干扰素治疗慢性乙型肝炎专家建议

2021年3月3日发(作者：长春中医药附属医院)
·专家建议·

干扰素治疗慢性乙型肝炎专家建议

(2010
年更新
)
万谟彬


翁心华

2007
年
《中华传染病杂志》
发布
《干扰素治疗慢性乙型肝炎专家 建议》
[1](
《
专家建议》
)
以来，
编辑部收到包括来自 基层在内的各级临床医师的多方面反馈信息，
其中大多数认为通
过学习和应用《专家建议》加深 了对干扰素个体化治疗慢性乙型肝炎的认识，为科学、
合理
地应用干扰素起了积极指导和帮助作 用，并热切期望《专家建议》能得到定期修改和更新。
为此，
《中华传染病杂志》于
2 009
年
10
月
6
日召集全国有关专家举行了专题研讨会。与会专家回顾了干扰素治疗慢性乙型肝炎的最新研究进展，
复习了欧洲肝病学会和美国肝病学会
最新发布的慢性乙型肝炎的临床指南
[2-3]
，
对当前治疗慢性乙型肝炎的有关热点 问题进行了
专门研讨。在此基础上更新的《专家建议》初稿于
2010
年
1< br>月
9
日提交至更大范围的专家
研讨会进行审议和修改，最终根据多数专家意见形 成目前的《专家建议》
。

一、干扰素治疗慢性乙型肝炎的相关问题

1
．对干扰素作用的基本认识：慢性乙型肝炎发病的基本因素是持续的病毒复制和机体
对病毒 的免疫反应。免疫功能正常人群感染
HBV
后能在短时期内有效清除病毒，基本不发
展 为慢性感染。大多数慢性乙型肝炎患者对
HBV
免疫耐受，难以通过免疫反应清除病毒。
病程中患者反复出现肝脏炎性反应坏死和纤维化，
甚至最终进展至肝硬化和肝细胞癌。
目前，
对慢性乙型肝炎的治疗策略是长期最大限度地抑制病毒复制，
或通过增强机体免疫反应来提高清除病毒能力。
干扰素是目前公认治疗慢性乙型肝炎的重要药物，
具有增强清除病毒的免
疫功能和直接抑制病毒的作用。

干扰素的基础研究和临床应用已有半个多世纪的历史 ，
干扰素治疗慢性乙型肝炎也走过
30
多年历程，积累了丰富的经验。以往研究已经证 实，干扰素治疗慢性乙型肝炎在相对确
定的疗程内患者的病毒抑制率和
HBeAg
消失 率或血清学转换率较高，停药后复发率较低。
取得持续应答的患者可改善远期预后，
减少肝硬化 和肝细胞癌的发生率，
提高生存率。
近年
的聚乙二醇干扰素治疗慢性乙型肝炎的临床研 究完善了以往普通干扰素研究中的某些不足，
如设计不够严谨、检测方法不够敏感、病例数不够多、亚裔 患者偏少、疗程偏短等。国际多
中心研究结果显示，聚乙二醇干扰素
α
-2a
治疗
HBeAg
阳性患者比普通干扰素具有更高的
HBeAg
血清学转换率< br>[4]
。聚乙二醇干扰素
α
-2a
单药或联合拉米夫定治疗
H BeAg
阳性和阴
性患者
48
周、
停药
24
周比拉 米夫定单药治疗也有更高的持续应答率，
接受聚乙二醇干扰素
α
-2a
单药或 联合拉米夫定治疗的
HBeAg
阳性和阴性患者中均有一定比例患者出现
HBsAg< br>消失或血清学转换
[5-6]
。另一项欧洲的研究中，
266
例
HBeAg
阳性患者接受聚乙二醇干扰
素
α
-2b
或联合拉米夫定 治疗
52
周。结果显示两组患者在结束治疗并停药
6
个月的
HBeA g
阴转率相同，
HBsAg
阴转率为
7
％比
7
％， 患者的持久应答率相等
[7]
。这些研究结果提示，
聚乙二醇干扰素
(
包括普通干扰素
)
对慢性乙型肝炎的治疗应答较持久、治疗目标相对更高，
即有望在 相对确定的疗程内达到
HBV DNA
明显下降或抑制病毒的
“基本”
目标，
更有望争
取实现
HBeAg
血清学转换的“满意”目标，甚至
HBs Ag
消失的“理想”目标。干扰素和
核苷
(
酸
)
类似物都是 治疗慢性乙型肝炎的有效药物，两种治疗方法具有互补性，如果其中一
种方法疗效不明显、
甚至 无效时改换成另一种治疗方法仍可有效。
因此，
对于优先选择干扰
素
(
包括聚乙二醇干扰素
)
治疗的患者，经一段时间治疗后有病毒学或血清学应答者继续治

