心力衰竭的病理生理学研究进展

2021年3月1日发(作者：湿疹是否传染)

心力衰竭的病理生理学研究进展





叶章正

摘要
：心力衰竭（
heart failure
） 是各种心脏结构或功能性疾
病导致心室充盈及
（或）
射血能力受损而引起的一组综合征 。
对心衰病理生理的研究经历了从系统器官水平到细胞亚细
胞水平再到分子水平的发展过程。目 前对心力衰竭的发生发
展的病理生理机制有了更深入的研究。

关键词
：心力衰竭

神经体液系统

细胞凋亡

心脏重塑

信号
传导

基因表达

细胞因子

能量代谢重构

舒张功能不全

心
肌成纤维细胞

信号传导

神经内分泌的激活

由于心排血量降低，交感神经、肾素一血管紧张素一醛
固酮
(RAAS)
系统 激活，
使得心肌收缩力增加，
心排血量增加；
同时外周血管收缩以维持动脉血压和重要 器官的血流灌注，
对心衰起到暂时的代偿作用，但是当心衰转为慢性时则对心
血管系统产生有害 作用：





1.
心衰与
RAAS< br>激活
：已知
RAAS
激活后，血管紧张素Ⅱ
及醛固酮分泌增加可使心肌 新的收缩蛋白合成增加，心肌间
质纤维化，血管平滑肌增生，损害血管内皮细胞功能。新近
研究 表明，在血压正常的情况下，血管紧张素Ⅱ也能通过直
接激活血管紧张素受体
-1
引起 心脏肥大、心肌重塑和功能障
碍

；血管紧张素Ⅱ通过内分泌、旁分泌或自分泌的方式作

1
2
用于血管紧张素受体
-1(
AT(1)R)
促进心肌间质
I
型和
III
胶原
纤维的形成，
醛固酮有着与之相似的促纤维化作用
3；
在严重
的充血性心衰中研究发现
RAAS
与心肌免疫应答的激活相关< br>4
，提示可能存在神经内分
-
免疫之间的互相作用；
Ang1I
激活
交感神经系统，释放去甲肾上腺素
(NE)
，兴奋
a1
受体， 刺激
心肌细胞肥大；
AngII
通过心肌细胞膜上的
AT(1)R
使 肌浆网
释放钙离子，使胞浆中钙浓度增加，增强心肌收缩力，激活
胞核基因及增加胞浆蛋白合成 ；
Ang II
还可激活原癌基因表
达，使心肌细胞内的
mRNA
和 蛋白质合成增加，使心肌细胞体
积增大．成纤维细胞的胶原蛋白合成增加，使心肌纤维化顺
应性 变小。

实验表明醛固酮可诱导心肌甚至骨骼肌细胞凋亡，循环
中高水平的醛固酮可引 起所有类型横纹肌的损伤，以致有人
认为心衰可能是全身性肌病的一部分
；
某些病理情 况下心脏
摄取醛固酮，慢性心衰时心脏产生醛固酮，导致成纤维细胞
增生，胶原沉积，心肌肥厚 ，顺应性减低。醛固酮和
AngII
通过不同的途径作用于心脏，二者的作用可相加，并有证据
表明，醛固酮可能影响
AT(1)R
介导的信号传导，提示存在血
管紧张素Ⅱ 与醛固酮之间的相互作用，
导致靶器官病变
；
另
外还存在“醛固酮逃逸”现象 ：研究发现，在采用
ACEI
治疗
心力衰竭时，血浆醛固酮
(ALD)
在短期内下降，但长期治疗
(3
个月以上
)
后，即使是高剂量
AC EI
，也不能抑制血浆醛固

6
5

酮水平。其机制可能与
ACE
基因多态性等有关。

近十年的研究已 经明确，心衰时存在心肌、血管壁等局
部组织
RAAS
的激活，可能存在
RA AS
旁分泌或自分泌系统。随
着研究的深入，目前发现：细胞表面可能存在肾素或肾素原
的受体；心脏从循环中摄取肾素和血管紧张素原，后者转化
成血管紧张素
I
，然后生 成血管紧张素
II
；心脏也可能存在
独立的血管紧张素
II
生成系统 ；心脏中存在非
ACE
途径，比
如
chymase
催化的血管紧张素
II
的产生
；
缺血
/
再灌注时，
心
脏肥大 细胞分泌的肾素可激活心脏
RAAS
系统，进而增加去甲
肾上腺素释放
，提示抑制心脏肥大细胞或将是治疗心衰的一
种策略。

