隐球菌病治疗指南.

2021年3月2日发(作者：肝病综合征)
隐球菌病治疗指南

摘要

由
8
人组成的全国变态 反应性和感染性疾病协会（
NIAID
）真菌病研究组评估
了现有的有关隐球菌病治疗 的资料。
基于个人的经验及文献资料总结了隐球菌病最
佳治疗的方法。
每种推荐方法的 相对推荐强度是根据相应的临床证据的类型和级别
作出分级的，与美国感染疾病学会（
IDSA
）此前公布的指南相一致。专门小组通
过
2
次电话会议和撰写原稿评论加以确 定。

新生隐球菌病的治疗方法的选择依赖于侵犯部位及感染宿主的免疫状态。
对于< br>免疫正常宿主的局限性肺隐球菌病必须保证严密的观察。
在有症状的病例，
建议使
用氟康唑，
200
～
400mg/d
，共
3
～
6
个月。对于那些血清隐球菌抗原滴度
>1:8
而无
CNS
侵犯的隐球 菌血症，
或泌尿道、
皮肤感染的病例，
推荐使用唑类
（氟康唑）
3< br>～
6
个月。在所有病例中，
均需严密观测以排除潜在的
CNS
感染可能。对于不能耐受
氟康唑的病人，伊曲康唑（
200
～
400mg/d
，共
6
～
12
个月）是一种可接受的选择方
案。对于严重的 感染病例，需采用两性霉素
B
（
0.5
～
1mg/kg/d
）治疗
6
～
10
周。对
于健康宿主的
CNS
感染病 例，
标准的治疗方案是采用两性毒素
B
（
0.7
～
1mg/ kg/d
）
，
与氟胞嘧啶（
100mg/kg/d
）联合使用
2
周，然后使用氟康唑（
400mg/d
）至少
10
周。
根据病人的临床状况，氟康唑“巩固”治疗需持续
6
～
12
个月。对
HIV
阴性的免疫
抑制病例，不管其感染部位，均需按
CNS
感染来治疗。< br>
HIV
感染的隐球菌病病例均需治疗。对于局限性肺部或泌尿道感染的
HIV
阳
性病例，建议采用氟康唑，
200
～
400mg/d
。尽 管与高活性抗病毒治疗（
HAART
）
的冲突还不清楚，
但推荐所有
HIV
感染的病例需终生维持抗真菌治疗。
对于不能耐
受氟康唑的病人，伊曲康唑（< br>200
～
400mg/d
）是一种可接受的选择方案。对于严重
的感染 病例，需联合使用氟康唑（
400mg/d
）和氟胞嘧啶（
100
～
150 mg/kg/d
）
10
周，
然后采用氟康唑维持治疗。
对于 隐球菌性脑膜炎的
HIV
感染病例，
需选用两性
霉素
B
（< br>0.7
～
1mg/kg/d
）联合氟胞嘧啶（
100mg/kg/d< br>）诱导治疗
2
周，接着采用氟
康唑（
400mg/d
）治疗至 少
10
周。在这
10
周治疗完成后，根据病人的临床状况，
氟康唑用 量可减少到
200mg/d
，终生维持治疗。对于
AIDS
相关的隐球菌性脑 膜炎
的另一可选择的治疗方案是联合使用两性霉素
B
（
0.7
～1mg/kg/d
）和
5-
氟胞嘧啶
（
100mg/kg/d< br>）
6
～
10
周，然后采用氟康唑维持治疗。一般不采用唑类药物来进行
诱导治疗。
对于有肾功能不全的病例，
可采用两性霉素
B
脂质体来替 代传统的两性
霉素
B
。
联合使用氟康唑和氟胞嘧啶
6
周是替 代传统两性霉素
B
的另一可选择方案，
尽管这种疗法毒性较高。
在所有的隐球 菌性脑膜炎的病例中，
均需严密观察处理颅
内压，以确保最佳的临床预后。

