脂肪性肝病综述

2021年2月28日发(作者：温州医学院附属口腔医院)
脂肪性肝病综述

一、概要

过去脂肪肝被认为是一种较常见的肝脏 代谢性疾病，现在看来脂肪肝是一种多病因引
起的肝细胞内脂质堆积和中性脂肪在干细胞内弥散性浸润所 致的肝脏脂肪变性为特征的临
床病理综合征，是一种病理学的概念。正常肝脏的脂肪含量约占肝脏湿重的
3%~5%
，其中以
磷脂最多，还包括甘油三酯和胆固醇（大多未酯化）等。正常情况 下，脂肪的消化、吸收、
氧化、转化以及分泌等过程保持动态的平衡。如果脂肪含量超过肝湿重的
5%
，或在组织学
上超过
30%
以上的肝细胞有脂肪变性且弥散分布于全肝 时，就称之为脂肪肝。严重者脂肪肝
含量可高达
40%~50%
。绝大多数的脂肪肝是 由于甘油三酯堆积在肝细胞内所致，在此讨论的
脂肪肝亦属此类。

脂肪性肝病（
fatty liver disease
）则是一种临床概念，系指病 变主要在肝小叶，以
弥散性肝细胞大泡型脂肪变为病理特征的临床综合征，
病理上包括单纯性脂 肪肝、
脂肪性肝
炎、
脂肪性肝纤维化和脂肪性肝硬化四种类型。
目前临床上根 据患者是否有过量饮酒史将脂
肪肝分为非酒精性脂肪性肝病（
nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD
）和酒精性脂
肪性肝病（
alcoholic fatty liver disease, ALD
，建成酒精性肝病）
。非酒精性脂肪肝随
着疾病的发展依次 表现为单纯性脂肪肝（
nonalcoholic fatty liver
，
NAF L
）
、非酒精性脂
肪性肝炎（
nonalcoholic steatosis hepatitis
，
NASH
）
、脂肪性肝纤维化和 肝硬化，但为
叙述方便，仍将两者合在一起。

脂肪肝的流行状况并不非常清楚，由于调查的时间、
样本对象、
年龄和性别图同，
其结
果也不一致，一般来 说青少年发病率低，成年人发病率较高，男性高于女性，而机关干部、
商人中男性发病率更高，这与职业 饮酒有很大的关系。

二、关键词

脂肪性肝病

病因

病理

病机

临床表现与诊断

治疗

三、脂肪肝的病因学

脂肪肝的病因学包括脂肪肝的致病因素和诱因两个方面。病因的种类很多，大体分为
营养性、化学性、 内分泌代谢性、生物性、遗传性、免疫性以及精神、心理和社会性因素等
几大类。


1
、营养性因素

1.1
营养不良：营养不良是一种慢性 营养缺乏病，主要是由于人体长期缺乏能量和蛋白
质所致。
根据临床表现，
营养不良分 为消瘦性、
水肿性和混合性三种。
消瘦性主要是长期处
于饥饿状态，
会因低血 糖刺激交感神经，
加剧脂肪分解诱发脂肪肝。
水肿型主要是蛋白质摄
入不足所致，出现 肝细胞纤维化。混合性肝病即两种均缺乏的患者，多为大泡性病变。

1.2
肥胖病：肥胖是指体内过剩的脂肪组织蓄积状态，是由于长期能量入超所致。不管
是体重的超标，
或是腹部内脏脂肪明显增加，
还是肥胖者短期内体重波动过大，
都易诱发脂
肪性肝病

1.3
全胃肠外营养：全胃肠外营养持续时间过长可导致一系列肝胆系统并 发症，如肝纤
维化、
肝硬化、
甚至肝细胞癌等少见的慢性不可逆性肝病。
在成 人中以肝细胞脂肪变和脂肪

1
性肝炎常见。


2
、化学性致病因素

2.1
工业毒物：工业毒物可经皮肤 、消化道、呼吸道进入机体导致肝脏损害。苯、二氯
乙烷、二氯乙烯、钡盐等可引起单纯性肝细胞脂肪变 。无机砷化合物，溴苯，四氯化碳、三
氯甲烷、氯联苯、四氯乙烷、磷、铬等可以引起肝细胞坏死合并脂 肪变。

