ACOGSMFM实践指南：遗传性疾病的产前诊断(完整版)

2021年3月1日发(作者：卵子的形成)

ACOG/SMFM
实践指南：
遗传性疾病的产前诊断
（完整版）



产前基因诊断性检测的目的是尽可能在最大程度上确定胎儿是否存在
特定 的遗传性疾病或基因异常。相比之下，产前基因筛查的目的是评
估患者其胎儿患遗传性疾病的风险是否增 加。最初产前基因检测主要
用于唐氏综合征（
21
三体综合征），但现在它能检测更为 广泛的遗传
性疾病。虽然必须进行羊水穿刺或绒毛膜活检（
CVS
）以明确诊断大多数遗传病，但在某些情况下，胎儿超声显像、超声心动图或核磁共
振成像可能诊断特定的胎儿结构 畸形并提示可能存在的潜在基因异
常。




产前基因检 测的目的是发现可能会影响孕妇、胎儿或新生儿的健康问
题，同时为患者及其妇产科医师或其他产科保健 者提供足够的信息以
对妊娠管理做出足够充分知情的决定。产前基因检测不能确定所有的
胎儿畸 形或问题，并且任何检测都应该注重单个患者的风险、生育目
标以及意愿。患者了解所有产前筛查和诊断 性检测的益处和局限性是
很必要的，包括能被检测方法发现以及那些不能被发现的基因异常。
同 样重要的是患者应当意识到许多遗传性疾病有着不同的临床表现或
表型，以及基因检测的结果无法预测所 有的结局。产前基因检测有很
多益处包括：当结果正常时使患者安心、识别那些产前治疗可以获益
的疾病、通过确保合适的分娩地点和患病婴儿之必需护理人员以获得
最佳新生儿结局，以及指导终止妊 娠的时机。






本实践指南的目的是综述 目前产前基因诊断性检测的现状及支持其应
用的证据。关于胎儿非整倍体筛查的相关信息参考
1 63
号文件：胎儿
非整倍体筛查。




背


景




胎儿遗传性疾 病是指由基因组的差异引起的结构或功能的异常，不同
于那些主要由环境或其他不良因素引起的疾病。现 在越加认识到这些
区别并不总是明确的。遗传易感性可能使人更易受环境的影响，同时
一些基因 异常可能只在特定的环境条件或情况下出现症状或显性。一
些疾病有表观遗传基础，即依赖于双亲来源或 其他有影响的基因修饰
可以激活或沉默基因。现在愈加发现遗传和遗传学的复杂性以及当前
对它 们的认识是不完善的。因此产前诊断可能很复杂，基于产前基因
检测的结果并不总能预测临床结局。此外 产前诊断性检测只能用于一
些而不是全部的遗传病。




一般而言，染色体异常和单基因疾病可以通过分析胎儿组织而确定。
这些异常情况是产前诊断性检测最 主要的目标。妊娠发生染色体异常
相对常见。大约
150
例活产中有
1
例涉及某种类型的染色体异常，导
致胎儿或新生儿表型异常。染色体异常在早孕期更常见；大约三分之
二的隐秘性自然流产（比如无意识妊娠的早期胚胎死亡）、一半早孕


期确 定的流产以及
5%
的死产是由细胞遗传学异常导致的。估计有
5-7%
的婴儿 和儿童死亡是染色体异常的结果。
染色体异常在多发流产
和胎儿结构畸形的情况下也更常见。< br>



染色体异常包括染色体数目或结构的异常。非整倍体是最常见 的染色
体数目异常，即有一条或多条染色体的增加或缺失。也可能是一套或
多套染色体的增加（ 如三倍体或四倍体）。染色体数目异常可以是嵌
合型的，即意味着并不是所有的细胞系都存在染色体数目 异常。