介绍

与其它系统性真菌病一样，近二十年来对新生隐球菌病的治疗有很大的进展。< br>在
1950
年前，播散性隐球菌病基本上都是致命的。随着多烯类抗真菌药物，特别是两性霉素
B
的出现，
根据发病时宿主的不同状况，
治疗成功率为
60
～
70%
。
在二
十世纪
70
年代早期，人们 发现口服氟胞嘧啶具有潜在的抗新生隐球菌活性，但是
该药物单独使用很容易引起耐药而失去活性。根据宿主的状况，
采用氟胞嘧啶与两
性霉素
B
联合使用，预后可得到明显 的改善，并且疗程可从
10
周减少到
4
～
6
周。
在 二十世纪
80
年代早期，发现了可口服的具有抗新生隐球菌活性的唑类药物，如
伊曲康 唑和氟康唑。几乎同时，由于世界范围的
AIDS
流行及因实体器官移植而使
用免疫抑 制剂的病人增多，隐球菌感染的发病率急剧增高。

伴随着隐球菌病发病率的增高，
出 现了许多治疗该病的方法。
目前，
除了两性
霉素
B
外，
其它 药物，
如氟康唑、
伊曲康唑及两性霉素
B
脂质体均可用来治疗隐球
菌 感染。
单独使用或联合使用这些药物均取得了不同程度的成功。
其中一部分治疗
方法还 未进行随机临床试验，
而更多的是基于个案报道或开放标签
II
期研究。
其结
果是，
大多数的医生不能确定哪一种药物用于哪一种潜在的疾病状况，
怎样联合应用及疗程如何。值得注意的是，尽管
AIDS
出现的时间较短，关于
AIDS相关性隐
球菌脑膜炎治疗的资料比其它隐球菌感染要多。

非
HIV
感染病人的隐球菌病治疗指南

肺隐球菌病和非
CNS
隐球菌病

肺隐球菌病的临床表现多种多样，
从无症状的结节到严重的急性呼吸窘迫综合
征（
ARDS
）。典型隐球菌性肺 炎可能的表现包括咳嗽、发热和咳痰，以及显著的
胸膜症状。
肺是隐球菌感染的主要入口。血清隐球菌抗原阳性提示存在深部组织侵
犯及可能有播散性感染。该病原菌具有很强的
CN S
易感性，但是有报道体内各个
器官均有感染。

目的：治疗的目标是治愈感染，预防感染播散到
CNS
。

方法：对 于
HIV
阴性病人的肺隐球菌病或非
CNS
隐球菌病的治疗结果极少有
过研究，
因此对于
HIV
阴性病人，
特异的治疗方案和最佳疗程未经科学实 验完全阐
明。
由于免疫抑制病人发展成播散性感染的危险性高，
因此所有免疫抑制病人 均需
治疗。
有症状的病人也需进行治疗。
尽管所有痰培养阳性的无症状病人均需考虑给
予治疗，许多痰培养阳性的免疫正常病人未经治疗预后也很好。但是，非肺部感染
的
C NS
外隐球菌病（如骨或皮肤感染）需特异的抗真菌治疗。少数持续或顽固的
肺部或骨感染需进 行外科治疗。

结果：预期的结果是消除症状，如咳嗽、气急、咳痰、胸痛、发热等，以及消< br>除或稳定胸片的异常表现（如侵润、结节、肿块）。在非
CNS
的肺外隐球菌病，
消除疾病的其它表现（如
X
线表现的异常）以及消除症状和体征，也是预期目标。

方案：
治疗非
HIV
相关性隐球菌性肺部感染的特异方案见表
1。
不管选择何种
方案，所有肺部感染及肺外隐球菌病的病人均必须进行腰穿检查以排除伴发
CNS
感染的可能。
对于无症状而肺部标本培养新生隐球菌阳性的免疫正常病人必须严 密
观察或采用氟康唑，
200
～
400mg/d
，治疗
3< br>～
6
个月（
AIII
）。有轻到中度症状的免
疫正常病人采用 氟氟康唑，
200
～
400mg/d
，治疗
6
～
1 2
个月（
AIII
）。对于那些不
能耐受氟康唑的病人，可选用伊曲康唑，< br>200
～
400mg/d
，治疗
6
～
12
个 月（
BIII
）。
两性霉素
B
由于毒性反应而限制了其在治疗轻到中 度肺隐球菌病中的应用。但是，
如果不能应用口服唑类药物，
或肺隐球菌病较重或呈进行性时，
推荐使用两性霉素
B
，
0.4
～
0.7mg/kg/d，总剂量为
1000
～
2000mg
（
BIII
）。酮 康唑在体外具有抗新生
隐球菌活性，但在治疗隐球菌性脑膜炎中一般无作用，因此在肺和非
CN S
感染中
很少被推荐使用（
CIII
）。有报道氟胞嘧啶（
100m g/kg/d
，治疗
6
～
12
个月）对肺
隐球菌病疗效较好 ，但是由于单独使用易导致耐药，从而限制了其在肺和非
CNS
感染中的应用（
DII
）。在免疫抑制病人中，非
CNS
肺部及肺外隐球菌感染的治疗
与
C NS
感染的治疗相同。