2.2
药物：肝脏在药物代谢中起着重要作用，大多数药物在肝脏内 经生物转化作用而排
出体外。
在药物的代谢过程中，
可由于药物本身或其代谢产物的作 用对肝脏造成损害。
有数
十种药物可诱发脂肪肝。

2.3
酒精中毒：嗜酒一直是欧美国家脂肪肝和肝硬化最常见的病因，约
57.7%
的嗜酒者
并发脂肪肝，
其原因除考虑酒精本身及其代谢产物所致外，
慢性酒精中毒梭伴随的营养不良等可能亦参与发病。此外，健康成人短期内大量饮酒也可诱发脂肪肝。


3
、内分泌代谢因素

3.1
糖尿病：
糖尿病是一种常见的 以葡萄糖利用不良和血糖升高为特征的碳水化合物代
谢紊乱性疾病。
临床中，
约
40%
的
2
型糖尿病合并脂肪肝，
且大多为中度或中度以上脂肪肝，
接受胰岛素治疗者脂肪性肝炎的发病率增加，若出现脂肪坏死，则继之可形成肝硬化。

3.2
高脂血症：脂肪肝患者各型高脂血症均可见，干系最为密切的为高甘油三酯血症，
常伴同 于肥胖和糖尿病。
高脂饮食、
过分甜食以及酒精中毒均可诱发高脂血症，
进而参与脂< br>肪肝的发生。

3.3
妊娠期出现的脂肪肝：妊娠期肝病可归纳为两大 类：①合并于妊娠期的肝病，如妊
娠期病毒性肝炎，肝硬化；②与妊娠有关的特发性肝病，如妊娠特发性 黄疸、妊娠呕吐，妊
娠期急性脂肪肝等。


4
、生物性致病因素


生物性致病因素是肝病较常见的病因 ，主要包括病毒和细菌等病原微生物即寄生虫感
染，
但这些致病因素主要引起肝细胞变性坏死及 炎症浸润，
由各种嗜肝病毒引起的病毒性肝
炎为国人肝炎最常见的病因。


5
、遗传因素


遗传因素直接致病主要是通过遗传物质基 因的突变或染色体的畸变发生的，
在肝脏它们
主要引起先天性代谢性肝病。此外，某些家庭中的 人具有患某种疾病的素质，如肥胖、
2
型
糖尿病、原发性高脂血症等，此种现象称其为 遗传易感性。


6
、精神、心理和社会因素


近来随着生物医学模式向生物、
心理、
社会医学模式的转变，
精神心理和社会 因素引起
的疾病越来越受到重视。
有研究表明，
现代花的工作环境、
多坐少动 的生活方式、
高脂肪高
热量的膳食结构、以及生活懒散等因素与肥胖及其相关脂肪肝的发生有关 。


7
、其他


慢性心肺功能衰 竭通过缺血、
缺氧可导致肝细胞脂肪变性和坏死。
脑病脂肪肝综合征的
发生则可能与血 多环境因素有关。
免疫因素，
包括自身免疫和免疫缺陷均参与脂肪性肝疾患
的发生和发 展。


总之，能引起脂肪性肝疾患的病因很多，在脂肪肝的发病中可以主要由一种病因引起，

2
也可以由多种病因同时作用或先后参与。
在脂肪肝的发生发展过程中，
致 病因素也可能发生
新的变化，因此无论在什么情况下，必须具体分析。


四、脂肪肝的病理学

轻度的肝细胞脂肪变性，在大体上可无明显变化，当脂肪变性累 及
1/3
以上的肝细胞
或肝内蓄积脂肪含量超过肝湿重的
5%
，即形成脂肪肝时，
肝脏肿大，
重量增加，
可达
3~6kg
，但妊娠期急性脂肪肝肝脏大体形状和大小正常或缩小，重症者则明显缩小，可小至
800g
左
右。肉眼检查或腹腔镜下，肝脏外观呈弥漫性肿大，边缘钝而厚，质如面团，压迫时可出现
凹 陷，
表面色泽较苍白或带灰黄色，
切面呈黄红或淡黄色，
有油腻感。
刀切时硬 度较正常者
稍增加，
刀面有脂肪沾染。
光镜下肝细胞肿大，
胞质内充满大小不 等的脂肪空泡或脂滴。
大
部分病理脂滴弥漫分布于肝小叶中央区，
严重者整个小叶的大 多数肝细胞均有脂滴沉积，
但
有时脂肪浸润呈灶状或不规则分布。

