高血糖对糖尿病并发症的影响.总结

2021年3月3日发(作者：结肠黑变病)
高血糖对糖尿病并发症的影响


摘要：
生活中，
人体因为 很多因素会导致高血糖症状，
比如不良的生活习惯，
一些应激状态以及糖尿病等。长期高血糖会 对人体各组织和器官造成严重伤害，
诱发多种并发症。
高血糖的毒性作用可以加重糖尿病的发病 程度，
高血糖是糖尿
病并发症的主要原因。
本文对高血糖与糖尿病、
高血糖与 糖尿病急性并发症、
高
血糖与慢性并发症等几个方面简要综述高血糖对糖尿病并发症的影响。< br>
关键词：
高血糖；糖尿病；糖尿病并发症

导致高血糖的原因多种多 样。人在应激状态下或情绪激动、紧张，一次性使
用过多糖类物质等时会造成短暂的高血糖状态。
不良的饮食习惯以及空气污染也
会造成高血糖，
而也有的高血糖情况是由其他疾病如冠心病引 起。
当然，
造成长
期高血糖主要原因是由于遗传和环境因素引起的体内代谢紊乱的糖尿 病。
而高血
糖则又成为多种糖尿病并发症发生及病理变化的主要原因。
接下来本文将对 高血
糖与糖尿病关系，
高血糖与糖尿病急性并发症，
高血糖与慢性并发症等几个方面< br>来对该课题做一个综述。

1
．高血糖与糖尿病：

1.1
高血糖不等于糖尿病：



高血糖跟糖尿病关系密 切，但高血糖不等于糖尿病，大量摄入糖类也不是糖
尿病的病因。
高血糖是指体内血糖值高过规 定时的症状，
引起高血糖的原因多种
多样。
人体在应急状态下，
比如情绪紧张 、
激动，
神经内分泌失调，
抗调节激素、
细胞因子，如胰高血糖素、生长激素 、儿茶酚胺、肿瘤坏死因子
-
α
和白细胞介素
-1
的大量分泌可导 致应激性高血糖。不良的饮食习惯，如摄入大量脂肪和高热
量的食物也可导致血糖升高。
城市中 的空气污染，
导致空气中负离子减少也会使
人们的血糖升高。
一些疾病如冠心病也会导 致高血糖。
短期内的高血糖对于正常
[1]-[4]
人来说，
不会造成很大 的影响，
但若长期高血糖则会给机体造成很大的伤害。
糖尿病发病的原因很复杂。糖尿病不是一 种单一的疾病，而是一组内分泌、
代谢综合症，
以高血糖为主要特征。
糖尿病一般都有 遗传背景，
和环境因素的共
同作用下，
胰岛素分泌绝对或相对不足所引起高血糖。而糖尿病代谢紊乱综合征
主要由高血糖引起。
1
型糖尿病是由于环境因素导致胰岛 细胞受到自身免疫系统
的攻击，导致胰岛素分泌不足引起，治疗依赖胰岛素
[5]
。< br>2
型糖尿病为吸收血糖
的周围组织，如肝脏，肌肉和脂肪细胞对胰岛素敏感性降低而导致

[6] - [7]

。因此
高血糖是糖尿病的主要特征，但高血糖并不等于糖尿病。

1.2
高血糖与糖尿病的病理变化：



在体内血糖水平 的调节激素中，胰岛素起着重要作用，是唯一的降糖激素。
反过来，
血糖水平又是胰岛素分泌调 节中最重要的因素。
在
2
型糖尿病发病前中
期，
由于胰岛素作用的靶 细胞，
亦即吸收血糖的外周细胞对胰岛素的敏感性下降，

1
产生胰岛素抵 抗，导致机体内血糖浓度升高。升高的高血糖又持续刺激胰岛
B
细胞，同时抑制胰岛
A
细胞分泌胰高血糖素，大量胰岛素分泌，造成体内高胰
岛素血症
[8]
。高胰 岛素血症是
2
型糖尿病的标志之一。高胰岛素血症可损伤血管
内皮细胞，
引起 血小板凝集，
导致血液容易凝集。
高比例的胰岛素可以刺激胰岛
素抵抗着的交感神经系 统，使血管痉挛，促使原发性高血压的发生。同时，心脏
也会殃及，
造成心室结构异常，
心脏功能减退甚至衰竭。
高胰岛素血症是高血压、
高血脂和脑卒中等多种疾病的共同发病基础
[9]
。

长期高血糖还会使胰岛
B
细胞收到损害，其作用 机理为：高血糖持续刺激胰
岛
B
细胞，胰岛素的合成与释放，最终胰岛
B细胞内胰岛素贮存减少，致使胰
岛素分泌量减少。长期高血糖刺激
( >60
天