另外，研究发现，心肌梗死 后血浆中升高的血管紧张素
II
可以直接激活中枢神经系统的神经调节机制，中枢神经系
统
RAAS
活化，释放

，增强交感神经活性，增强循环
或心脏RAAS
致左室肥厚和功能失调的作用
9
；延髓头端腹外
侧血管紧张素< br>II
受体
1
和血管紧张素
II
受体
2
的失衡 可能是
导致交感神经过度激活的主要原因，
AT(1)R
的信号转导与
NAD (P)H
氧化酶诱导的活性氧释放有关；而
AT(2)R
抑制信
号的传导则 可能与花生四烯酸的代谢有关
10

11
。

2.
心衰与交感神经激活
：尽管交感神经系统的激活在心
衰失代偿时在维持循环稳定方面起到一定的 作用，但是长时
间的过度激活对慢性心衰患者起到了不利的作用，终末期心

8
7

衰与肾上腺素能受体敏感性的降低相关：心脏中的
β
1
受体
下调；受体激酶活化诱导肾上腺素能受体与其效应机制解偶
联；抑制性的鸟嘌呤 核苷酸结合蛋白水平升高；
ryanodine
受
体和它的结合蛋白（
FK5 06
结合蛋白）分离，导致
ca2+
的
摄取和释放障碍
，影响心 肌收缩和舒张。心梗后远端非梗
死心肌的
SERCA2a
表达下降，肌钙蛋白
I
降解，肌丝功能异
常
13
，导致
ca2+
处理异常和收缩 功能降低，可能是心梗后心
肌肾上腺素能受体敏感性下降的一个原因。磷酸肌醇
-3
激 酶
γ
和神经元摄取去甲肾上腺素机制的障碍在肾上腺素能受
体信号传导改变中起重要作 用
。交感神经激活时，刺激
α
受体，促进纤溶酶原激活剂抑制剂
-1
(PAI-1)
表达，从而加重
心力衰竭和心脏肥厚
15
；去甲肾上腺素作用 于
a1
和
β
受体促
进心肌细胞肥大；另外，去甲肾上腺素还可间接通 过激活
RAAS
系统，引起心室重塑。

心衰时体液因子改变的研究进展

1.
肽类细胞因子
：
已知 心钠肽、
脑钠肽、
精氨酸加压素、
内皮素等肽类细胞因子参与心衰的发生发展。近年来 研究发
现：脑钠肽除了有排钠、利尿、扩管等改善心衰益处之外，
尚可以作为心肌细胞分泌的内 源性抗纤维化因子，抑制心室
重构
；另有研究证明，
BNP
可抑制血管平滑肌 细胞的增殖，
抑制血管内皮细胞表达组织因子、纤溶酶原激活物抑制物
-1
；更为重要 的是
BNP
增高的程度与心衰的严重程度成正相

17
16
14
12

关，在
CHF
的诊断 、治疗、危险分层和预后评估方面存在重
大价值
。除血流动力学效应外，内皮素可以诱导心脏成 纤
维细胞增生
，参与心脏重塑，促进心肌肥大；然而新近在
心脏发现的一条由
ET-1
激活的参与细胞存活的信号传导通
路则可能使我们对内皮素受体阻滞剂价值进行重新评 价
20
。
近来研究发现终末期
CHF
患者心脏尾加压素Ⅱ（
U
Ⅱ）表达上
调，
U
Ⅱ表达集中在受损的心肌细胞、内皮细胞和血管平滑肌细胞，
提示其在心衰发展中起重要作用。
另外，
研究发现：
心衰时瘦素 、
甲状腺素、
生长激素等水平也相应的出现变化，
在心衰的发展过程中可能亦发挥了一 定的作用。

2.
炎症细胞因子
：研究表明，不同原因的心衰都有不同
程度的自身免疫和炎症反应的参与，患者血清中
IL-8, IL-6,
IL-18, IL-10, IFN-
γ
，
TNF-
α
等炎症细胞因子水平升高< br>21
。
IL-4
水平升高与心肌间质纤维活化及心室重塑相关
22;
体外和
体内研究发现
TNF-
α
, IL-1
β，
IL-6
等降低心肌收缩力，
还诱
发心肌细胞凋亡，促进心室肥厚和纤 维化
23
；
NYHA
分级越
高的病人，炎症细胞因子水平越高，心衰 病人促炎细胞因子
（
TNF-
α
等）和抗炎细胞因子（
IL-10< br>等）均升高，但是
IL-10/TNF-
α
降低
24
，说明促 炎因子的作用较抗炎因子作用
强，心肌因炎症反应而损伤。心衰时炎症反应和炎性细胞因
子的作 用是目前研究的一个热点，随着认识的深入，相信会
给心衰的治疗带来新的突破。






