慢性乙肝抗病毒治疗的适应症及药物

2021年3月3日发(作者：氟康唑胶囊怎么吃)


慢性乙肝抗病毒治疗的适应症及药物


慢性乙肝抗病 毒治疗的适应症及药物
2010
年
12
月
05
日
0 5
：
08 P.M.
原则上讲，
慢性乙型肝炎包括肝炎肝硬化的患者只要有活 跃的病毒复制就应进行抗病毒治疗。
但是抗病毒治疗的疗效与患者的基础免疫状态密切相关。处于免疫耐 受期的患者在
目前的抗病毒药物治疗情况下，常常难以取得持续病毒学应答。即使处于免疫清除
期的患者也是免疫功能激活和相对静止相互交替，在免疫功能相对静止阶段抗病毒
治疗的疗效也有限。一 般来说，患者血清
ALT
水平是免疫功能是否激活的标志，也
是抗病毒治疗的指征之一 。关于抗病毒治疗的适应症已经达成共识。

我国的慢性乙型肝炎防治指南提出的抗病毒治疗的适应症包括：

①HBV DNA≥ 105
拷贝
/ml(HBeAg
阴性者为≥104
拷贝
/ml)；

②ALT≥2×ULN；如用于干扰素治疗，
ALT
应≤10×UL N，血总胆红素水平
2×ULN；

③如
ALT<2×ULN，但肝组织学显示
Knodell HAI≥4，或≥G2< br>炎症坏死。具有①并
有②或③的患者应进行抗病毒治疗；对达不到上述治疗标准者，应监测病情变 化，
如持续
HBV DNA
阳性，且
ALT
异常，也应考虑抗病毒治疗。

在掌握这些适 应症的同时应当注意的是，首先应排除由药物，酒精合其他因素所致
的
ALT
升高，也 应排除因应用将酶药物后
ALT
暂时性正常；乙型肝炎肝硬化患者
AST
水平 可高于
ALT
，可参考
AST
水平。一般来说，这类患者只要病毒活跃复制，
即使
ALT
正常也应抗病毒治疗。其次，应当注意动态检测，病毒水平上升和
ALT
水
平上升常常不在同一时间点，后者常迟于前者。临床经常观察到这样的情况，有的患者，特别是肝硬化患者发现
ALT
升高时，
HBV DNA
已在检测水 平以下。其实这并
不意味无病毒复制，而正是因为有病毒复制，并且激活了免疫系统、刚刚经历了一次免疫清除，使
HBV DNA
下降和
ALT
上升。动态检测有助于揭示 这种规律。肝脏基
础病变较重的患者常常因为这样的肝炎发作导致失代偿发生，抗病毒治疗可以预防或阻止免疫清除导致的肝炎发作。

慢性乙型肝炎的发病基本因素是二条，第一是有活跃的 病毒复制，第二是激活的免
疫系统对病毒的清除，从而导致肝脏炎症坏死和纤维增生。尽管自发性免疫清 除可
以使部分患者病情长期稳定，病毒水平在检测范围以下，但多数患者由于长期免疫
耐受使免 疫清除功能并不足以彻底清除病毒，导致免疫清除和肝炎发作以及暂时病
情稳定反复交替进行，使病变持 续进展。因此，目前的抗病毒治疗药物主要作用于


二个方面，第一是提高机体的免 疫清除能力，第二是直接抑制病毒复制。前者以干
扰素
α
为代表，包括聚乙二醇干扰素
α
，以及正在进一步研究中的胸腺肽
α
1
、
白细胞介素12
等。干扰素
α
类药物的主要作用是增强免疫功能，同时也有直接抑
制 病毒的作用。后者以拉米夫定为代表，包括阿德福韦酯、恩替卡韦，以及正在临
床试验中的特比夫定(Telbivudine,LdT)
、特诺福韦
(Tenofovir)
、恩曲 西他平
(Emtricitabine)
、克拉夫定
(Clevudine)
等。目前已经批准临床应用德药物是干扰
素
α
、聚乙二醇干扰素
α
、 拉米夫丁、阿德福韦酯和恩替卡韦。