)
还导致胰岛
B
细胞的分裂增殖受到
抑制，从 而使胰岛
B
细胞的总数量减少。慢性高血糖还会导致胰岛素抵抗。高
血糖会使葡萄糖转 运系统失去敏感性，
还会激活已糖胺途径，
致使机体对葡萄糖
的摄取减少，
还 可导致肌糖的合成减少。
高血糖糖会使脂肪细胞肥大，
膜胰岛素
受体密度降低
[10]
。其作用表现为胰岛素促进葡萄糖进入脂肪细胞合成脂类、抑
制脂肪分解的作用减弱，
血游离脂肪酸增高。
胰岛素可致高血糖，
而高血糖又可
加重，这种恶性循环可 促使胰岛
B
细胞功能恶化。体内长期高血糖还会会对身
体各个组织器官产生腐蚀作用，
致使身体各器官组织发生病变，
这是糖尿病并发
症发生的主要原因。

2
．高血糖与糖尿病并发症：

2.1
高血糖与糖尿病急性并发症：



2.1.1
高血糖与酮症酸中毒症：


酮症酸中毒症是糖尿病最常 见的急性并发症，其发生原因为：在糖尿病的背
景下，
1
型糖尿病胰岛素停止使用或剂 量不足，
2
型糖尿病患者因感染、饮食不
当以及心肌梗塞等情况下，
胰岛素对 抗性分解代谢激素如胰高血糖素、
儿茶酚胺、
可的松、
肾上腺素和生长激素等分泌增多 。
以上的一系列变化是肝糖原的和蛋白
质分解的增强，
蛋白质分解的氨基酸增多，使血氨基酸量增多，
进入肝脏后糖异
生加强，导致体内血糖浓度的升高。同时，脂肪大量动 员，血脂进入肝脏，在胰
岛素缺乏的情况下，
细胞内葡萄糖氧化受到阻碍，
三羧酸循环 障碍，
脂肪分解持
续亢进，
而合成减少，
导致大量酮体进入血液，
肝 脏外细胞又吸收不了这些血酮。
当血酮浓度达到
70mg/dL
时，组织酮代谢能力几 乎耗竭，从而形成高血酮症，
而体内的碱贮藏量却下降，
发生酸中毒。
血液中高血糖和 高血酮会导致细胞外液
渗透压升高，
细胞内液外渗，
发生细胞内脱水，
渗透性 利尿的尿糖和尿酮的情况
则加重血容量降低，
使肾功能受损，
加重酸中毒。
酮 症酸中毒还可导致电解质从
细胞中外溢，
从肾脏排出，
而机体严重脱水的情况下，血液中反而会出现高血钾
的情况，机体的电解质代谢紊乱。酮症酸中毒并因此发生一系列并发症如休 克，

2
昏迷等
[11]-[14]
。

在酮症 酸中毒的病理变化过程中，
高血糖是引起的细胞脱水代谢性酸中毒的
重要原因。高血糖是酮性酸 中毒的重要特点，在症状中促进起病理变化
[10]
。

2.1.2
高血糖与非酮症高渗综合征：


非酮症高渗综合征的临 床特点就是高血糖和高血钠。血糖浓度一般高于
33mmol/L
，血钠浓度一般高于
150mmol/L
。由此造成的细胞外液渗透压过高则
超过
340mmol/L。一般无明显的酮酸中毒现象，因此称作非酮症高渗综合症
[15]
。
非酮症高渗 综合症的直接原因是高血糖和高血钠。
引起高血糖的因素有多种，
包
括感染、手术、创 伤、分娩等应激状态下，机体内源性拮抗胰岛素的激素如儿茶
酚胺、皮质醇、生长激素等的分泌，导致内 源性葡萄糖浓度增高；外源性的如静
脉注射、
饮食摄入的葡萄糖负荷增多；
随意终止降 糖药物或使用升糖激素；
原发
性脱水如严重腹泻、呕吐、中暑等。严重脱水可继发高血钠症状， 再者应激状态
和脱水所致的血容量降低的情况下，
机体可诱发醛固酮和皮质醇增加从而引起钠< br>潴留而加重高血钠状态。
高血钠和高血糖的情况下，
细胞外液渗透液升高，
一般
超过
340mmol/L
，高的甚至高于
500mmol/L
以上， 使细胞内的水分大量外溢，
同时，
高渗状态可导致持续性的渗透性利尿，
造成细胞内外 共同脱水。
渗透性利
尿还会是机体的电解质丢失，
造成机体电解质代谢紊乱。
高渗和高血钠还会使肾
小管横纹肌细胞内钠离子增多，使其渗透压升高，从而破坏横纹肌细胞细胞膜。< br>加之脱水和低血压导致的横纹肌细胞肌细胞肿胀，
细胞膜通透性减低，
缺氧以及
ADP
缺乏，使横纹肌细胞溶解，溶解后的释放的肌红蛋白沉积于肾小管，使肾
小管阻塞受损。
遂发生急性肾小管坏死。
非酮症高渗综合症因以上的病理变化导
致脱水、休克、低血压 、电解质紊乱及意识昏迷等一系列严重后果
[16]-[17]
。

