糖皮质激素

2021年3月3日发(作者：二度烧伤)

糖皮质激素

glucocorticoid;glucocorticosteroid
定义：

由肾上腺皮质分泌的含
21
个碳原子的类固醇激素。包括皮 质醇、可的松
和皮质酮。
促进蛋白质分解，
使生成的氨基酸进行糖异生作用，
动用脂肪
以及使酮体增加。还有抗过敏和抗炎症作用。

皮质醇
（
cortisol
）
化学结构，
糖皮质激素
地塞米松
约束力更加有力 糖皮质激素
受体比皮质醇没有。
异同两种结构糖皮质激素
（
Glucocor ticoid
）
，
学名叫做“肾
上腺皮质素”，由于可用于一般的
抗 生素
或
消炎药
所不及的病症，如
SARS
、
败
血症
??等，
故俗称“美国仙丹”，
是由肾上腺皮质分泌的一类甾体激素，
具有< br>调节糖、
脂肪、
和蛋白质的生物合成和代谢的作用，
还具有抗炎作用，
称其为“糖
皮质激素”是因为其调节糖类代谢的活性最早为人们所认识，
目前糖皮质
激 素类
药物
是临床应用较多的一类药物。

糖皮质激素


是由
肾上腺
皮
质中束状带分泌的一类甾体激
素，主要为皮质醇
（
cortisol
）
，具有调节
糖
、
脂肪
、和
蛋白质
的生物合成和
代谢
的作用，
还具有抑制免
疫应答、抗 炎、抗毒、抗休克作
用。称其为“糖皮质激素”
是因为其调节
糖类代谢的活性最早为人 们所认
识。
该激素分泌受
ACTH(
促肾
上腺皮质激素
,< br>adrenocorticotropin hormone)
调节。

发展历
史




自从
1855
年以来人们一直在研
究肾上腺皮质激素的生理
作用和临床应
用，
1927年
Rogoff
和
stewart
用肾上腺匀浆提取物为切除
肾 上腺的狗进行
静
脉注射
使之存
活，证
明了肾上
腺皮质
激素的
存在，
有人根
据这个
实验推
测
，提取
物的 生
物活性
是由单个
物质引
起的，
但后来
人们从
提取 物
中分离
出来
47
种化合物，其中就包
括内源性糖皮质激素氢化可的 松
和可的松。



早期的糖
皮质激素类药物均来自动物 脏器
的匀浆提取物，生产成本很
高，后来随着
甾体化学和有机合成的发展，甾
体激素的全合成实现，可以
由最简单的有
机化合物合成任何一种甾体激素
，但考虑到实 际生产的成本
，
人们一般采用
薯蓣皂苷苷元作为合成的起始物
，薯蓣皂苷是从 薯蓣科
(Dioscoreaceae)
薯蓣属
(Dioscorea)
植 物如
山药、穿山龙等的块根中提取
出来的萜类化
合物的糖苷，价格较低，薯蓣皂
苷的使用大大降低了生产成
本。



在合成氢
化可的 松的基础上人们继续研究
糖皮质激素的结构优化，人
们从一个肾癌
患者的尿液中提取出 一种具
有
16
α
-
羟
基的甾体化合物曲安


西龙，发现它
具有很好的糖皮质激素，同时又
不像氢化可的松那样会引起< br>钠潴留。



通过对氢
化可的松的体内代谢过程的研究< br>，
1958
年人们又发现
了具有
更好稳定性更
好抗炎活性和更 低钠潴留的地塞
米松。

在地塞米松的
基础上人们又通过像甾体母环上引入甲基、卤素等结构
，
陆续开发出了
倍他米松、倍氯米松、氟轻松等
药 物。

生理来
源和分泌调节


糖皮质激素是
由肾上腺皮质最中层束状带分泌
的一种代谢调节激素。
体内糖皮质激
素的分泌主要受下丘脑
-
垂体前叶
-
肾上腺皮质轴 调节。
由下丘脑分泌
的促肾上腺皮质激素释放激素
(CRH)
进入垂体前叶，促进促肾
上腺皮质激素
(ACTH)
的分泌，
ACTH
则< br>可以促进皮质醇的分泌。反过
来糖皮
质激素在血液
中浓度的增加又可以抑制下丘 脑
和垂体前叶对
CRH
和
ACTH
的
分泌从而减少
糖皮质激素的分泌
，
ACTH
含量的增加也会抑制下丘脑
分泌
CRH ,
这是一个负反
馈的过程，保证了体内糖皮质激
素含量的平衡。