一干扰素
α
治疗慢性乙型肝炎

干扰素
α
是第一个批准用于慢性乙型肝炎抗病毒治疗的药物。在国内外均有大量
随机双盲对照的多中心临床研究的报道，临床应用中也积累了丰富的经验。相对而
言，此类药物的最大 优点在于能增强患者对病毒的免疫清除能力，使之获得持续应
答，并且能在停药后维持免疫应答，减少复 发率。一般来说，干扰素
α
治疗
HBeAg
阳性慢性乙型肝炎的持续应答率高 于
HBeAg
阴性患者。上世纪九十年代初的
一项经典的荟萃分析总结了包括
837
例慢性乙型肝炎在内的
15
项随机双盲临床试
验结果。
HBe Ag
阳性患者经干扰素
α
500
万单位，
1/
日或
1000
万单位，
1/
隔日，
治疗
4~6
个月后，治疗组和 未治疗组
HBV DNA
转阴率
(
杂交法
)
分别为
37%
和
17%
，
HBeAg
转阴率分别为
33%
和
12%
，
HbsAg
转阴率分别为
7.8%
和
1 .8%
，其疗效与基线
血清
ALT
水平和肝组织学病变程度呈正相关。干扰素
α
治疗
HBeAg
阴性慢性乙型
肝炎患者的
4
项随 机对照临床试验结果表明，包括
86
例患者的治疗组和
84
例对照
组 治疗结束时应答率分别为
38%~90%
和
0%~37%
，但停药后
12
月的持久应答率仅为
10%~47%(
平均
24%)
和
0%
。

新近研发的聚乙二醇化干扰素
α
(PegIFN
α
)
由于延长了干扰素在体内的代谢时
间，减少了药物峰谷浓度差，稳定药物的有效浓度 ，因而提高了疗效。亚太地区一
项Ⅱ期临床研究显示，每周
1
次
PegIFN
α
-2a(40KD)
治疗
HBeAg
阳性慢性乙型
24< br>周，普通干扰素
α
作为治疗对照组。结果在随访
24
周时的
H BeAg
血清学转换率治
疗组高于对照组
(32%
：
25%
，
P 0.05)
。国际多中心随机对照临床试验结果显示，用
PegIFN
α
-2a(40KD)180
μ
g
，
1/
周，治疗
HBeAg
阳性慢性乙型肝炎
(87%
为亚洲人
)48
周并停药随访
24
周，
HBeAg
血清学转换率为
32%
；治疗
HBeAg
阴性患者
(60%
为亚洲
人
)48
周后随访24
周，HBV DNA 2×104
拷贝
/ml
的患者为
43 %
，随访
48
周时为
42%
。单用
PegIFN
α
-2b(12KD)
或与拉米夫定联合应用治疗
HBeAg
阳性慢性乙型肝< br>炎
52
周后，停药后随访
26
周，两组
HBeAg
血 清学转换率均为
29%
。

