对螨虫过敏的特应性皮炎患儿的随机,双盲,安慰剂对照的临床研究

2021年3月2日发(作者：北京协和医院挂号网)

对螨虫过敏的特应性皮炎患儿的随机，双盲，安慰剂对照的临床研究

乔瓦 尼
B.
帕伊诺，医学博士；露西娅
.
卡米尼蒂
,
医学博士； 丹妮拉
.
维特，医学博士；乔瓦尼
.
巴尔贝里奥，医学博士；朱塞
平 娜
.
萨尔扎诺，医学博士；福尔图纳托
.
隆巴尔多，医学博士；乔治
.
瓦尔特
.
卡诺尼卡，医学博士及乔瓦尼
.
帕萨拉库，医学博士（墨西拿
,
热内亚，意大利）

背景
：特应性皮炎往往伴有过敏成分，因此

免疫治疗被证明是有效地。目的
：评价特应性皮炎患儿通过舌下免疫治疗
（
SILT
）的临床疗效< br>
SCORAD
：特应性皮炎评分

方
法
：
选
取
只
对
尘
螨
过
敏
的
特
应
性
皮
炎
（
SCORAD>7
）的
5 ~16岁的儿童入组随机，双盲
安慰剂对照并且根据病情严重程度分级
.
按照标
准治疗方法舌下免疫治疗与安慰剂治疗给予
18
个月时间。每隔三个月对
SCORAD
（特应性皮炎
评分）
，
VAS
（
visual analog scal
，视觉模拟尺度）
以及减少对症药物费用做一次记录。
结果：
56
个患者入组，
28
例分到
SILT
组，另外
28
例分到对照组。
48
例完成研究，其中
SILT
组有
2
例脱落，对照组有
6
例。
9
个月以后两组从
SCORAD
基准线上看存在显著差异性（
P=0.25
）
。
在< br>SILT
组类似地对症药物使用量明显减少。而且
只有
SILT
组出现 了
VAS
显著变化的迹象，接近于
基准线（
P=0.7
）在设定条件 下，尽管一些重症患
者有些改善，不过还是大部分轻中度患者出现了
显著好转。其中两名患儿出 现炎症的恶化，对他
们进行的
SILT
治疗中断。

结论：
舌下免疫治疗可以改善轻中度特应性皮炎。

临床意义：对于适龄儿童 ，舌下免疫治疗可以作
为治疗外源介质的特应性皮炎的一种治疗方法。

特应性皮炎发 生率尽管相对高，它的致病机
制仍然比较模糊。特应性皮炎虽然不能认为是典
型的过敏性疾病， 花粉，特别是屋尘螨和食物对
于诱发或恶化湿疹性皮炎有一定关联。依据这些
观察基点，已确认 了两种特应性皮炎。
80
％的患
者是由于过敏或者外源物质，由食物或者环境因
素引起的
IgE
介导。内源性特应性皮炎与特异性
以及过敏无关，其
IgE
因子浓度维持在人体正常
水平，且体内检测不到任何过敏介质。正因为内
源性特应性皮 炎的复杂性，多种不同的治疗方法
应用于临床，但是至今一种真正意义上的治疗手
段仍然没有。


众所周知，
特异性免疫治疗配合对症药物治
疗对于
Ig E
介导引起的过敏性疾病，比如花粉，
昆虫过敏，是一种很有效的治疗方法。特异性免
疫治疗修饰早期的过敏原的免疫应答，因此，可
以猜测，至少对于外源性特应性皮炎，它是有临
床了疗效的。事实上，这种假设很有趣，一些临
床试验研究特异性免疫治疗的有效性已经在进行，
其中一部分研究试验得到一些较好结果，不过大
部分试验都只停留在表面，或尚未结果，或只应
用于成人。
近
20
年来，
舌下免疫治疗被应用于临
床，在欧洲已成 为普遍。除了已被证实临床有效
性，
舌下免疫治疗
（
SILT
）的高度安全性以及在儿
童中的良好耐受性也得到了关注。舌下免疫治疗
（
SILT
）
被认为可以替代皮下免疫治疗在儿科方面
行之有效的方法。
因此舌下免疫治 疗
（
SILT
）
对于
研究特异性免疫治疗
AD
带来 了新的思路。鉴于
此我们把对粉尘螨过敏的特应性皮炎（
AD
）进行
了随机， 双盲，安慰剂对照试验。

方法

试验内容

该实验设计为 随机，
双盲和安慰剂对照，
分
为平行两组。选择
5
岁以上的患有特应 性皮炎，
且没有持续性哮喘或食物过敏的患儿入组试验。
通过一个月的观察，根据
AD
的严重程度将他们
分级（
Scoring Atopic Dermatitis . [SCORAD] 8-40
，
轻中度；
SCORAD>40,
重度）
，并且对两组患儿进
行
18
个月随机访问（救援疗法除外）
。试验中，在不同时间点记录特应性皮炎症状评分
（
SCORAD
）
和视觉模拟评分
（
VAS
）
来评价疗效。
不良发应事
件和对症药物用药情况 在试验过程中详细记录。
该项试验得到了当地伦理协会的赞助，同时所有
参加试验的患者都签署 了一份非正式的书面意见
书。