一部分病人表现为隐球菌血症，血清隐球菌抗原滴度（
1:8
）阳性而没有临床
表现，
或尿培养阳性，
或前列腺感染。
尽 管对这些病例未进行回顾性或前瞻性研究，
但仍需进行抗真菌治疗。

优缺点：对于非
CNS
隐球菌肺部及肺外感染的早期适当的治疗可预防和减少
进展为致命的
C NS
感染。在实体器官移植的病人中，早期积极治疗可保护移植器
官。
药物相关的毒性 作用及药物间不利的相互作用是限制这些治疗方法使用的不利
因素。

费用：
使用
6
～
12
个月的抗真菌治疗的费用是很高的。
其它费用根据每个 月对
方案中大数方法的监查而定。

CNS
感染

CNS< br>感染通常表现为脑膜炎，
极少数表现为单个或多个的局灶性肿块损害
（隐
球菌球 ）
。
CNS
感染可伴发肺部或其它播散性感染，
但大多数不伴有其它感染的临
床表现。不管
CNS
感染是否与其它部位感染相伴发，其治疗是一样的。
< br>目的：
治疗的目标是治愈感染
（清除
CSF
中菌体）
，
及预防
CNS
长期后遣症，
如颅神经瘫痪，听力丧失和失明。

方 法：与非
CNS
感染相反，已有若干研究来评估
HIV
阴性病人的隐球菌脑膜
炎治疗及预后。对联合或不联合使用氟胞嘧啶的两性霉素
B
疗效研究阐明了其对
HIV
阴性、免疫抑制和免疫正常宿主的最佳疗程。但是在这些人群中，对三唑类抗
真菌治疗 的随机性研究还没有完成。

结果：预期的结果是为了消除异常表现，如发热、头痛、精神改变 、脑膜征、
颅内高压及颅神经异常。在隐球菌球的
CNS
感染病例中，损害的
X
线表现改善是
预期目标。

方案：
对于非
HIV
相关的隐球菌性脑膜炎治疗的特异推荐方案见表
1
。
联合使
用两性霉素
B
和氟胞嘧啶可在
2
周内清除
60
～
90%
病人 的
CSF
中的菌体。大部分
免疫正常的病人可望在联合治疗
6
周而获 得成功。但是，鉴于需要较长疗程的静脉
给药及该方法的相对毒性作用，
另一种方案也是可供选 择的。
尽管缺乏
HIV
阴性病
人的临床对照试验资料，但通常联合应用两性霉 素
B
（
0.5
～
1mg/kg/d
）和氟胞嘧啶
（
100mg/kg/d
）作为诱导治疗
2
周，接着采用氟康唑（
40 0mg/d
）作为巩固治疗
8
～
10
周（
BIII
）。该推荐方案是由治疗
HIV
相关性隐球菌脑膜炎的经验延伸而来。初
步研究表明氟 康唑联合氟胞嘧啶作为诱导治疗的结果不是很令人满意。
因此，
即使
在“低危险”的病 人中，一般不建议采用氟康唑作为诱导治疗（
DIII
）。在治疗
2
周后，建 议行腰穿检查
CSF
中的菌体情况。如果此时病人的
CSF
培养仍为阳性，< br>则需延长诱导治疗时间。而且，也可选择氟康唑（
200mg/d
）继续治疗
6
～
12
个月。

免疫抑制病人，如实体器官移植受体，需更长的治疗 。基于对
HIV
相关的隐
球菌性脑膜的治疗经验，
且联合应用两性霉素
B
和
5-
氟胞嘧啶治疗
6
周的失败率达
15
～< br>20%
，
对于这部分病人，
有理由采用与
HIV
相关的隐球菌 性脑膜炎相同的诱导
治疗、巩固治疗及抑制性治疗策略。即，采用两性霉素
B
（
0.7
～
1mg/kg/d
）治疗
2
周后，使用氟康唑（
400
～
800mg/d
）治疗
8
～
10
周，接着 应用更低剂量的氟康唑
（
200mg/d
）行抑制性治疗
6
～
12
个月（
BIII
）。对于长期应用强地松的病例，尽可
能减少强地松用 量（或相当剂量）到
10mg/d
可提高抗真菌疗效。