19
18

细胞、亚细胞水平的研究进展





1.心脏成纤维细胞在心衰中的作用：
心脏成纤维细胞在
高血压、心肌梗死和心衰的心肌重构起 了关键作用，心肌成
纤维细胞主要通过分化成肌纤维母细胞表型而引起心肌重
塑，损伤收缩能力 。肌纤维母细胞表型表达收缩蛋白质类，
迁移性增加，增殖活跃，分泌能力增加。致炎因子（如
TNF-alpha, IL-1, IL-6, TGF-beta
）
、
血管活性 肽
（如血管紧张
素Ⅱ，内皮素
-1
，促尿钠排泄肽类）、激素类（如去甲肾上
腺素）、机械牵拉和氧供应不足（如缺血再灌注）等能刺激
肌纤维母细胞，使其胶原蛋白合成增 加，有丝分裂加快，细
胞增殖、迁移，胶原产生、分泌增加，并分泌多种血管活性
肽和生长因子
。心脏成纤维细胞和肌纤维母细胞增加心肌
的僵硬度，
使心脏顺应性减低，
促 进心衰的发生发展。
另外，
研究发现压力负荷增加后的早期（
7
天内），心肌 成纤维细
胞表型包括胶原凝胶收缩、迁移能力和增殖就发生改变
，
提示心血管疾病中伴 随着成纤维细胞迅速和动态的改变，促
进疾病的发展。


26
25
2.
心衰中的细胞死亡：
心肌细胞死亡在心衰中的作用早
已被人们所重视。目前已知，心肌细胞死亡造成心肌细胞数
量减少，不仅导致心肌收缩舒张功能 障碍，而且是心肌重塑
的一个重要方面，可能是心衰发生、发展的原因之一。细胞
死亡包括：细 胞凋亡、细胞坏死和自噬，心衰发生发展过程


中的许多病理因素可以诱导心肌细胞 死亡（如过度牵张、活
性氧簇、
β
1
肾上腺素受体激动剂、血管紧张素
Ⅱ、致炎细
胞因子、细胞骨架紊乱等）
，细胞死亡参与心衰的发生发
展，而细胞凋亡 则可能是心衰从代偿期到失代偿期的一个标
志。心肌数量减少是心衰的一个特征，研究表明低水平的细< br>胞凋亡也可以最终引发心衰
。


3.
能量代谢重构
（
Energy metabolism remodeling
）
与心衰
：

近年来，心衰时心肌能量代谢的 异常受到人们的重视，与心
衰时结构上的心室重构相对应，
功能上的能量代谢的
“重构 ”
也可能在心衰的发生发展中起了很大作用。正常情况下心肌
的能量供应以脂肪酸的分解供能为 主，当需求增加，脂肪酸
分解不足以提供足够能量时，通过糖酵解和肌酸附加途径补
充能量。< br>
研究表明：当心室肥厚的犬类腺嘌呤核苷酸总池
(TAN)
量降低约
30
％时（相当于人类心衰时观察到的降低程度）
，
能量代谢状态发生重构，由相对稳 定状态变为“能量饥饿”
状态，这种心肌能量代谢的转变具有急变特征；当增加
TAN
和可交换磷酸盐池的量时，肌酸池代谢产能相应增加，说明
肌酸池的代谢与腺嘌呤核苷酸和磷酸盐的量相 关
。

心衰时能量代谢重构。脂肪酸分解池、糖酵解池和肌酸
池能量储备降低 ：肌膜上肌酸转运体（
CrT
）减少，使得心
肌肌酸
(
Cr)
浓度降低，
或者肌酸激酶
（
CK
）
、
腺苷酸激酶
（
AK
）

29
28
27

缺陷，肌酸池途径障碍；动物实验和临床上针对Ⅰ
/
Ⅱ

期心
衰病人的研究发现：虽然能量不足的信号（如
ADP
上升等）
可以使心衰病人心肌糖 酵解暂时增强，当需求量持续增加时
却不足以持久提供足够能量；在代偿期，脂肪酸分解供能能
力不变，或者已经降低，在心衰失代偿时则降低，基因组和
蛋白组学研究以及酶活性测定发现心衰中参与 脂肪酸转运
和利用的蛋白质下调，线粒体产生
ATP
的能力下降
。