当肝脏内
TG
含量超过肝湿重的
5%
时，许多肝细胞相继出现脂滴。起初
TG
呈多个无膜
包绕的小球状，直径小至
1~3
μ
m
仅在电镜下 才能发现，位于肝细胞质无结构区域，胞核仍
旧居中。当脂滴变多直径增大至
5
μm
左右时，光镜下可见脂滴呈串珠状聚集在肝细胞的窦
面，进而肝细胞质内充满这些脂滴， 此即小泡性脂肪变（
microsteatosis
）
。随着肝内脂肪
含量的 增加，
各个肝细胞内的小脂滴可迅速融合成直径大于
25
μ
m
的大脂 滴，
细胞核和细胞
器被挤压移位至脂滴边缘，
但是细胞非脂肪部分的容积常无变化。< br>光镜下此种改变称为大泡
性脂肪变
（
macrosteatosis
）
。
偶尔一些含脂滴的相邻肝细胞融合形成一个直径
100
μ
m
或以
上的脂肪囊肿。
部分严重的脂肪变性可并发脂肪性肝炎、
肝纤维化和肝硬化。< br>电镜下，
脂肪
肝时可见脂肪微囊泡在胞质和内质网中堆积，致使内质网发生泡囊化（vesiculation
）
，高
尔基复合体内有脂滴积聚、
肿胀；滑面内质网增生，
粗面内质网数目减少且有脱颗粒；
线粒
体可增大、变形或破裂， 嵴减少，基质变淡、扩张，出现包涵体，严重者线粒体破裂崩解。

根据肝组织病理学改变，脂 肪性肝病可分为四类：①单纯性脂肪肝，仅见肝细胞脂肪
变性；②脂肪性肝炎，在脂肪变性的基础上伴肝 细胞变性坏死和炎症细胞浸润，可伴有
Mallory
小体和纤维化；③脂肪性肝纤维化，在脂 肪肝特别是脂肪性肝炎的基础上出现中央
静脉周围和肝细胞周围纤维化，
甚至门管区纤维化和中 央区汇管区纤维分隔连接；
④脂肪性
肝硬化，
为继发于脂肪肝的肝小叶结构改建、假小叶及再生结节形成。
肝细胞小泡性脂肪变
性常表现为单纯性脂肪肝，
而大泡性 脂肪肝如任其发展则可相继发生以上四种改变，
或这些
改变合并存在。


1
、单纯性脂肪肝

根据肝脏脂肪含量占肝湿重的比例或肝活检组织病理切片 脂肪染色镜检，可将脂肪肝
分为轻
（湿重含脂肪
5%~10%
）
、< br>中
（湿重含脂肪
10%~25%
）
、
重
（湿重含脂肪
25%~50%
或以上）
三种类型。
根据肝细胞脂变范围可将脂肪肝分为常见 的弥漫性脂肪肝、
少见的局灶性脂肪肝
以及罕见的弥漫性脂肪肝伴正常肝岛。
根据肝细 胞内脂滴大小不同分为大泡性、
小泡性、
混
合性肝细胞脂肪变性，灶性型和脂肪性肉芽 肿主要见于大泡性脂肪肝。

1.1
大泡性脂肪肝

多由小 泡性脂肪变发展而来，肝细胞之内出现孤立的直径大于
25
μ
m
的脂滴，肝细 胞
核被挤压而移位，
脂滴大者甚至可达
4~5
个正常肝细胞大小，
从 而使脂肪变性的肝细胞增大
并类似脂肪细胞。
脂肪变性的肝细胞在肝小叶内可呈向心性、
外周性或弥漫性分布。
轻者偶
见散在性肝细胞或小灶状肝细胞脂肪变，主要分布于肝腺泡III
区和
II
区，严重者脂滴弥
漫性分布累及肝腺泡
I
区。
当细胞死亡或脂肪囊肿破裂时脂肪离开肝细胞，
被实质内或门管
区巨噬细胞吞噬 。在门管区，炎症细胞和纤维化围绕着脂肪，形成脂肪性肉芽肿（
fat

3
granuloma
）
。

1.2
小泡性脂肪肝

肝细胞脂肪浸润特点为细胞内均匀分布许多直径
3~5
μ
m
的细小脂滴，细胞核仍位于中
央，
肝小叶结构常无紊乱，
多无炎症细胞的浸润或坏死。
肝窦常有受压现象。
电镜下脂肪微
滴可见于肝细胞浆、
溶酶体、
滑面和粗面内质网及高尔基复合体内。
滑面内质网增生，
肝糖
元及脂蛋白明显减少，线粒体增大变形，含层状结晶包涵体。