除了染色体数目异常，染色体结构异常如缺失、重复 、易位和其他重
排也会发生。虽然并不是所有的缺失和重复都是病理性的，但一些大
的缺失或重 复则很容易被核型分析发现；而其他小的微缺失或重复只
能通过染色体微阵列、荧光原位杂交技术（FISH
）或其他特定的方法
检测。在有些情况下染色体发生平衡易位，即正常基因组的内 容被保
留但发生重排。有时易位或其他重排可能导致染色体片段的整个复制
或丢失。尽管染色体 平衡易位可能导致复发性流产或使后代基因异常
的风险增加，但其表型通常是正常的，特别是当这种易位 由是遗传导
致时。而一些丢失遗传物质的易位则可能有重要的临床意义，尤其是
当易位是由新的 突变引起而非遗传于双亲。




与大的重排相比，有些遗传性疾 病则是由单基因突变导致的。完全由
单基因异常引起的疾病相对少见。许多单基因疾病的表型被基因修饰


或外加基因组合的独立作用所影响，通常还与环境相关。单基因疾病
包括 镰刀状细胞贫血症、囊性纤维化、血友病、
Tay
–
Sachs
病等。如果单基因疾病已被确诊且影响家系的特定突变也已确认，则胎儿细胞
的靶向基因检测可以发现此种单 基因疾病。




单独的出生结构缺陷比染色体异常更常见，如先 天性心脏缺陷、神经
管缺陷以及面裂。这些特征通常是由多基因与环境因素共同作用所决
定并且 为单独存在的（与遗传综合征或基因诊断无关）。但由于遗传
因素的存在，相比一般人群先天性畸形更常 发生于那些患遗传病的家
系中。单独的先天结构畸形是由遗传和环境因素之间复杂的相互作用
所 引起，因此产前诊断性基因检测特定的
DNA
往往不可行，相反其
常由超声或其他成像 技术来诊断。




虽然大部分基因都在核基因组中编码，
但线粒体有自身独立的基因组。
所有的线粒体都是母系遗传，
来自于卵母细胞的细胞质。线粒体
DNA
可以发生突变并引起疾病。因为线粒体是有氧代谢所必需的，所以线
粒体疾病通常影响能量需求高的组织如中枢神经系统、心脏和肌肉。
因为线粒体异常的数目不同且与预测 表型之间的关系也具有多样性，
所以线粒体疾病的产前诊断可能很复杂，临床结局很难预测。




产前诊断的实验室技术






几种实验室技术可用于产前诊断检测胎儿样本。每种检测提供的信息
不同 ，检测方法的选择取决于相关异常以及患者的意愿。




产前诊 断性检测的主要指征为诊断胎儿染色体异常。传统核型分析检
测的细胞最主要来自羊水穿刺或
C VS
。这种方法适用于所有非整倍体
的鉴定，包括三体综合征、
45,X
（< br>Turner
综合征），其他性染色体非
整倍体如
47,XXY
（Klinefelter
综合症）以及大的重组。如果嵌合型
没有出现在所检测胎儿特定的 细胞系中，核型分析则可能无法发现嵌
合体胎儿。因为核型分析需要细胞培养分裂中期的细胞，故常在取 样
7-14
天后才得到结果。
来源于
CVS
或羊水穿刺的细胞培养失 败罕见，
但获取于死产或死胎的细胞则更常发生。核型分析非整倍体诊断的准
确率大于
99%
，同时检测的染色体异常大于
5-10
百万个碱基。




荧光原位杂交分析使用荧光标记的探针检测特定的染色体或染色体区
段以 确定样本中相应染色体区段出现的数量。荧光原位杂交技术可以
使用羊水穿刺或
CVS
收集的非培养细胞，并提供常见的非整倍体评
估。
FISH
的结果比常规核型分析更快 ，通常在
2
天以内。最常见的
FISH
检测板是
13
、18
、
21
、
X
以及
Y
染色体的筛查。也有检 测其他
染色体异常如
22q11.2
缺失综合征的探针，
但须特别要求。如有需要，
荧光原位杂交也可在培养细胞的分裂中期进行以评估特定的基因微缺
失或重复。 虽然检测板中那些染色体的
FISH
结果已被证明是准确的，
但它只是一种筛查方式。 假阳性和假阴性的
FISH
结果已有报道，且