患者

患儿不分男女，
年龄
5
岁到
16
岁之间，
选择标准

如下：

1.
长期患有特应性皮炎且五年内没有明显加重；

2.
皮肤点刺呈 阳性的
IgE
介导粉尘螨过敏
（风团
>3
㎜）
,
变 应原吸附试验阳性（Ⅲ级或者Ⅲ级以上）
若在花粉季节，对花粉过敏的患者没有出现
AD
加重的，可以考虑；

3.
，
在双盲，
安慰剂对照的食物激发试验 已证实，
那些早些年对食物过敏的患者已对这些食物有极
大的耐受性；

4.
特应性皮炎评分（
SCORAD
）至少
8
分；

1
预计值大于
80
％。


以下除外：

1.
支气管哮喘要求吸入激素的常规治疗；

2.
对食物的持续过敏；

3
进行过免疫治疗的；


4.
严重的全身性紊乱（如囊性纤维化，糖尿病，
腹腔疾病）或者恶性肿瘤。

诊断过程

皮肤点刺是采用爱尔开
（
ALK
）
公司 的产品，
包括：
粉尘螨，
屋尘螨
,
禾本科植物，
橄榄，桦树，
猫狗皮屑，艾蒿属，墙草属，链格孢属，霉，鸡
蛋，牛奶，榛果，花生，小麦，鱼， 桃，苹果以
及番茄。
对于食物过敏这一情况，
DBPCFC
已证实
其 致敏作用没有临床相关性。
DBPCFC
是采用标准
规范进行试验的。
肺功能是通过肺活量计测定，
对于还没确定
是否患有哮喘的患儿，可采用乙酰甲胆碱激发试
验证实。

舌下免疫治疗（
SILT
）与相关治疗

SILT
处方试剂是由甘油作为溶剂的滴剂。早
饭前舌下含服约两分钟后吞咽下去。前十五天 为
递增期，按照
100,1000
及
10000
RAST
每毫升的
浓度逐渐递增。对于高浓度试剂中，变应原活性
蛋白
Der p1
约含
4.3mg/mL,Der f 1
约含
3.5mg/mL
。
从第一瓶开始，开始
1
滴，以后每天递增一滴，
增加到每天
5滴，
然后第二瓶继续每天
5
滴服用。
5
滴的维持剂量是从第3
瓶开始的，并且按照每
周三次治疗
18
个月。
递增期是在医院 观察下进行
的。安慰剂从外观，颜色及味道看，与治疗试剂
没有任何差别。

患儿的用药必须在正确的用药处方下服用，
并附上医嘱。在试验中，医生可以做电话随访，
了解 患儿情况。如若出现皮肤瘙痒，浮肿或体液

渗出，依病情短期内（
3
天）可 以局部用丙酸氟
替卡松，或口服盐酸羟嗪。如若出现皮肤反复感
染，
可开
6< br>天剂量的克拉霉素
(15 mg/kg/d)
。
在试
验中，包括使用保 湿霜的其他相关的治疗方法是
不允许的。

评估参数

试
验
过
程
中，
患
儿
定
期
进
行复
诊
随
访
，
SCORAD
对应基准值的变化是最主要的参考值。SCORAD
基准值的测量是在随机分组前，
随后第
1
个月，第
3
个月，第
6
个月，以此类推到第
18
个月分别测量
SCO RAD
。
SCORAD
变化值要通
过计算作为分析。在同一时间，向患者询问 目前
特应性皮炎的症状，依据
VAS(
视觉模拟尺度
)
，
从
0
分，
没有任何症状到
10
分，
十分严重。
为了< br>完成
VAS
，一般会向患者询问：
”
最近一个月湿
疹怎么样了
”
。
在试验中，
应急用药的用量要详细
记录，
每剂量口服盐 酸羟嗪或使用外用类固醇
（氟
替卡松软膏）记为
1
分；使用口服克拉霉素记为
2
分，其余的记为出现皮肤重复感染的情况。

每次舌下免疫治疗后，患者都 应把局部或者
全身性反应如实记录在一张卡片上，以下这些症
状：鼻炎；结膜炎；嘴，嘴唇，喉 咙，脸部瘙痒
或者肿大；全身瘙痒；荨麻疹；咳嗽及喘鸣。在
每次定期随访中，对症药物使用情 况，病情以及
副作用要仔细核实。