DOI
：
10
．
3760
／
cma
．
j
．
issn
．
1000-6680
．
2010< br>．
04
．
001
作者单位：
200433
上海，第 二军医大学长海医院感染科
(
万谟彬
)
；华山医院感染科
(
翁心华
)
通信作者：翁心华，
Email
：
xinhua_wen92002@ 疗；无应答者改变治疗方法，如联合或序贯使用核苷
(
酸
)
类似物治疗并 不会影响后续治疗的
效果。有些患者在干扰素治疗后由于免疫反应增强可能提高对核苷
(
酸
)
类似物的治疗应答。
因此，干扰素治疗慢性乙型肝炎是实现“理想”治疗目标或 “满意”治疗目标的重要治疗方
法，干扰素是初治患者的优先选择药物。

关于治疗慢性乙型肝炎的药物选择，见建议
1
。

2
．干扰 素应用中的个体化治疗：我国《慢性乙型肝炎防治指南》
(
《指南》
)
明确指 出，
慢性乙型肝炎治疗的总体目标是最大限度地长期抑制或消除
HBV
，减轻肝细胞炎 性反应坏
死及肝纤维化，
延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、肝细胞癌及其 并发
症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间
[8]
。抗病毒治疗是关键，只要有 适应证，且
条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗。
《指南》还明确了干扰素治疗的适应证、基 本治疗
方案和疗程、
疗效预测因素、
治疗过程中的监测和随访、
不良反应的处 理以及干扰素使用的
禁忌证等，
是指导临床医师合理应用干扰素的规范和基本原则。
但 由于患者的诸多个体因素
不同，如感染途径、性别、年龄、遗传背景、病程长短、病情程度、药物敏感性 、不良反应
耐受力、
病毒基因型等，
患者对乙型肝炎病毒的免疫反应能力也不相同，< br>按同样治疗方案是
否有效或起效时间也不尽一致。
因此，在按《指南》
规范治疗 过程中根据患者具体情况实施
个体化治疗对取得更好的疗效非常重要，尤其对于基于增强免疫功能的干扰 素治疗更为突
出。
与其他抗病毒治疗药物相比，
患者对干扰素治疗反应的个体差异更大 、
疗效影响因素更
复杂，
根据病毒学或血清学应答情况和不良反应调整剂量或者疗程的 需要不同，
更需要针对
患者的具体情况实施个体化治疗方案。

关于干扰素的个体化治疗，见建议
2
。

3
．治疗对象选择 ：关于干扰素治疗慢性乙型肝炎的对象和适应证，已有明确的界定。
美国肝病研究学会和欧洲肝病学会的 指南推荐聚乙二醇干扰素
α
-2a
作为优先选择的药物之
一。一般认为，相对 年轻的患者、希望近年内生育的患者、期望短期完成治疗的患者、初次
接受抗病毒治疗的患者，
应优先推荐疗程相对较短且相对固定的干扰素治疗。
有研究结果显
示，聚乙二醇干扰素
α
-2a
治疗
HBeAg
阳性患者
48
周后随访
2 4
周时，
ALT>5
×正常值上限
(ULN)
患者的
HBe Ag
血清学转换率达
41
％，
HBV DNA
≤
9.07 lg
拷贝
/mL
患者达
53
％。
HBeAg
血清学 转换患者随访
1
年仍继续维持
HBeAg
血清学转换者达
86
％，
HBV
DNA
≤
1
×
10
5
拷< br>贝
/mL
的患者达
80
％
[9]
。
聚乙二醇 干扰素
α
-2a
或联合拉米夫定治疗
HBeAg
阴性患者
4 8
周
后停药随访
3
年，
HBsAg
消失者达
8％
[10]
。
HBeAg
血清学转换、
HBsAg
消失 或血清学转
换是目前公认的“满意”或“理想”治疗终点，是更高的抗病毒治疗目标。这些可能经治疗< br>达到较高治疗目标的患者应是优先选择聚乙二醇干扰素的治疗对象。