异常的
F ISH
结果不具有诊断性。
因此基于
FISH
信息的临床决策应至
少 包括以下一项其他结果：验证性常规分裂中期染色体分析、染色体
微阵列或一致的临床信息（如异常超声 发现、唐氏综合征或
18
三体
综合征阳性筛查结果）




染色体微阵列分析是一种可以确定主要染色体非整倍体以及常规核型
分析不能检测的 亚微观变化的技术。重复或缺失的
DNA
片段通常被
称为“数目拷贝变异”。染色体微 阵列分析能够辨别几乎所有能检测到
的异常核型（平衡易位和三倍体除外），但与核型分析相同，某些情
况下低水平的嵌合可能不能确定。如同
FISH
，染色体微阵列分析可以
直接 在未培养的组织或是培养的细胞上进行。直接使用未培养的细胞
进行染色体微阵列分析的优势是周转时间 迅速（大约
3-7
天）。同时
这种技术还可以利用细胞培养不能存活或常规核型分析不 能使用的细
胞。因此死胎和死产时染色体微阵列比常规核型分析更好。




染色体异常低于常规核型分析的分辨率也会导致表型异常；使用染色
体微阵列分析能 发现胎儿的这些数目拷贝变异。当产前超声检查发现
结构畸形但核型分析正常时，大约
6%的胎儿染色体微阵列将检测到
有临床意义的染色体异常。因此对于以胎儿超声检查发现结构畸形为< br>指征而接受产前诊断的患者，应推荐染色体微阵列分析作为主要检测
（取代常规核型分析）。如果 结构畸形强烈提示胎儿特定的非整倍体


（如十二指肠闭锁或心脏房室缺损，即21
三体综合征的特征），在
行染色体微阵列分析前可以先行应用或不应用
FIS H
的核型分析。




大约有
1.7%
超声检查及核型正常的患者其染色体微阵列分析能检测
到病理性（或者可能病理性）的数目拷贝变异，并 且推荐染色体微阵
列分析用于任何选择接受侵入性诊断检测的患者。




当有以下指征时，如
Tay
–
Sachs
病

和
Canavan
病等，应用其他检
测方法包括测定酶活性或其他生物学标志 ，可以确定异常生化物或其
他紊乱的存在。然而因为特定突变的
DNA
检测越来越普遍 ，并且高
分辨率超声提高了诊断的准确率，这些检查方法使用较少。




侵入性产前诊断检测技术



多种技术可用于获取胎儿 细胞以得到诊断，
包括胚胎植入前分析、
CVS
以及羊水穿刺。产前诊断很少需要胎儿 血液和组织，因此以此为指征
行脐血穿刺和胎儿活检罕见。母体血浆游离
DNA
分析可 用于产前检
测一些异常
DNA
或胎儿特征，如
Rh
类型，但游离DNA
检测仍被认
为是一种筛查方法，任何情况下认为其具有诊断性都不够准确。




胚胎植入前遗传学诊断



胚胎 植入前遗传学诊断是指在植入前对胚胎进行特定遗传性疾病检
测。胚胎植入前基因检测的是卵细胞和受精 卵的极体——来源于卵裂


期胚胎的单个卵裂球或囊胚期细胞滋养外胚层的一组细胞 。胚胎植入
前遗传学诊断可以应用细胞遗传学或分子生物学技术来检测体外受精
形成的早期胚胎 ，并且可以检测大部分家系中已确认的突变相关遗传
性疾病。因为胚胎植入前遗传学诊断只检测早期胚胎 的一个或几个细
胞，故可能出错，通常推荐使用
CVS
或羊水穿刺来证实其结果。