统计分析

从样本容量计算到< br>SCORAD
评分在
5
％的
显著性水平上和
95
％可 信度上有
20
％甚至更
多的降低。尽管
SILT
的安全性是通过意向
治疗的患者当中评价得到的，特异性免疫治疗，
特别是对粉尘螨过敏的疗效，在数月后可看出。
两组之间的差异性通过曼
-
惠特尼
U
检验得到的，
虽然也可 以采用维尔科克松检验得到两组间的比
较。所有检验都是双尾（
2-tailed
）检 验，
P
值小
于
0.5
即认为存在显著性。

表一
入组时儿童的基本情况和临床特征

舌下免疫安慰剂

人数
















28










28
性别（男
/
女）





15/13







12/16
平均年龄












10










11
患
AD
平均年限




6.7
±
2.3 6.9
±
2.5
轻中度
AD
中
SCORAD
>40 14 14
轻中度患者
32
±
7 29
±
5

总
IgE
水平
560+85 486+51
患有鼻炎（％）
3
（
10.7
）
4
（
14..2
）

同时患有鼻炎和间歇

性哮喘

（％）
4
（
14.2
）
2(7.1)
患有间歇性哮喘（％）
7
（
25.0
）
6(21.4)
粉尘螨特异性
IgE 10.6
±
2.8 9.2
±
1.6
食物过敏
(
％
) 9(32.1) 11(39.3)

牛奶
5 6

鸡蛋
3 3
牛奶和鸡蛋
1 2
其他和相关花粉（％）
5(18) 2(7)
结果

患者

年龄在
5
到
16
岁的患者（平均年龄
10.5
，
27
男）
入组，
随机
28
例患者接受 舌下免疫治疗，
另外
28
例患者服用安慰剂。所有患者对粉尘螨
过敏，其中< br>20
例患者有食物过敏史，但在食物
激发试验未出现阳性。两组均符合统计学与临床特征，如
表一
所示。
48
例（
85
％）患者完成了该项试验。
8
例患者（
SILT
组
2
例，安慰剂组6
例）在前
6
个月脱落；安慰剂组脱落原因：
1
例
已搬 家，
3
例对安慰剂不耐受，
2
例在随访中脱
落。
SILT< br>组
2
例脱落原因是由于
AD
症状加重，
出现了全身性瘙痒以及 注射疫苗后皮肤红肿。
SILT
组
5
例和安慰剂
2
例出现了 花粉过敏，
但他
们并没有花粉季节
AD
加重的临床史或在乙酰甲
胆碱 （
>2 mg/mL
）激发试验发生阳性结果。所
有对食物
（牛奶
/
鸡蛋）
过敏的患者在双盲，
安慰
剂对照食物激发试验中均表现出阴性结果。< br>
每周维持剂量约
3.3mg Derp 1
和
2.7 mg
Derf 1
，是皮下注射的
9
倍。所有患者在停止治
疗后完成了评 估。在
SILT
组中，除了
2
例患者
脱落，其余患者都按照每天5
滴维持剂量顺利完
成了试验。

临床疗效

从
图
1
我们可以看到，
在第九个月开始，
SILT

组出现了显著改善（
P=0.025
）。而在
图
2
中，18
个月后，尽管安慰机组比较基准线上升了
13.1
％
,SILT组下降了
10.3
％
,
两组在
VAS
评
分上没 有显著差异性（
P=0.07
）
。同时，两
组在急救用药方面表现出了显著差 异性
（
P=0.03
）
，
SILT
组临床用药评分为
171
±
45,
而安慰剂组为
346
±
68
。在 急救用药方
面，安慰剂组为
158
±
41
，
SILT
组为
93
±
24
。

此外，我们还对特应性皮炎分为轻中
度和重度两小组来分析，从
图
3A
看，
SILT
组中轻中度 患者的
SCORAD
变化值相对安
慰剂组的表现出显著差异性（
P<0.00 5
）
,
而从
图
3B
看，
SILT
组中重度 患者相对于安
慰剂组则没有表现出显著差异性。相似地
从
图
4A
看，
SILT
组中轻中度患者的
VAS
（
视
觉模拟尺度）相对于 安慰剂组的下降，表
现出显著差异性；
SILT
组总体
VAS
下降了
39.2
％
,
而重度患者的
VAS
基本上没有变化
（
图
4B
）
。在
图
5
中，
SILT
组的对症药物
费用与安慰剂组的只在轻中度患者上表现
出显著差异性，
SILT组的药物费用显著降
低。

不良发应事件

SILT
组 有
6
例出现疲劳感，
安慰剂组
1
例；
SILT
组< br>1
例患者出现头痛；
4
例出现局
部延迟反应：其中
3
例出现口舌，脸部发
麻，
1
例口述瘙痒。所有这些副作用都是
轻微的，不需要 对症药物治疗或剂量调整
即可自行消退。还有
2
例患者因为在服药
1
小时后出现严重的全身性瘙痒或皮肤肿
胀，对他们给予皮下注射扑尔敏和倍他米
松。经过三次尝 试，依然没有变化，最终
退出试验。