对于有明显肾脏疾病 的免疫正常和免疫抑制病人，
在诱导治疗阶段可采用两性
霉素
B
脂质体来替代 传统的两性霉素
B
（
CIII
）。对于无法耐受氟康唑的病人，可
采 用伊曲康唑（
200mg
，
2/
日）来替代（
CIII
）。 绝大部分脑实质的损害对抗真菌治
疗反应良好，对于大（
>3cm
）而易接近损害需要 行外科手术治疗。所有病人必须
严密监测颅内压，
其处理对
HIV
阳性病人相 似。
治疗性的决定不能常规或单独依据
血清或
CSF
中的隐球菌多糖抗原滴度 （
AI
）。抑制性治疗超过
1
～
2
年就可认为治
疗 失败。

对于系统使用抗真菌治疗失败的顽固病例，可采用鞘内或脑室内给两性霉素
B
。鉴于两性霉素
B
的固有毒性及该方法操作的难度，仅用于这些需抢救的病例
（
CII
）。

优缺点：
隐球菌脑膜炎早期、
适当的治疗可 减少发病率和死亡率。
药物相关的
毒性作用及药物间相互作用产生的副反应是限制治疗方法使用 的不利因素。
两性霉
素
B
毒性副作用很常见，包括恶心、呕吐、畏寒、发热和 寒战，这在各种使用剂量
均可发生。最为严重的毒性副作用是肾脏损害，包括血清肌酐升高、低钾血症、 低
镁血症和肾小管酸中毒。另外，贫血也常见，偶可见血小板增多（可能由于应用了
肝素所致） 。必须严密监测血清电解质、肾功能和骨髓功能。然而，两性霉素
B
仍
可被安全有效地 使用，在开始
2
周的治疗中，仅
3%
的病人会出现需予以停药处理
的 毒性副作用。

费用：
使用
6
～
12
个月的抗真菌 治疗的费用是很高的。
其它费根据每天、
每周
及每个月对方案中大数方法的监查而定。

HIV
病人肺部和
CNS
隐球菌感染的治疗指南

AIDS
相关的隐球菌肺炎的治疗

肺炎可能是隐球菌感染播散的先兆症状。 隐球菌性肺炎通常表现为发热和干
咳。
在
HIV
感染的病人中，
隐球 菌肺炎与其它原因引起的肺炎很难鉴别。
除了伴有
典型皮肤肤损害（传染性软疣样损害）的播散 性隐球菌病，病史、体检或常规的实
验室检查是无法明确的。然而，由于该疾病的严重的后果，必须评估
AIDS
肺炎病
人潜在的真菌感染可能。
HIV
感染的肺炎病人及< br>CD4+T
淋巴细胞
<400/mL
的病人
需进行痰真菌培养、
血真菌培养和血清隐球菌抗原检测。
如果任一检查表明新生隐
球菌阳性，则需进行
C SF
检查以确定是否有隐球菌性脑膜炎的可能。

目的：治疗的目标是控制感染，并预防疾病播散到
CNS
。

方法：
对于
AIDS
相关的隐球菌性肺炎治疗疗效还未有临床对照试验
（表
2
）
。
实际上，对
HIV
感染病人的肺部或非
CNS
隐球菌感染治疗的疗效极少有人研究。
因此，
特异性的可选择治疗方案还未完全阐明。
由于所有
HIV
感染病人存在播散感
染的危险，
很明显他们需进行治疗。< br>对于持续或顽固的肺部或骨损害需考虑外科治
疗。部分
HIV
感染病人表现为隐 球菌血症或血清隐球菌抗原滴度（
1:8
）阳性而无
临床表现。尽管对这些病人的治疗 还没有进行特异的研究，但他们必须进行治疗。