非酮症高 渗综合症的发生原因是细胞外液及其高的血糖浓度，
有报告最高的
可接近
55.5mm ol/L
，也称作
“
糖血症
”
或
“
蜜糖血
”
。是极其严重的代谢紊乱病。

2.1.3
高血糖与糖尿病乳酸性酸中毒：

糖尿病乳酸性酸中毒是指在糖尿 病的背景下，
体内乳酸积蓄而导致的乳酸性
酸
中
毒
，
多发
于
老
年
糖
尿
病
患
者
。正
常
人
安
静
时
静
脉
血
乳酸
含
量
为
0.4
—
1.4mmol/L
，血液 乳酸的浓度取决于糖酵解速率和乳酸被利用的速率，当血
液中的乳酸浓度大于
2mmol/L< br>时，可发生乳酸性酸中毒
[18]
。

糖尿病是引发乳酸性酸中毒的常见病。

但是，在糖尿病的情况下，由于相
对 或绝对缺乏胰岛素导致丙酮酸脱氢酶受到抑制，加之
NAD
+
的缺乏，使丙酮酸
大量转化为乳酸。
加上高血糖引起的脱水也可加重乳酸的代谢障碍。
其他的感染
或者 糖尿病急性并发症也可导致血乳酸浓度的升高。
而糖尿病慢性并发症也是乳
酸性酸中毒发生的重 要原因。
糖尿病慢性并发症如心脑血管疾病，
糖尿病肾病等
会使机体一些组织器官的血 液灌注不良或者局部缺氧。血红蛋白糖基化水平升

3
高，血红蛋白携带氧的能力下 降，可造成局部缺氧。缺氧状况下，细胞线粒体内
的丙酮酸进入三羧酸循环的代谢过程就受到抑制，无氧糖酵解程度升高，
造成血
液乳酸的浓度升高
[19]-[21]
。< br>
严格意义上，
高血糖与乳酸性酸中毒没有直接的关系。
但是，
糖尿病 背景下，
高血糖对机体的腐蚀损坏会导致乳酸性酸中毒的发生。
治疗高血糖时，
尤其要 注
意药物服用，
尤其是双胍类降糖药物，
它能增加无氧糖酵解的程度，
导致血 乳酸
增多，造成乳酸性酸中毒。

2.2
高血糖与糖尿病慢性并发症：


糖尿病慢性并发症包括三类 ：糖尿病大血管并发症、糖尿病微血管并发症以
及神经病变。
糖尿病大血管并发症指在高血压、
动脉粥样硬化等基础上发生的脑
血管、
心血管以及其他大血管尤其是下肢血管的病变，
表现为心脏病、
脑卒中以
及肾部疾病等。微血管并发症指有微血管病变所指的心、眼、 肾等的疾病。神经
病变包括负责感官的感觉神经，
支配身体活动的运动神经，
以及司理 内脏、
血管
和内分泌功能的自主神经病变等。糖尿病慢性并发症有多种，但是
2004
年，根
据美国科学家
Brownlee
在美国糖尿病协会年会上的演讲，糖尿 病慢性并发症有
共同的病理生理基础：
氧化应激水平增高导致的超氧化物产生过多。
氧 化应激通
路的活化又激活了传统所认为的
4
条经典损伤通路：
多元醇旁路激活 、
蛋白激酶
C
激活、
蛋白质非酶糖化和己糖胺通路。
而高血糖在众多 通路中都扮演了主要角
色。