内源性糖皮质
激素的分泌有昼夜节律性，午夜
时含量最低，清晨时含
量最高。此外机体在应激状态下，内源性糖皮
质激素的分泌量会激增到平
时的
10
倍左 右。


药理作用

大剂量或高浓
度时产生如下药理作用作用。



1、抗炎作用：
GCS
有快速、强大
而非特异性的抗炎作用。对各
种炎症< br>均有效。在炎症初期，
GCS
抑制毛细血管
扩张，减轻渗出和水肿，又抑制白< br>血细胞的浸润
和吞噬，而减轻炎症症状。在炎
症后期，抑制毛细血管和纤
维母细 胞的增
生，延缓肉芽组织的生成。而减轻疤痕和粘连等炎症后遗症
。
但须注意，糖皮质激素在抑制炎症、减轻症状
的同时，也降低了机体的防
御功能，必须
同时应用 足量有效的抗菌药物，
以防炎症扩散和原有病情恶
化。


抗炎作用
机制：
GCS
扩散进入胞浆内
，并与
GR
—< br>Hsp
结合
。同时
Hsp
被
分离。
GCS
和
GR
复合物进入细胞核，
与靶基因启动子序列的
GRE
结
， 增加
抗炎细胞因子
基因转录，与
nGRE
结合。抑制致炎
因子的基因 转录，而产生
抗炎作用。



1
）

诱导抗炎因子的合
成。



（
1
）

诱导脂皮素的合
成，抑制
PA2
活性而减
少
PGs
和
LTs
的生成。



（
2
）

诱导
ACE
合成，
促 进缓激肽降解和增加血管紧张
素Ⅱ的生成。





（
3
）

诱导炎症蛋白质
的合成。而抑制白细胞炎症蛋白
酶的生成。



（
4
）

诱导
IL-10
的合
成，而抑制
M
φ
分泌
IL-1
，
IL-2
，
IL-8
，
TNF
等致因子。



2
）抑制炎性因子的合成
。



（
1
）
抑制
ILs
（
IL-1
，
IL-3
，< br>IL-2
，
IL-5
，
IL-6
，
IL-8
）
及
TNF
α
.GM-CSF
的合成分泌。



（
2
）

抑制
M
Φ
中
NOS
的活性而减少炎性因子
NO
的合成。



（
3
）

基因转录水平上
抑制
ELAM-1
和
ICAM-1
等粘附分
子的表达。



3
）

诱导炎性细胞的凋
亡。



4
）

收缩血管并抑制蛋
白水解酶的释放。



5
）

抑制单核细
胞、中性白细胞
和
M
Φ
向炎症部们的募集和吞噬功能
。



2、免疫抑制作用：
GCS
抑
制
M
Φ
对抗原的吞噬和处理 ；促进淋
巴细胞
的破坏和解体
，促其移出血管而减少循环中淋
巴细胞数量；小 剂量时主要
抑制细胞免疫
；大剂量时抑制浆细胞和抗体生
成而抑制体液免疫功能。


3
、

抗休克作用：



1)
抑制
某些炎症因子的产生，减轻全身
炎症反应及组织损伤



2)
稳定
溶酶体膜，减心肌抑制因子（
MDF
）的生成 ，加强心肌收缩力
。



3)
抗毒
作用，< br>GCS
本身为应激激素，可大大提
高机体对细菌内毒素的
耐受能力，而保护机体 渡过
危险期而赢得抢救时间。但对细菌外毒素无效
。



4
）解热作用：
GCS
可直接抑制体
温调节中枢，降低其对致热原
的敏感
性，又能稳定
溶酶体膜而减少内热原的释放，
而对严重感染，如败血症、
脑膜炎等具有
良好退热和改善症状作用。



5
）降 低血管对某些缩血管活性物质的敏
感性，使微循环血流动力学恢
复正常，改善
休克。< br>


4
、

其它作用



1
）

与造血系统
：
GCS
刺激骨髓造 血功能。
使红细
胞、
Hb
、
血小板增多
，
能使中性 白细
胞数量增多，但却抑制其功能。
使单核，嗜酸性和嗜碱性细
胞减少。对
肾 上腺皮质
功能亢进
者。可使淋巴组织萎缩。减少淋巴细胞数
。
但对肾上腺皮< br>质功能减退者。则促进淋巴组织
增生而增加淋巴细胞数。



2
）
CNS: GCS
兴
奋
CNS
。出现兴奋、激 动、失眠、欣快
等，可诱发精神
病和癫痫。



3）消化系统：
GCS
促进胃酸和胃
蛋白酶的分泌，抑制黏液的分
泌，可< br>诱发或加重溃
疡病。



4
）骨骼：长期大量应用
糖皮质激素类药物可引起骨质疏
松。
< br>[
体内过程
]GCS
口服注射均易吸
收。药物
BPCR
达
90%
，药物在肿中代
谢，主要
为
C4-5
双键还原为 单键
和
C3
酮基还原为羟基。
而后与葡萄糖醛
酸
或硫酸结合经
尿排泄
。值得注
意的是
，可的
松和泼
尼松需在肝进
行氢化
为
氢化可
的松和
泼尼松
龙（氢化
泼尼松
）后方
能生效
。故肝
功低下
时宜直
接使用氢化可的松和氢化泼尼松。另外，肝药
酶诱导剂可加速
GCS
的代谢