糖尿病发病机理

2021年3月3日发(作者：三清茶管用吗)
糖尿病发病机理

WHO1997
年报告
1995
年全世界 有糖尿病患者
1.25
亿，
并预计
2025
年将达
2.99
亿，
而
新增加的患者主要集中在中国等发展中国家。
糖尿病已成为世界第5
位死亡主因，
并且还可
能引发多种并发症，因此吸引了众多的中外学者对其发病 机理和治疗方法的研究。



糖尿病有明显的遗传倾向并存在显著遗传异质 性。除少数患者是由于单基因突变所致
外，大部分
1
型糖尿病（胰岛素依赖性糖尿病，
insulin-dependent diabetes mellitus
，
ID DM
）
及
2
型糖尿病（非胰岛素依赖性，
non-insulin- dependent
diabetes
mellitus
，
NIDDM< br>）患者是
多基因及环境因子共同参与及相互作用引起的多因子病（也称为复杂病）
。


一、
1
型糖尿病其发病机制主要是由于遗传以及环境因素 中病毒、化学物质所致的胰岛
β
细胞自身免疫性疾病（Ⅳ型超敏反应引起）
，



t
辅助细胞（
Th
）分为
Th1
和< br>Th2
两个亚型，分别促进细胞免疫和体液免疫，细胞因子
（
cytokine
，
CK
）对
Th1/Th2
比例的调节作用与
IDDM有关。病毒、化学物质及死亡的
β
细
胞被巨噬细胞吞噬，产生
Th1刺激因子（
IL-12
）
，使
Th1
占优势，继而
IL -2
和
IFN-
γ
，在
胰岛局部促进炎性细胞浸润并释放
I L-1
β
、
TNF-
α
、
TNF-
β
、< br>IFN-
γ
及自由基
NO
、
H2O2-
、
O 2-
，杀伤少量
β
细胞。这些
β
细胞以自身抗原被提呈给
T h
，产生针对胰岛
β
细胞的抗体
（
ICA
）
、谷氨 酸脱羧酶（
GAD
）抗体、
INS
自身抗体及酪氨酸磷酸酶抗体等，释放CK
，募
集更多的炎性细胞，放大
β
细胞损伤效应，使血浆中的胰岛素（
insulin
，
INS
）水平下降，
最终导致
IDDM< br>。
Th
的激活受
MHC-
Ⅱ类分子（
major histocompatility complex
，
MHC
）的限
制。< br>β
细胞表面已发现有
HLA-
Ⅱ类（
Human leukocyte antigen
，
HLA
）抗原的超表达和单核
细胞的浸润，这些都是细胞免 疫的表现。



1
型糖尿病是多基因遗传病，
其遗传易感 基因十分复杂。
HLA
基因位于人类第
6
号染色
体短臂上，其上有与 免疫反应及其调节有关的基因。其中单倍体型
A1
、
C1
、
B56< br>、
DR4
、
DQ8
有非常高的绝对危险性。而近
50%
的遗传危险性可归于
HLA
基因的近
D
区Ⅱ类基因
（
DR
、
DQ
、
DP
）
。
研究发现
1
型 糖尿病的易感基因有
HLA-DQ b1
链
57
位非天门冬氨酸
（为
天门冬氨酸时是保护基因）和
HLA-DQ A1
链
52
位精氨酸。



近年来利用
PCR
（聚合酶链反应）从人类基因组中筛选出一些第二代
IDDM
易感基因：
IDDM2
（
11p15
）
，
IDDM3
（
15 q26
）
，
IDDM4
（
11q13
）
IDDM5
（
6q25
）
，
IDDM8
（
6q27
）
，
IDDM7
（
2q31
）
，
IDDM11
（
14q24.3-q31
）

iDDM13
（
2q34
）
，
IDDM12
（
2q33
上的
CTLA4）
，
GCK3
（葡萄糖激酶
3
）位于染色体
7p
。



另外，胰岛素基因转录起始部位的旁侧区一可变数量串联重复（
Variable
number
of
tandem repeats
，
VNTR< br>）与
IDDM
易感性相关，
VNTR
的Ⅰ类基因含两个与糖尿病相关的 等
位基因，类为保护基因，Ⅱ类功能不确定。



