INPP5E基因与胚胎神经发育相关研究

2021年3月1日发(作者：先天性巨痣)

INPP5E
基因与胚胎神经发育相关研究


摘要
：
肌醇多聚磷酸
5-
磷酸酶基因
(inositol
polyphosphate-5-phosphatase,
INPP5E
)
所编码的肌醇
多聚磷酸
5-
磷酸酶
(
INPP5E)
调节 磷酸肌醇信号通路的活性，
INPP5E
参与催化
PI
（
3,4,5
）
P3
与
PI
（
4,5
）
P2
分别生成
PI
（
3,4
）
P2
与
PI4P
，
INPP5E
正常表达调控神经管发育过程，从而影响哺乳
动物正常神经发育过程。 该基因突变可导致神经管畸形
(neural
tube
defects
，
NTDs)
、茹贝尔综合征
(Joubert < br>syndrome)
、
MORM
综合征等神经系统疾病。本文对
INP P5E
基因与胚胎神经发育相关研究
进展进行综述，期望进一步了解
INPP5E基因在胚胎神经发育中的作用及机制，以寻求其突变相关
疾病的发病机制及其防治方法。


关键词
：
肌醇多聚磷酸
5-
磷酸酶基因， 胚胎发育，神经系统异常，基因表达



Research progress on
INPP5E
gene and embryonic neural development.


Abstract:
Inositol polyphosphate-5-phosphatase (
INPP5E
)

encodes 72 kDa inositol polyphosphate
5-phosphatase(INPP5E) which regulates the activity of phosphoinositide signaling pathway. INPP5E
participates in the catalytic process that PI (three, four, five) P3 and PI (4, 5) P2 generate PI (3, 4) P2 and
PI4P respectively. Normal expression of
INPP5E
regulates the neural tube development, affecting the
normal process of mammalian neural development. The mutations in this gene may cause several
neurological diseases such as neural tube defects (NTDs), Joubert syndrome and MORM syndrome. The
present study reviews the progress and research of
INPP5E
involving in embryonic neural development . We
look forward to a further understanding of the neural mechanism and to find a better treatment of relevant
diseases.

Keywords:

Inositol polyphosphate 5-phosphatase, embryonic development,
/cgi/mes h/2015/mb_cgi?mode=&index=257248&field=all&hm=
&ii=&pa=&form=&input=
nervous system malformations, gene expression













1.
INPP5E
基因结构与功能


肌醇多聚磷酸
5-
磷酸酶基因
(inositol polyphospha te-5-phosphatase,
INPP5E
)
定位于
9q34.3< br>染
色体上
，由该基因编码的蛋白质是磷脂酰肌醇
5
磷酸酶
(I NPP5E)
，分子量为
70205 Da
，由
644
个
氨 基酸组成
［
2
］
[1]
。
INPP5E
存在于细胞 质、细胞骨架、纤毛轴丝、高尔基体、高尔基体膜、外周膜蛋白
。对脂类底物有特异亲和性，对水溶性肌 醇磷酸盐无亲和性。该酶可水解
［
2
］
及细胞质一侧
［
2< br>］［
3
］［
4
］
1,4,5-P3(InsP3)
， 从而调节胞内第二信使钙离子的浓度，参与细胞应对各种刺激
。同时也可水解
高尔基体质膜上的
PI
（
3,4,5
）
P3
与
PI
（
4,5
）
P2
分别生成
PI
（
3,4
）
P2
与
PI4P
，从而调节高尔基
囊泡的组装。
INPP5E通过调节磷酸肌醇信号，调控许多细胞活动，包括囊泡运输，细胞骨架动力，
蛋白质的合成，增殖和 存活
［
5
］
。


既往研究发现
INP P5E
基因突变可导致茹贝尔综合征、
MORMS
综合征等神经系统疾病。由
INPP5E
基因突变导致的疾病特点是中脑
-
后脑畸形和纤毛相关疾病，包括视网膜 营养不良，囊性肾病，肝纤
维化和多趾。


2.
人类正常神经发育过程


人类胚胎发育的第二周，内细胞团 不断分裂增殖，靠近胚泡腔一侧的细胞逐渐形成一层整齐的立
方型细胞，称为下胚层；下胚层上方的细胞 分化形成一层柱状细胞，称为上胚层。两胚层胚盘进一
步发育，原条细胞迅速增殖，一部分细胞从原沟处 开始，在上、下胚层之间向胚体头端和左右两侧
迁移，分化形成一新细胞层，称为中胚层。由上胚层形成 的原条从原沟处迁出另一部分细胞，进入
下胚层，在下胚层中继续增殖、扩展，并分化形成一新细胞层， 称为内胚层。在内胚层和中胚层形
成后，上胚层改称为外胚层，并发育成为哺乳动物神经系统
［
6
］
。