2.2.1
糖尿病慢性并发症的共同机制：


高血糖可导致细胞线 粒体的三羧酸循环过程中产生大量的反应性氧族
（
ROS
）
，如氧化氢

(H
2
0
2
)
、超氧阴离子
(0
2< br>)
、羟根
(OH)
等。
Du
等人在研究中发
现，三羧 酸循环在高血糖情况下代谢加快，

产生大量电子，使线粒体内膜两侧
质子梯度升高， 跨膜电位也随之升高。当超过一定阈值时，
ROS
的产生就会大
量增多
[22 ]
。
Brownlee
在高血糖状态下，用抑制剂抑制丙酮酸进入线粒体，就能
抑制
ROS
的产生，证明了活性氧族的源泉就是三羧酸循环
[23]
。再者 高血糖本身
也可导致葡萄糖在金属催化剂的催化下发生自身氧化，产生
ROS
。由于高 血糖
对机体的看氧化机制产生损伤，也间接地升高
ROS
的量。同时，由氧化应激所< br>激活的几个下游通路也会反过来促进
ROS
的增加，形成恶性循环
[24]。这就是高
血糖促进
ROS
产生的机制。

高血糖引起的氧化应 激水平升高是下游四个经典途径启动的共同机制，
氧化
应激是通过以下方式来启动四个经典的血 管损伤途径的：
ROS
的增多，
ROS
可
灭活
NO
，结合生成一种具有强氧化剂作用的物质过氧化亚硝酸（
ONOO
-
）
，从
而损伤线粒体
DNA
，激活
DNA
修复酶
—
多聚< br>(ADP
核糖
)
聚合酶
(PARP)
，
PARP的激活时细胞内的
NADP
+
消耗殆尽，
致使糖酵解速度减慢，
电子传递受损及
ATP

4
缺乏，抑制糖酵解的关键酶磷酸甘油醛脱氢酶
(GAPDH)
，糖酵解途径受到抑制，
糖酵解的中间产物增多。
在高血糖状 态下，
醛糖还原酶的激活增多，
是多元醇通
路被激活；过多的丙糖可转化为甲基乙二醇 ，该物质是糖基化中末产物（
AGEs
）
的前体物质，进而生成糖基化中末产物；6-
磷酸果糖的增加可激活己糖胺途径；
而磷酸二羟丙酮的增加，来源于葡萄糖的二脂酰甘 油
(DAG)
从头合成增加，激活
蛋白激酶
C(PKC)
途径。在此 过程中，线粒体内膜上呼吸链上的活性氧增加是整
个过程的始动因素，
DNA
修复酶的 激活是关键步奏，而抑制磷酸甘油醛脱氢酶
是整个激活机制的一个前提。
应用一种小分子的线粒 体氧化磷酸化解偶联剂，
羰
基氰化物
m-
氯酚腙，可以使高血糖诱导的
PKC
、山梨醇、
AGEs
和
NF- kB
作用
均被抑制。糖尿病肾病患者其单核细胞
NF-kB
的结合活性与白蛋 白尿的严重程
度显著相关。
体内
ROS
的增多会导致及高血糖会导致机体抗氧 化体系受到损伤。
当使用抗氧化剂治疗时，可发现高血糖诱导产生的
NF-kB
作用明 显受到抑制。
口服抗氧化药物维生素
E
可以治疗糖尿病患者的视网膜血液流动异常以及 改善
肾功能作用
[25]- [27]
。这些研究均证明了线粒体活性氧的增加是激活 糖尿病几种传
统损伤通路的共同机制。

同时，
活性氧的大量产生本身也会对 机体造成伤害。
ROS
可引起作用细胞的
直接受损，其中就包括胰岛细胞和内皮细胞< br>[28]
。另外，
ROS
还可抑制一氧化氮
的作用。内皮细胞可产生的
NO
，是一种内源性血管扩张剂，在维持血管内皮功
能方面有重要作用。
NO
是由
NO
合酶催化
L-
精氨酸产生。高血糖状态下，超氧
阴 离子可以激活
iNOS
（一种
NO
合酶亚型）
的表达增多和活性增强 ，
从而使
NO
的合成增多。但是，超氧阴离子又可以与
NO
结合生成 过氧化亚硝酸根离子，使
NO
的作用受到抑制。
过氧化亚硝酸根离子有极强的氧化性，
可以直接损伤
DNA
，
直接使细胞死亡。
过氧化亚硝酸根离子也可能 通过消耗过多的锌离子，
使

eNOS
（另一种
NO
合酶亚 型）呈解偶联状态，促进超氧阴离子的生成。过氧化产物还
可以氧化脂质，
如低密度脂蛋白，< br>形成氧化型低密度脂蛋白，
破坏单核细胞的胞
吞特异性，
使单核细胞吞入大量的 低密度脂蛋白，
形成泡沫细胞，
这是血管动脉
粥样硬化的关键
[29]
。