关于优先选择聚乙二醇干扰素的治疗对象，见建议
3
。

4
．治疗时机把握：已经公认，免疫清除期慢性乙型肝炎患者适合抗病毒治疗。这个时
期的患者
A LT
水平升高伴随肝细胞炎性反应坏死，血清
HBV
DNA
水平比免疫耐受 患者降
低。根据患者
ALT
水平来把握干扰素治疗时机非常重要。
ALT水平变化是慢性乙型肝炎患
者免疫反应比较直观的指标。免疫清除期患者的
ALT
水平随免疫反应状态不同，呈现“升
高、下降、复常”动态变化。
ALT
水平较高的患 者免疫反应较强，
ALT
较低患者免疫反应
较弱，
ALT
正常时免疫 反应更弱。
ALT
较高水平
(
如
2
×
ULN
，甚至
5
×
ULN
以上
)
、血清
HBV
DNA
较低水平
(
如
1
×
10
6
拷贝< br>/mL
以下
)
、较明显的肝细胞炎性反应坏死
(
如
G 2
以上
)
的患者经抗病毒治疗后持续应答率较高。
但患者免疫反应过于强烈，
干扰素治疗时免疫反应
可能进一步增强，
有导致肝脏失代偿的风险。
因此，< br>我国和国际上相关专业学会的指南都认
为
ALT
水平升高
(2
～
10)
×
ULN
是干扰素治疗的适合时机，是有效和安全的。换言之，ALT
水平正常或轻度升高
(<2
×
ULN)
患者经干扰素治 疗的应答率较低；
ALT
明显升高
(>10
×
ULN)
患者 免疫反应较强，
治疗后可能有失代偿风险。
如何对这些患者实施干扰素治疗是临床不可
回避的问题，也是指南中尚未重点涉及到的问题。

关于
ALT(1
～
2)
×
ULN
或
ALT>l0
×
ULN
患者的干 扰素治疗问题，见建议
4
。

5
．基本剂量和疗程及个体化调整：我 国《指南》与国际上的指南或共识对于干扰素治
疗慢性乙型肝炎的剂量和疗程都有明确的阐述。聚乙二醇 干扰素
α
-2a
治疗
HBeAg
阳性或
HBeAg
阴性患者的推荐剂量都是
180
μ
g
，每周
1
次皮下注射， 推荐疗程都是
1
年。这种基
本剂量和疗程是根据临床试验的设计和结果提出的。
由于临床治疗患者和临床试验入选患者
的基本情况、
药物反应和耐受性不一定相同，
针对不同患者具体情况进行个体化调整剂量和
疗程是有必要和有根据的。在对聚乙二醇干扰素
α
-2a
治疗患者个体化剂量调整时，主要根
据患者对药物的耐受情况，
特别是 根据全身不良反应或外周血
WBC
总数和中性粒细胞计数、
PLT
计数下降情 况短时间下调剂量，
或者适当延长注射间隔时间，
包括暂停用药，
同时加强
随 访观察。
一旦不良反应减轻或监测指标有所恢复，
再回调至常规剂量或从小剂量开始恢复
用药。

干扰素治疗应答与治疗时间长短有关，
对已发生应答的患者，
维持 治疗时间长短与持续
应答率有关。聚乙二醇干扰素
α
-2a
的推荐疗程是1
年，这是根据临床试验设计确定的。但
已有初步研究结果显示，
适当延长治疗时 间可提高应答率；
对于已发生治疗应答的患者，
适
当延长巩固治疗有助于提高持续应答 率，减少复发机会；对于部分应答患者，如
HBV DNA
明显下降、甚至降低到检测水平之下 ，但
HBeAg
不消失或未出现抗
-HBe
血清转换的患者，
延长疗 程有助于提高
HBeAg
血清学转换率。对于治疗一段时间后无应答的患者，经过继续
观察治疗后仍无应答，
可在未完成
1
年基本疗程时，
改变治疗方案，
如联合或改用其他药物
治疗。
在调整疗程包括改变治疗方法时，
应全面综合评价，包括 治疗时间是否充足、是否做
过剂量或注射间隔时间调整、
是否由于剂量调整使总治疗剂量不足、
总疗程或维持巩固治疗
时间是否足够、患者依从性是否良好等。