绒毛膜活检术


产前基因诊断绒毛 膜活检术常在妊娠
10
到
13
周进行。
经宫颈或经腹
到达胎 盘可以获取胎盘绒毛。使用连续超声引导，将细针尖端或专门
的导管固定在胎盘并不穿过羊膜囊。使用带 负压的注射器吸入少量胎
盘绒毛。尽管比较经宫颈和经腹
CVS
风险的数据有限，但似 乎这两种
方法没有显著差异。




CVS
与羊 水穿刺相比主要优势是前者可以在妊娠早期进行并且用于分
析的活细胞标本处理时间更短（
5- 7
天比
7-14
天），故可在妊娠早期
得到结果。尽管羊水穿刺也是产前诊断 的一种选择，而在早孕期超声
检查或筛查异常后，更早的
CVS
结果可有更多的妊娠管 理选择。




CVS
导致的妊娠丢失在逐渐减少。最近 的一项
mata
分析包含一个对
照组，纳入
8899
例行
C VS
的女性和
37388
例未行此术的女性，计
算出与
CVS
相关的妊娠丢失率为
0.22%
（

455
例中
1
例）






尽管有报道称
CVS
和短肢畸形有关，但发生这些畸形的风险似乎很
低，妊娠
10
周前行此术和畸形关系更明显。世界卫生组织分析报道
在行
C VS
后短肢畸形的发生率为每
10000
人中
6
人，这并不明显高< br>于一般人群的发病率。在妊娠
10
周或之后考虑行
CVS
而担心其可能
与短肢畸形有关的女性可以放心，因为发生畸形的风险很低并且似乎
不高于一般人群的风险。另 一个
CVS
的并发症是阴道点滴出血或流
血，多达
32%
经宫颈CVS
的患者可能发生；而经腹
CVS
后出血的发
生率较低。
细 胞培养失败、
羊水渗漏或
CVS
后感染的发生率低于
0.5%
。



羊水穿刺术



以基因诊 断为目的的羊水穿刺常在妊娠
15
周到
20
周进行，
但它也可
在
20
周后的任何孕周进行。许多大型多中心研究已证实遗传相关羊
水穿刺的安全性 及其细胞遗传学诊断的准确性。通常羊水穿刺采用无
菌技术、
22
号脊髓针并且在连续 超声引导下进行。从无胎儿部分及脐
带的囊中获取
20-30ml
羊水样本。
尽管数据显示穿刺相关妊娠丢失率
在经胎盘与不经胎盘两种方式之间没有差别，而如果技术上可行常需< br>避免细针经胎盘通过，特别是涉及同种异体免疫的情况下。如果羊膜
和绒毛膜没有融合则穿刺往往 需推迟，因为此时获取羊水失败的可能
性更大或者需要二次穿刺。




羊水穿刺最重要的风险是妊娠丢失。与
CVS
一样，中孕期羊水穿刺的穿刺相关妊娠丢失率逐渐降低，可能是由于经验的增加以及技术和显


像质量的 提高。羊水穿刺后流产的准确数据很难获得，因为此结局罕
见并且要将羊水穿刺后经历流产的女性与恰当 的对照组相比较很困
难。
现今单中心报道的穿刺相关妊娠丢失率为
0.13%
（
769
例中
1
例）
到
0.27%
（
37 0
例中
1
例）。最近一项羊水穿刺流产风险的
mata
分
析 纳入了超过
42000
例接受羊水穿刺的女性以及
138000
例未手术的< br>女性，估计穿刺相关妊娠丢失率大约为
0.11%
（
900
例中
1
例）。在
熟练的卫生保健者做手术的情况下，目前估计归因于产前诊断程序中
穿刺 相关妊娠丢失率约为
0.1-0.3%
。羊水穿刺和
CVS
的妊娠丢失率都非常低。这些数据是从高患者量、技术成熟中心的报道中所估计，
可能不适用于其他情况。另外， 当患者咨询羊水穿刺流产可能性时，
把穿刺相关风险置于患者背景风险之中考虑是很重要的。