氧化应激共同机制的学说是近年来糖尿病研究的重大突破，
由此造成的血管病变是糖尿病成为危害人类健康的世界性病症的主要原因。

2.2.2
多元醇旁路激活：


多元醇通路是指一族醛糖还原酶所 进行的一系列酶促反应。
指葡萄糖经醛糖
还原酶作用还原成生成山梨醇、
再经山梨醇脱 氢酶的作用氧化成果糖的过程。
由
于醛糖还原酶对于底物的特异性要求不高，
还可以还 原其他的多元醇，
因此又被
称作多元醇途径。醛糖还原酶多存在于神经、视网膜、晶体、肾小球 和血管壁等
不依赖于胰岛素来降低血糖的组织中，
而这些组织的葡萄糖浓度又随着血液中的
5
葡萄糖浓度变化而变化。
由于醛糖还原酶的米氏常数在正常细胞中很高，< br>因此正
常血糖浓度下没有活性，
但是高血糖浓度就可以激活该酶。
高血糖状态下 ，
山梨
醇和果糖在细胞中积聚，
细胞膜本身山梨醇的通透性极差，
因此会形成 高渗状态，
造成细胞损伤
[30]
。如糖尿病性白内障即由此所导致。再者，醛糖还原 酶活化，
造成
NADPH
的消耗，转化为

NADP
-
，
NADPH
／
NADP
-
比值降低
[31]
。
NADPH
是谷甘胱肽还原酶的辅 酶，
促使氧化型谷甘胱肽转化为还原型谷甘胱肽，
机体中
维持还原型谷甘胱肽与氧化型 谷甘胱肽的比值极为重要。而当
NADPH
／
NAD
+
比值降低时 ，
谷甘胱肽的还原型与氧化型之比也将降低，
从而使机体的抗氧化能
力减弱
[ 32]
。





在非胰岛素依赖的组织中，< br>葡萄糖由于与肌醇的结构相似，
可以竞争性抑制
机体对肌醇的吸收；
山梨醇浓度 的升高也可以使肌醇浓度受到抑制。
肌醇是合成
磷脂酰基醇等磷酸肌醇的原料，磷酸肌醇经磷脂 酶
C
催化生成二酰甘油和三磷
酸肌醇，二者是而酰甘油
-
蛋白激酶< br>C
和三磷酸肌醇的激活途径。因此，高血糖
和高山梨醇可影响到细胞信号转导。
高血糖激活细胞内
PKC
和
PLA2(
磷脂酶
A2)
通路， 可使花生四烯酸和
PGE2
合成的增多。综上所述的原因，使
Na
+
-K
+
-ATP
酶活性受到抑制。
Na
+
-K
+< br>-ATP
酶活性降低是糖尿病血管生理病变的重要生化基
础。该酶受到抑制，使细胞膜< br>Na+
离子泵受到影响，从而导致细胞内
Na+
离子浓
度升高，
抑制了神经细胞信号传导过程中的去极化，
影响神经传导速度。
这是糖
尿病导致的周 围神经病变的重要原因。同时，
Na
+
离子浓度过高还可导致细胞内
出现高渗 状态，
导致水肿，
在神经细胞中还会导致轴索和胶质的结合，
导致脱髓
鞘疾病 ，
影响神经细胞传导。
糖尿病早期肾小球过滤率升高，
小血管平滑肌张力
增加 ，糖尿病视网膜病变及晶体病变均与
Na
+
-K
+
-ATP
酶的活性受到影响有关
[33]-[34]
。

2.2.3
蛋白激酶
C
的激活：


蛋白激酶C
（
PKC
）是广泛存在于人体的组织细胞中，有多种亚型的丝氨酸
和苏 氨酸激酶，
是一种重要的蛋白激酶，
可以使细胞内多种受体和酶磷酸化，
激
活 多种作用因子受体，构成重要的信息网络，调控一系列的生理生化过程
[35]
。
由于 血管内皮细胞一般是非胰岛素依赖降血糖的细胞，
因此细胞内的葡萄糖糖浓
度随着血管中的血糖 浓度上升而升高。
高血糖情况下，
细胞内的己糖激酶活性受
到抑制，
而糖酵解 的途径却在增加，
导致糖酵解的中间产物
3-
磷酸甘油醛合成增
多，三磷酸甘 油醛在
3-
磷酸甘油的刺激下，从头合成二酰基甘油（
DAG
）增多。
增多
DAG
可激活多种亚型的蛋白激酶
C
，是蛋白激酶
C
活化的主要原因。在高
血糖状态下激活的蛋白激酶
C
属于病理性活化，过度的蛋白激酶
C
活化会造成
机体的多种病理性损伤
[36]
。

细胞内蛋白激酶
C
通路参与了血管一系列功能的调节，如舒张和收缩的反

6