干扰素疗效的预测因素

有下列因素者常可取得较好的疗效：

(1)
治疗前高
ALT
水平。研究结果表明，ALT≥2×ULN
的患者经治疗后持续应答率
更高；



(2)
治疗前低
HBV DNA
水平。有研究结果表明，治疗
HBV DNA
的患者持续应答率明
显高于
HBV DNA 2×108
拷贝
/ml
的患者；

(3)
女性；

(4)
病程短；

(5)
非母婴传播；

(6)
肝脏纤维化程度轻；

(7)
对治疗的依从性好；

(8)
无
HCV
、
HDV
或
HIV
合并感 染者。其中治疗前
HBV DNA
、
ALT
水平及患者的性别
是预测疗效的主要因素。

新近的研究发现，干扰素治疗的早期病毒学应答或血清学应答对是否获得持续应答
有重要的预测作用。 这种早期病毒学应答或血清学应答对持续应答的阴性预测率更
高。一项研究结果表明，
PegI FN
α
-2a
治疗
HBeAg
阳性慢性乙型肝炎
12
周时，
HBeAg
阴性或≤10PEIU/ml
的患者
72
周时< br>HBeAg
血清转换率达
54%(59/111)
，不能
达到者仅14%-28%
。治疗
24
周时
HBV DNA
水平
1 05
拷贝
/ml
的患者
72
周时
HBeAg
血清转 换率达到
53%(62/118)≥105
拷贝
/ml
的患者
72< br>周时
HBeAg
血清转换率仅
14%-17%
。另一项研究显示，PegIFN
α
-2b
治疗
HBeAg
阳性慢性乙型肝炎的血清
HBV
DNA
应答模式包括
5
种，即早期下降、延迟下降、晚期下 降、停药后下降和不下
降，其中早期下降和延迟下降的患者的持续
HBeAg
阴转率分 别为
52%
和
63%
，其他
应答模式的患者则在
31%以下。

获得持续应答的患者复发率低。对于普通
IFN
α
治疗 后复发的患者，再用普通
IFN
α
治疗仍可获得疗效，亦可改用其他普通
IF N
α
亚型、
PegIFN
α
或核苷
(
酸
)
类
似物治疗。

干扰素治疗方法

对于
HBeAg
阳性患者，推荐使用普通
IFN
α
，
5MU(
可根据患者的 耐受情况适当调整
剂量
)
，每周
3
次或隔日
1
次， 皮下或肌肉内注射，一般疗程为
6
个月。如有应
答，为提高疗效亦可延长疗程至
1
年或更长。或使用
PegIFN
α
-2a
，
180μ
g
，每周
一次，皮下注射，疗程
1
年。

对 于
HBeAg
阴性患者，推荐使用普通
IFN
α
，
5MU< br>，每周
3
次或隔日一次，皮下或
肌肉内注射，疗程至少
1
年。 或使用
PegIFN
α
-2a
，
180
μ
g
，每周一次，皮下注
射，疗程至少
1
年。



PegIFN
α
-2b
治疗慢性乙型肝炎的临床试验在我国已经完成，正在审批中。< br>
应当注意的是，使用干扰素的剂量应根据具体患者的耐受性等因素决定。应注意剂
量及 疗程的个体化。如治疗
6
个月仍无应答，可改用其他抗病毒药物治疗。

2.3
干扰素治疗的监测和随访

治疗前应检查：
(1)
生 化学指标，包括
ALT
、
AST
、胆红素、白蛋白及肾功能；
(2)
血常规、甲状腺功能、血糖及尿常规；
(3)
病毒学标志，包括
HBsAg< br>、
HBeAg
、抗
-
HBe
和
HBV DNA
的基线状态或水平；
(4)
对于中年以上患者，应作心电图检查和测
血压；
(5)
排除自身免疫性疾病；
(6)
尿人绒毛膜促性腺激素
(HCG)
检测及排除妊
娠。

治疗过程中应检查：

(1)
开始治 疗后的第
1
个月，应每
1~2
周检查
1
次血常规，以后每月 检查
1
次，直
至治疗结束；

(2)
生化学指标，包括ALT
、
AST
等，治疗开始后每月
1
次，连续
3次，以后随病情
改善可每
3
个月
1
次；

(3 )
病毒学标志，治疗开始后每
3
个月检测
1
次
HBsAg< br>、
HBeAg
、抗
-HBe
和
HBV
DNA
；

(4)
其他，每
3
个月检测
1
次甲状腺功能、血糖和尿常规等指标；如治疗前就已存
在甲状腺功能异常，最好先用药物控制甲 状腺功能异常，然后再开始干扰素治疗，
同时应每月检查甲状腺功能；治疗前已患糖尿病者，也应先用药 物控制糖尿病，然
后再开始干扰素治疗；