羊水穿刺的轻微并发症很少发生，包括一过性阴道点滴出血或羊水渗< br>漏，大约所有病例的
1-2%
会发生。羊水穿刺后足月前羊膜早破的围
产儿结局 明显好于在相似孕周发生自发性胎膜早破的；中孕期羊水穿
刺后发生羊水渗漏的病例中围产儿存活率超过
90%
。
因为羊水穿刺在
连续超声引导下进行，胎儿的细针损伤已有报道但罕 见。
0.1%
的样本
发生羊水细胞培养失败。




过去早期羊水穿刺在妊娠
10
周到
13
周进行，
方法类似于中孕期羊水
穿刺术。然而早期羊水穿刺比中孕期羊水穿刺的妊娠丢失率和其他并
发症 的发生率都明显更高。一项多中心随机试验中，早期羊水穿刺后


自发妊娠丢失率为
2.5%
，相比之下传统的羊水穿刺为
0.7%
。早期羊
水穿刺后胎 膜破裂更易发生，
畸形足的发生率为
1.3%
，
而中孕期羊水
穿刺后 畸形足发生率为
0.1%
。早期穿刺后发生羊水培养失败明显更
多，产前诊断需要额外 的侵入性操作。因此不推荐早期羊水穿刺（妊
娠
14
周之前）。




诊断相关操作经验



早期研究结果表明妊 娠丢失、标本血液沾染、羊水渗漏以及需要一次
以上穿刺的发生率与操作者的经验、
小细针的应 用以及超声引导有关。
还有一个与
CVS
安全操作相关的重要学习曲线，
同时 大部分报道的数
据来自于那些技术成熟、高患者量的中心。操作相关丢失率在缺乏经
验的卫生保 健者中可能不同。




临床注意事项和推荐




什么时候应提供产前诊断性检测？



无论 母亲年龄或其他危险因素，产前评估非整倍体的筛查或诊断检测
应提供给所有的孕妇。应尽可能在妊娠早 期讨论基因检测，最好是在
第一次产检的时候，以便能选择早孕期的检测方法。检测前的咨询应
是分享决策的过程，并且包括对患者发生非整倍体和其他遗传性疾病
风险的探讨。筛查和诊断性检测之间 的差别也应进行讨论。






哪些患者胎儿患遗传性疾病的风险增加？



以下几类患者胎儿患遗传性疾病的风险增加：



?母亲高龄—— 尽管非整倍体的风险随着母亲年龄的增加而增加，
单独
的年龄并不是有效的非整倍体筛查因素。 相比之下染色体结构异常，
包括微缺失和重复，发生率不随母亲年龄增加而增加。




?父亲高龄——子女患单基因疾病如软骨发育不全、
Apert
综合征、
Crouzon
综合征等的风险增加与父亲的年龄有关。虽然没有共识，大
多 数研究建议将父亲年龄
40-50
岁定义为高龄。遗传风险主要与精子
形成期间基因突 变的发生率增加有关。目前没有推荐用于与父亲高龄
相关发病风险增加疾病的筛查方法或诊断检测板；用 标准筛查和诊断
进行妊娠管理，包括超声检查评估胎儿身体结构发育。




?双亲为染色体重排携带者——女方或男方携带染色体平衡重排，
如易
位或 倒置，通常其自身表型正常，但产生的配子发生染色体不平衡重
排并导致后代基因异常的风险增加。这可 能发生，因为遗传物质的少
量丢失或重复会破坏基因或改变基因的功能。对于大部分重排，所观
察到的活产后代异常的风险小于理论风险，因为这些配子最终为不可
存活的妊娠及流产。一般来说，因异 常子女出生后而确诊携带染色体
重排的双亲，将来其后代发生染色体不平衡重排的风险为
5-3 0%
，然
而因其他原因确诊的（如在不孕症检查中）其后代发生的风险则为