关于聚乙二 醇干扰素
α
-2a
的基本剂量和疗程的个体化调整，见建议
5
。
6
．治疗过程中的监测、随访和处理：慢性乙型肝炎抗病毒治疗过程中的监测和随访是< br>临床实践中的重要问题，
有关技术规范中都有明确阐述。
由于不同患者对于干扰素治疗的 应
答时间、
药物不良反应发生率、
药物耐受情况等诸多不同，
在干扰素治疗过 程中密切监测和
随访非常重要。
目前临床上仍存在以下情况，
值得关注。
如不 够重视治疗前基线检测、
不够
重视治疗过程中的定期监测和随访、
不够重视根据监测结 果及时正确处理、
不够重视根据患
者治疗应答进行个体化方案调整、不够重视结合治疗中
HBV DNA
或
HBeAg
检测的动态变
化来认识和处理
ALT
的变化等。

在实施干扰素治疗前，
应对患者进行包括精神状况在内的整体病 情程度评估，
要作治疗
前重要指标的基线测定。
这些重要指标的基线水平对于
l
临床判断治疗中不良反应严重程度
及判断是否出现治疗应答有重要意义。治疗过程中应进行包 括不良反应和疗效指标的监测，
治疗初期以监测不良反应为主，
治疗
1
个月以 后应结合疗效指标进行监测。
应根据不良反应
严重程度来调整监测间隔时间，最长间隔时间不应 超过
1
个月。疗效监测指标应包括
ALT
、
HBV
DNA
、
HBeAg
或
HBsAg
定量或半定量检测，应特别关注动态变化 。
ALT
水平明显升
高时应密切观察，基本正常后可延长监测时间间隔。对于治疗初期 出现的
ALT
水平升高，
应正确认识，要结合
HBV DNA
水平的 变化来分析，
要与患者及时沟通、
合理处置。
对于治
疗过程中出现的
ALT
升高不宜轻易单纯采用“降酶”治疗，以免影响观察疗效。一般来说，
发生应答的患者最 先出现
HBV DNA
下降，同时伴有
ALT
升高。因此
HBV D NA
和
ALT
是
疗效监测中的重要指标，
应密切监测，
明显 下降后再延长监测时间间隔。
不同患者发生病毒
学应答的模式不同，
早期应答可出现在 治疗后
3
个月之内、
延迟应答可出现在治疗后
6
个月，
甚至
6
个月以上。对于未出现早期应答的患者应在继续治疗的过程中更加密切观察，关注
H BV DNA
的动态变化，关注是否可能发生延迟应答。对治疗过程中
HBV DNA
下降，继续
治疗时又再次上升
1
个
lg
以上，应及时复查，排除检测 误差者可能提示治疗失败，应考虑
改变治疗方案。对于达到治疗终点后结束治疗的患者，应当密切随访，
6
个月内未复发者可
逐渐延长随访间隔时间。
随访中发现的复发患者，
应根据具体情况选择适当的方法进行再治
疗。

关于聚乙二醇干扰素
α-2a
治疗中的监测、随访和处理，见建议
6
。

7
． 疗效预测指标及时间节点：目前已经公认，慢性乙型肝炎需要长期抗病毒治疗，但
是长期治疗的时间上限 尚未阐明。
因此，
在尽可能短的有限时问内预测长期治疗的效果至关
重要，
是 目前关注的焦点。
近年来长期疗效预测研究取得很大进展，
为临床提供了许多有益
的、 可供参考的循证医学证据。慢性乙型肝炎疗效预测研究中涉及的药物包括干扰素
(
聚乙
二醇干扰素
)
和核苷
(
酸
)
类似物，预测指标主要是治疗早 期
HBV
DNA
水平变化、
HBeAg
定
量或半定量变化 、
HBsAg
定量变化。预测时间节点主要是治疗后
3
～
6
个月或
12
个月。预
测内容主要是早期应答与治疗
1
年或以上的病毒 学应答率、持续应答率、核苷
(
酸
)
类似物的
耐药发生率。
有研究结果表明，
治疗早期的
HBV DNA
下降情况对于远期病毒学应答率或耐药发生率有一定预测作用，
预测时间节点以治疗后
6
个月较适合，
但对病 毒抑制作用较弱的
药物预测时间节点可能要较迟一些。近来有些研究探讨了聚乙二醇干扰素治疗患者的早 期
HBeAg
或
HBsAg
定量变化与治疗结束后持续应答的关系，
但总体上来说，
慢性乙型肝炎的
疗效预测不如慢性丙型肝炎的疗效预测准确性高，特别是对于持 续应答的阳性预测率不够
高；
在预测时间节点上不如慢性丙型肝炎早，
所以进行疗效预 测时应重视
HBeAg
或
HBsAg
定量或半定量变化，并结合其他指标进行 综合判断。