结果：预期的结果是消除症状，如咳嗽，气急，咳痰，胸痛，发热

，以及改
善胸片异常表现（侵润，结节，肿块等）。在非
CNS
的肺外隐球菌病病例中，清
除损 害是预期目标。

方案：
治疗
HIV
相关的隐球菌性肺疾病的特异性 方案见表
2
。
轻至中度症状或
肺部标本新生隐球菌培养阳性而无症状的病人需 终生应用氟康唑，
200
～
400mg/d
（
AII
）。但 是，在
HAART
治疗期间需长期随访。在不能采用氟康唑治疗的病例
中，可终生使用 伊曲康唑，
400mg/d
（
CII
）。另一可选择的治疗方案是联合应用氟
康唑（
400mg/d
）和氟胞嘧啶（
150mg/kg/d
）治疗
10
周，但这种疗法的毒性作用限
制了其使用（
CII
）。在严重的 病例中，可使用两性霉素
B
直到症状得到控制，然
后口服唑类药物，首选氟康唑（BIII
）。酮

康唑对
HIV
感染病人的隐球菌病治疗一般无效，应尽量避免使用（
DII
）。

优缺点：对于
HIV< br>感染病人的非
CNS
肺部及肺外隐球菌病的早期适当的治疗
可减少发病率，并且 预防其进展为致命的
CNS
感染。在这些人群中，预防进展为
隐球菌性脑膜炎是治疗的 主要目标。现有的治疗方法并非一定有效，但是由于在
AIDS
病人中隐球菌性脑膜炎的死亡率 高达
25%
，因此各种治疗方法只要能够轻微
的改善症状都是值得的。
单用氟 康唑
400mg/d
的副作用很小。
在联合应用氟康唑和
氟胞嘧啶（
150mg/kg/d
）治疗
HIV
病人的隐球菌脑膜炎
10
周，氟 胞嘧啶可产生明
显的副作用。有
28%
的病例由于出现限制使用剂量的副作用（胃肠道 反应）而停用
氟胞嘧啶，另外
32%
的病例虽有明显的副作用，但没有因此中断治疗。

费用：
终生使用抗真菌治疗的费用是很高的。
其它费用根据每个月对方案中 大
数方法的监查而定。

AIDS
相关性隐球菌性脑膜炎的治疗
< br>诱导治疗：
诊断
HIV
感染病人的隐球菌性脑膜炎需要有很高的警惕性。
病人

典
型表现为发热和
/
或逐渐出现的头痛，并进展为衰竭。但 在以下疾病中排除隐球菌
性脑膜炎也是很重要的，即癫痫、行为怪异、精神错乱、进展性痴呆或难以解释 的
发热等。
体检通常很难发现有典型的脑膜刺激征，
并且实验室检查极少有阳性发现。
由于在
AIDS
病人中潜在有大脑肿块损害的可能，因此在
CSF
取 样检查前需进行
CNS
的影像学检查。
在影像学结果出来前，
可进行血清学检 测隐球菌多糖抗原。
大
于
99%
的隐球菌性脑膜炎病人的血清隐球菌抗原是阳 性，通常其滴度大于
1:2048
。

脑膜炎的确诊及其严重程度的确定是很 重要的。
没有哪种方法能替代直接检测
CSF
。常规的检查需包括：
CSF< br>开放压力（侧卧位），采集足够的
CSF
（
3ml
）以
进行真 菌培养，
检测
CSF
中隐球菌抗原滴度、
葡萄糖水平、
蛋白质水平及 细胞计数
以鉴别诊断（总共
5ml
）。

目的：治疗的目标是为了清 除感染，控制高颅压。但是在
HIV
病人中病原体
清除往往是失败的，长期控制感染并 改善临床表现成为主要目的。

方法：三种抗真菌药物对
AIDS
病人的隐球 菌性脑膜炎的治疗是很有利的，它
们分别是：两性霉素
B
，氟康唑和氟胞嘧啶。伊曲康 唑的活性似乎比氟康唑的要差
点。由于氟胞嘧啶可相对较快出现耐药性，因此它一般不单独使用，仅用于 与两性
霉素
B
或氟康唑联合治疗中。
临床试验发现联合应用两性霉素
B
和氟胞嘧啶的效果
优于单用两性霉素
B
或氟康唑。
同样，
联合应用氟康唑和氟胞嘧啶的效果优于单用
氟康唑，但这种联合疗法的毒副作用大于氟康唑单用。最近， 研究发现单用两性霉
素
B
脂质体或与氟胞嘧啶联合应用治疗隐球菌性脑膜炎，
其副作用小于传统的两性
霉素
B
制剂。