加之心衰时神经体液紊乱、肌小节收缩功能下降等等使
心肌收缩时的能量消耗增加。一方面是心 肌耗氧量的增加，
另一方面是心肌能量储备的下降，使心肌对缺血缺氧的敏感
性增加、心肌收缩 功能进一步降低，如此恶性循环促进心衰
的发生发展。

值得注意的是，尽管心衰时肌 酸和磷酸肌酸降低，但是
过表达肌酸转运体（
CrT
）
，使心肌中肌酸和磷酸 肌酸水平超
常升高，却加快了心肌肥大和心衰的进程
31
。可能是由于衰
竭的 心脏已经没有足够的能力来磷酸化扩大的肌酸池，或者
腺嘌呤核苷酸池和磷酸盐池的储备下降。

关于舒张功能不全


心脏舒张功能不全表现为两种形式：保留射血 分数的
“单纯”舒张功能不全，或者与收缩功能不全合并存在。目
前有人把前一种形式称作舒张 性心力衰竭（
DHF
）
,
但是至于
其是否独立存在及其特异的特征和 诊断标准仍然存在争议。

30

“单纯”舒张功能不全（或称舒张性心衰） 主要见于冠心病
明显心肌缺血、衰老、糖尿病、高血压及肥厚性心肌病等，
舒张功能不全的发生 机制主要包括主动舒张功能障碍和心
室壁的僵硬度增加。前者主要与
Ca2+
的回摄和 泵出胞外障碍
有关：动物和人体研究表明舒张性心衰时肌浆网
/
内质网
Ca2 +ATP
酶
（
sarcoplasmic/endoplasmic reticulum Ca2+ATPase
，
SERCA2a)
泵活性和表达水平下 调，胞浆中
Ca2+
摄取回肌浆
网障碍
；另外，在将
Ca2+
回摄和泵出胞外时均要耗能，因
此在冠心病严重心肌缺血时，心脏舒张功能不全可以早于收
缩 功能不全发生。

心室壁的僵硬度增加导致心室充盈障碍和肺水肿，是舒
张性心衰发病 机制中很重要的一个方面
。除了已知的高血
压心肌肥厚及肥厚性心肌病，心肌本身的因素引起心 室壁顺
应性减低以外，目前发现：细胞外基质纤维化和高级糖基化
终末产物沉积；心肌肥厚和心 脏重构；肌丝的成分改变和磷
酸化也是心室僵硬度增加的原因
。在细胞外基质异常改变
中除了胶原数量和分布绝对值的变化之外，
I
型胶原和
III
型
胶原 的比值和胶原交联的程度也是决定心室壁僵硬度的重
要因素
。

关于心室重构



心室重构大体上表现为心室扩张、心室腔变 钝圆、心室
肥厚和僵硬度增加。心室重构可以是心功能下降或者心脏负

35
34
33
32

荷增大时代偿性心肌肥大（如高血压心 肌病的代偿性肥厚、
心肌梗死后健全心肌的反应性肥大）进一步发展的结果，也
可以是心衰时各 种病理因素（如儿茶酚胺、血管紧张素
1I
、
肿瘤坏死因子
-
和白细 胞介素类）作用下的病理性改变。心
肌重塑的病理变化包括：病理性心肌细胞肥大伴表型改变；
心肌数量减少（细胞凋亡和坏死）
；细胞外基质过度沉积和
降解异常。在各种致重构的因素中< br>RAAS
起重要作用：
Ang II
除了影响血压促进心肌肥厚之外，还可以通 过直接兴奋心肌
的
AT1R
，引起心脏肥大、心室重构和细胞间质胶原沉积
3 6
；
炎症性细胞因子刺激心脏成纤维细胞引起间质胶原沉积，还
能促进细胞凋亡和心肌 肥厚
37
；压力负荷过大不仅引起心肌
细胞肥大，还通过升高肿瘤坏死因子
-
a
，刺激成纤维细胞、
介导炎症反应，引起心室重构
。重塑时心肌结构和功能 异
常加重了心衰，进一步激活神经内分泌系统和各种细胞因子
等形成恶性循环。重塑是心衰不断 发展的病理生理基础。

心衰分子水平的研究进展

1.
心衰时介导 各种病理生理改变的信号传导通路的研
究进展：
心脏重构、心肌死亡、收缩功能下降、间质纤维 化
等等病理过程涉及多种信号的传导：①牵拉刺激，心衰时前
后负荷增加，使心肌受到过多牵拉 ，导致信号传导和基因表
达改变。
②激素信号，
儿茶酚胺、
血管紧张素
II
、
内皮素等。
③细胞因子类，如
TNF-
α
等。

38