关于聚乙二醇干扰素治疗患者的疗效预测，见建议
7
。

8
．
HBeAg
或
HBsAg
定量或半定量检测及疗效预测 和疗程调整问题：抗病毒治疗过程
中
HBeAg
或
HBsAg
水平动 态变化及对持续应答预测作用的研究越来越多地受到关注。有
研究报道，聚乙二醇干扰素
α-2a
治疗
271
例
HBeAg
阳性患者
48
周，同时连续检测
HBeAg
效价
[Paul Ehrlich Institute Units(PEIU)
／
mL]
，结果显示
12
周或
24
周的
HBeAg
效价变化结
果可预测治疗结束后
24
周的持 续
HBeAg
血清学转换发生率
[11]
。
HBeAg
效价 持续下降患者
的持续
HBeAg
血清学转换发生率较高。治疗
24
周 时患者的
HBeAg
效价如仍≥
100 PEIU
／
mL
，
则持续
HBeAg
血清学转换率仅为
4
％，
24
周 阴性预测值为
96
％，
超过了同期
HBV DNA
水平大于
9 lg
的阴性预测值
(86
％
)
。
治疗
24
周时患者的
HBeAg
效价≤
10 PEIU< br>／
mL
，
有
52
％
可获得持续
HBeAg< br>血清学转换。
2009
年欧洲肝病研究学会年会报道的另一项研究结果提示，
聚 乙二醇干扰素
α
-2a
或联合拉米夫定治疗
HBeAg
阳性患者过程 中，
HBsAg
定量变化也与
治疗结束后的持续
HBeAg
血清学转 换率及
HBsAg
消失发生率有关
[12]
。
治疗
24周时，
HBsAg
为
1500 IU
／
mL
的患者在结 束治疗后随访
1
年的持续
HBeAg
血清学转换率为
51
％ ，
HBsAg
消失率为
12
％。

HBeAg
阴性 患者在抗病毒治疗过程中血清
HBsAg
定量变化及对持续应答的预测研究同
样受到关 注。目前认为，
HBeAg
阴性患者预测
HBsAg
消失更有临床价值，尽管
HBeAg
阴
性患者的治疗终点尚未确定，但有认为是
HBsAg
消 失。有几项临床试验观察了血清
HBsAg
定量变化与预测疗效的关系。聚乙二醇干扰素
α
-2a
治疗
48
例
HBeng
阴性患者，仅在持续病毒学应答
(SVR)
患者中有
HBsAg
定量下降
[13]< br>。治疗
12
周、
24
周、
48
周患者
HBs Ag
定
量分别下降
(0.8±
0.5)
、
(1.5±
0.6)
、
(2.1±
1.2) lg IU
／
mL
。治 疗
12
周和
24
周时血清
HBsAg
定
量分别下降
0.5
和
1
lgIU
／
mL
的患者有较高的SVR
预测率。
12
周阴性预测率为
90
％、阳
性预测 率为
89
％，
24
周阴性预测率为
97
％、阳性预测率为< br>92
％。另一项对
386
例
HBeAg
阴性患者研究中，于治疗前、
治疗结束
(48
周
)
、
随访
6个月
(72
周
)
分别定量检测血清
HBsAg
定量[14]
。聚乙二醇干扰素
α
-2a
治疗或联合拉米夫定治疗患者的HBsAg
定量明显下降，治
疗结束时分别下降
0.71
和
0. 67 lg IU
／
mL
，
此时的
HBsAg
水平对治疗结 束后
6
个月的
HBV