(5)
应定期评估精神状态，尤其 对出现明显抑郁症和有自杀倾向的患者，应立即停
药并密切监护。

2.4
干扰素的不良反应及其处理

干扰素的主要不良反应包括：

(1)
流感样症候群。表现为发热、寒战、头痛、肌肉酸痛和乏力等，可在睡前注射
I FN
α
，或在注射干扰素同时服用解热镇痛药，以减轻流感样症状。随疗程进展，
此类 症状可逐渐减轻或消失。

(2)
一过性骨髓抑制。主要表现为外周血白细胞
(
中性粒细胞
)
和血小板减少。如中
性粒细胞绝对计数≤1.0×109/L ，应降低
IFN
α
剂量；
1~2
周后复查，如恢复，则


逐渐增加至原量。如中性粒细胞绝对计数≤0.75×109/L，血小板
30×1 09/L，则
应停药。对中性粒细胞明显降低者，可使用粒细胞集落刺激因子
(G-CSF)< br>或粒细胞
巨噬细胞集落刺激因子
(GM-CSF)
治疗。

( 3)
精神异常。可表现为抑郁、妄想症、重度焦虑等精神病症状。因此，使用干扰
素前应评估患 者的精神状况，治疗过程中也应密切观察。抗抑郁药可缓解此类不良
反应，但对症状严重者，应及时停用
IFN
α
。

(4)
干扰素可诱导产生自身抗体和自身免疫 性疾病。包括抗甲状腺抗体、抗核抗体
和抗胰岛素抗体。多数情况下无明显临床表现，部分患者可出现甲 状腺疾病
(
甲状
腺功能减退或亢进
)
、糖尿病、血小板减少、银屑症 、白斑、类风湿性关节炎和系
统性红斑狼疮样综合症等，严重者应停药。
(5)
其他少 见的不良反应。包括肾脏损
害
(
间质性肾炎、肾病综合症和急性肾衰竭等
)< br>、心血管并发症
(
心律失常、缺血性
心脏病和心肌病等
)
、视 网膜病变、听力下降和间质性肺炎等，发生上述反应时，
应停止干扰素治疗。

2.5
干扰素治疗的禁忌证

干扰素治疗的绝对禁忌证包括：妊娠、精神病史
(
如严重抑郁症
)
、未能控制的癫
痫、未戒断的酗酒
/吸毒者、未经控制的自身免疫性疾病、失代偿期肝硬化、有症
状的心脏病、治疗前中性粒细胞计数< br>1.0×109/L
和治疗前血效板计数
50×109/L。

干扰素 治疗的相对禁忌证包括：甲状腺疾病、视网膜病、银屑病、既往抑郁症史、
未控制的糖尿病、未控制的高 血压、总胆红素
51
μ
mol/L
特别是以间接胆红素为主
者。
3.
核苷
(
酸
)
类似物治疗慢性乙型肝炎

近年来核苷
(
酸
)
类似物治疗慢性乙型肝炎的临床研究进展迅速。研 究涉及的病人数
量多，范围广，包括不同区域和人种，持续时间长，有的研究已经有长达
5年的结
果。研究的对象包括
HBeAg
阳性和
HBeAg
阴性患 者，代偿性和失代偿性肝硬化患
者，接受化疗或免疫抑制剂治疗的患者，肝移植患者等。研究方法科学、 客观。核
苷
(
酸
)
类似物作用于病毒逆转录酶，直接抑制病毒复制， 具有起效快、作用强、口
服方便、不良反应少等特点。由于难以彻底清除病毒，需要长期用药，但在长期 用
药的过程中可能发生耐药突变，且耐药率逐年升高。总体来说，经核苷
(
酸
)
类似物
治疗后患者的血清
HBV DNA
水平迅速下降，部分患者可降至检 测范围以下
(PCR
法
)
，
ALT
水平下降或复常，
HBeAg
阳性的部分患者出现
HBeAg
阴转或血清转换，肝
组织学炎症 或纤维化指数改善。长期治疗和耐药突变监测是成功治疗的关键。

3.1
拉米夫定