中枢神经系统的作用是指挥动物体一切活动。 神经系统的主要组成起源于神经胚的三个部分：神
经管、神经脊和外胚层板。在胚胎发生中，神经管和神 经嵴是神经胚形成的两个产物。外胚层板是
由胚胎头部特定区域的外胚层增厚单独形成的。神经管的发育 始于三胚层期
,
由外胚层分化而来。
由原肠胚中的神经外胚层细胞形成神经管的过程 称为神经胚形成，处于这一发育阶段的胚胎称为神
经胚
［
7
］
。神经 胚的形成方式分为两种：第一种方式为初级神经胚形成：由脊索中胚层引导覆盖在其
上方的神经外胚层细 胞发生增殖、内陷，并脱离皮肤外胚层，形成中空的神经管；第二种方式为次
级神经胚形成：神经管起源 于胚胎中的一条实心细胞索，该细胞索中心变空以后，形成神经管
［
7
］
。< br>神经管的产生对于动物神经系统发育至关重要
,
该过程与之后的中枢及周围神经系统的 发育密切相
关。脊椎动物的脑和脊髓就是在此基础上形成的。随着胚胎的发育，神经管分化形成脑和脊髓
,
即中
枢神经系统
;
在此基础上周围神经也逐渐分化形成
。
神经管的正常发育不仅关系到神经系统的正常
发育
,
其发育过程中出现的各种 缺陷所导致的众多疾病也成为现代医学研究的焦点。

［
7
］

神经管的形成通常可以分为初级神经管形成期
(primary phase)
和次级神经管形成期
(secondary
phase)
［
7
］
。在初级神经管形成期
,
神 经上皮细胞向背侧中线弯曲形成神经褶，神经褶的两端逐渐抬
高并向背侧中线融合成管状，同时，胚胎沿 头尾轴发生卷曲和延伸，形成神经管。在次级神经管形
成期
,
尾部的间充质细胞经过 聚集和管腔化形成骶尾部的神经管。脑的发育与头部神经管的形成密
切相关。该发育过程始于神经管头端 缩狭环的出现。首先
,
神经管头端出现两个缩狭环
,
将其分为
3个膨大
(
脑泡
),
分别称为前脑、中脑和菱脑。随着胚胎发育
,
前脑中间又出现一个狭窄环
,
将前脑分成
了端脑和间脑
,
而 菱脑中间也出现一个狭窄环
,
将菱脑分为后脑和末脑。这五部分最终发育成为大
脑。以 哺乳动物为例
,
端脑可发育成大脑皮质、海马和嗅叶。间脑发育为视网膜、上丘脑、背侧丘脑< br>和下丘脑。中脑泡发育为中脑
,
中脑包括大脑脚和四叠体。后脑发育为小脑和脑桥。而末 脑则发育成
延髓。神经管尾端则发育成脊髓。神经系统的发育涉及祖细胞的增生和细胞分化等关键环节< br>,
因此
,
精确调节细胞增殖和细胞分化之间的平衡显得非常的重要
,< br>这种平衡一旦遭到破坏
,
将对神经系统发
育造成严重不良后果。


在神经系统发育过程中，初级纤毛发挥重要作用。其结构和功能异常与神经管畸形的发生有 关。
纤毛是一种进化保守、形态如毛发结构的细胞器。纤毛具有运动、感受外界刺激以及信号转导等多< br>种生物学功能。几乎所有脊椎动物的细胞表面都有纤毛分布。根据结构和功能不同，可将纤毛分为
运动纤毛和初级纤毛
［
9
］
。纤毛在体内分布广泛，与之相关的基因突变可导 致纤毛相关疾病
(ciliopathies)
，影响多种组织和器官的正常功能。纤毛相关疾 病的临床表现有神经发育异常、视
力障碍、多囊肾、神经管畸形以及肥胖等。初级纤毛是从静止期细胞的 表面突出的感官细胞器。初
级纤毛均可感知细胞外环境，并在多个信号转导通路中起关键作用。有大量的 证据表明，脊椎动物
的胚胎发育需要依靠一些信号通路。这些信号通路汇聚到初级纤毛，控制细胞结构、 组织模式和形
态发生
。初级纤毛参与调解的信号通路主要分为以下两个：
（
1
）
PCP
信号通路：
PCP
信号通路是一
个非经典的
Wnt
信号通路
［
8
］
［
9
］
。在脊椎 动物胚胎发育过程中，其作用是参与纤毛基体的定向形成。通
［
9
］
过近年来 对
PCP
信号通路的相关研究了解到，其还参与神经管闭合过程
。
（
2
）
Shh
信号通路：哺
乳动物的
Shh
信号通路在胚胎发 生中起到关键作用。通过中断或激活该信号通路，可能引起哺乳动
物出生缺陷，如前脑无裂畸形及多指< br>［
9
］
。

3.
Inpp5e
在胚胎神经发育中的作用及机制


哺 乳动物神经发育过程是一个连续的过程，无论其中哪一个环节出现异常，均会影响神经系统的
正常发育。 研究表明磷脂酰肌醇信号通路与初级纤毛稳定性密切相关，而初级纤毛的形成与稳定在
神经管闭合过程中 起着非常重要的作用。
INPP5E
基因所编码的肌醇多聚磷酸
5-
磷酸酶属 于
5-
磷酸
酶家族，分别在人体和小鼠的脑组织中高度表达。
INPP5E< br>具有底物特异性，其主要功能是催化
PI
（
3,4,5
）
P3
与
PI
（
4,5
）
P2
分别生成
PI
（
3,4
）
P2
与
PI4P
。
PI
（
3,4,5
）
P3
与
PI
（
3,4
）
P2
都
可激活
PI3K/Akt
信号通路，能够调节体内细胞增殖、存活与凋亡等生命活动。因此，
INPP5E
不仅
是体内
PIP2
合成代谢途径的关键调控酶，也是
PI3K/Akt
信号通路的负调节蛋白
。因此
INPP5E

基
［
8
］