对
ID DM
病例研究发现，其
T
、
B
淋巴细胞
CD95
表 达减少，认为这种缺陷性表达导致
针对胰岛
β
细胞的反应性
T
、B
淋巴细胞凋亡受阻，而致
IDDM
。
NO
是介导胰岛
β
细胞凋
亡的主要途径，它的损伤效应包括：合成
N-
亚硝酸盐和过氧化亚硝 酸盐、嘌呤和嘧啶的脱
氨基以及灭活
DNA
修复酶和复制酶。也有学者认为
N O
是激活了鸟苷酸环化酶，使
cGMP
水平升高。
IL-1
β
和
TNF-
α
等
CK
以
NO
途径介导
β
细胞凋亡，

iL-1
α
、
IL-1
β
和
TNF-
γ
等则通过
Fas-Fas1
途径，并有协同作用；且有人 认为
CK
对
β
细胞凋亡与
PLA2
激活有关。



二、
2
型糖尿病过去研究，主要与
INS
分泌 缺陷、肝糖（
HGO
）输出增多和周围胰岛素
抵抗（
IR
）等因素有 关，现在研究发现它还与多种基因突变有关。



1.
胰岛
β
细胞的葡萄糖转运蛋白
2
（
Glucose Tra nsporter2
，
GluT2
）
在使细胞内外葡萄糖
快速平衡中 起重要作用，它保证了胰岛
β
细胞感受葡萄糖刺激、应答分泌
INS
。
β
细胞的葡
萄糖敏感性异常与
GluT2
缺失程度相关联，这种缺失包括< br>GluT2
基因突变和翻译错误等。



2. hGO输出提高可能与以下有关：
底物利用度降低，
肝糖异生关键酶棗丙酮酸羧化酶活
性 升高（被乙酰
CoA
激活）
，而丙酮酸脱氢酶（被乙酰
CoA
抑制） 等活性降低、促进糖异
生的激素环境改变。但与
GluT2
含量无关。



3. IR
的机理十分复杂，大致分为三类：⑴受体前因素：
I NS
基因突变，合成减少或产生
异常的
INS
；
INS
降解 加速；存在外源性或内源性的
INS
抗体；胰岛素受体（
INSR
）抗体形< br>成；药物
INS
拮抗激素过多。⑵受体水平：
INSR
合成障碍；细胞 内转位障碍，使膜受体减
少；亲和力下降；酪氨酸蛋白激酶
(PTK
）活性降低，使< br>β
亚单位自身磷酸化障碍，而使信号
传导受阻；降解加速。⑶受体后缺陷：
Gl uT4
的异常，细胞内葡萄糖磷酸化障碍；线粒体氧
化磷酸化障碍或糖原合成酶的活性降低而使 糖原减少；游离脂肪酸（
FFA
）增多，肝糖产生
及输出增多；
β
3
肾上腺素能受体（
β
3-AR
）基因的错义突变引起内脏型肥胖，并进而惹致
IR
；

iRS-1
（胰岛素受体基质
IRS
）作 为
INS
信号通路主要基质。其基因突变致下游
PI-3
激
酶活性降 低而阻断信号通路，但纯合子只发生
IR
，无糖尿病症状；
IRS-2
基因突 变会使胰岛
β
细胞的补偿能力大大降低。肿瘤坏死因子（
TNF-
α
）在伴有肥胖的
NIDDM
中（
TNF-
α
及其受体显著增多）为重 要因素：抑制
GluT4
合成；刺激
IRS-1
丝氨酸磷酸化、抑制其酪氨< br>酸磷酸化而阻断信号通路；通过升高
FFA
和升糖激素浓度间接介导
IR
；还可通过阻碍细胞
克隆性增殖及
P130
、
P107
基因的表达 干预脂肪细胞分化过程，使
pPAR
γ
功能受阻，导致
IR
。转化生 长因子
β
(TGF
β
)
在脂肪细胞分化过程中可使
IRS- 1
相关
PI-3
激酶活性下降，诱
发
IR
。



iR
细胞核水平的研究显示：
apoC-
Ⅲ是调节血浆 甘油三脂浓度的重要物质，载脂蛋白
C-
Ⅲ（
apoC-
Ⅲ）启动子变异引起 单基因水平上的
IR
。但
INS
可下调
apoC-
Ⅲ基因转 录，而起
到抑制
apoC-
Ⅲ过度表达的作用。只有伴随
INS
反应 序列突变才导致
IR
。另外，核蛋白（可