1.3
脂肪性肉芽肿

在酒精中毒、糖尿病以及肥胖所致的脂肪肝患者，含有大量脂肪 的肝细胞膨胀破裂，
脂肪溢出，引起炎症反应，导致局灶性巨噬细胞和淋巴细胞及

偶 尔的嗜酸性粒细胞浸润，
围绕
1
个或多个脂滴形成脂肪性肉芽肿。
脂肪性肉芽 肿通常发生于中央静脉区，
存在于脂肪
变性的肝小叶内，可为单个病灶或者成簇出现，有时每个 小叶内可有数个肉芽肿。

1.4
局灶性脂肪肝

与绝大多 数脂肪肝肝脏实质内脂肪弥漫性浸润不同，局灶性脂肪肝的肝细胞脂肪浸润
呈局灶性或斑片状改变，从而 在肝实质内呈现假性占位样病变。

2
、脂肪性肝炎

脂肪性肝炎（
steatohepatitis
）是一种继发于肝细胞脂肪变性和细胞损伤的炎症和纤
维化状态。
伴同于含脂肪的肝细胞死亡或脂肪囊肿破裂后可继发炎症，
炎症渗出的巨噬细胞< br>有时含有来自红细胞和脂肪相互作用的蜡样质色素，
并形成脂肪性肉芽肿，
其周围可见胶 原
沉积。
炎症亦见于静脉周围区坏死或损伤的肝细胞附近。
炎细胞包括分叶核细胞，< br>最常见于
气球样变特别是含有
Mallory
小体的肝细胞周围，
而细 胞内有无脂滴并不重要。
现认为，
脂
肪性肝炎组织学特征主要包括肝细胞气球样变、< br>胞质内出现
Mallory
小体、
中性粒细胞为主
的炎症细胞浸润、静 脉周围和细胞周围纤维化以及胆汁淤积等。

2.1
酒精性肝炎
< br>酒精性肝炎的组织学特点为：肝细胞气球样变性及坏死；炎细胞浸润，通常以中性粒
细胞为主；细 胞质有凝聚倾向，
Mallory
小体出现频率高；细胞周围纤维化，产生了网络状
结 构；
病变以小叶中央区最明显。
脂肪变常见，
但程度不一。
其他常见病变包括 脂肪性肉芽
肿、嗜酸性小体、嗜酸性颗粒样肝细胞、硬化性透明坏死和巨大线粒体、胆汁淤积、肝巨噬< br>细胞增生、
胆管增生、
淋巴细胞浸润、
细胞内铁颗粒沉积以及不同程度的静脉周 围和细胞周
围纤维化。

依酒精性肝损害程度不同，肝细胞可有不同程度的坏死，以及 与之相平行的局部炎细
胞浸润。
轻者仅在中央静脉周围有单个肝细胞成凝固性坏死
（即 形成嗜酸性小体，
实为细胞
凋亡）和几个肝细胞散在性点状或灶性坏死；中度肝细胞坏死表现为 多个小叶中央区受累。
伴显著的肝细胞气球样变和
Mallory
小体及中性粒细胞浸 润；
进一步发展可见坏死累计全小
叶，
并形成小叶中心—小叶中心以及小叶中心—汇管 区的桥接样坏死，
常为病变进展和肝硬
化的预兆。

2.2
非酒精性脂肪性肝炎

非酒精性脂肪性肝炎（
NASH
）是指 组织学特征与酒精性肝病相类似，但无嗜酒史的病
理状态。
NASH
的组织病理学改变 类似酒精性肝炎，有中度或中度以上大泡性脂变伴肝细胞
坏死和炎症。
Lee
等认为除 脂变和炎症外，应加肝细胞气球样变和明显肝纤维化此两特点。
与酒精性肝炎相比，
NASH< br>的脂变较明显，而酒精性肝炎有较多的
Mallory
小体形成及嗜中
性白细胞 浸润。

NASH
的组织病理学特征包括肝细胞损伤和脂肪变（脂肪肝）
、肝 炎（中性粒细胞为主的
肝实质炎性浸润）
和轻重不一的纤维化，
有时可伴有
M allory
小体和糖原核。
与酒精性肝病

4