高脂血症性急性胰腺炎的发病机制及诊疗进展

2021年2月28日发(作者：附睾炎的症状表现)

ISSN 1009-3079 CN 14-1260/R
世界华人消化杂
志

2008
年
2
月
28
日
;16(4): 343-349

述评
EDITORIAL


高脂血症性急性胰腺炎的发病机制及诊疗进
展


孙诚谊
,
潘耀振




孙诚谊
,
潘耀振
,

贵阳医学院附属医院肝胆外科

贵州省贵阳市
550001
孙诚谊
,
教授
,
主要从事肝胆胰脾基础与临床
.
作者贡献分布
:

此课题由孙诚谊设计
,
并由孙诚谊
,
潘耀振共同收集资料及
数据分析
,
本论文写作由孙诚谊
,
潘耀振完成
.
通讯作者
:

孙诚谊
,
550001,
贵州省贵阳市贵医街
28
号
,
贵阳医学院附属医
院肝胆外科
. chengyisun@
电话
:
收稿日期
: 2007-05-14
修回日期
: 2008-01-05

Advances in pathogenesis of hyperlipidemic acute pancreatitis and
its diagnosis and treatment

Cheng-Yi Sun, Yao-Zhen Pan

Cheng-Yi Sun, Yao-Zhen Pan,
Department of Hepatobiliary Surgery,
Affiliated Hospital of Guiyang Medical College, Guiyang 550001, Guizhou
Province, China
Affiliated Hospital of Guiyang Medical College, 28 Guiyi Street, Guiyang
550001, Guizhou Province, China. chengyisun@
Received:
2007-05-14
Revised:
2008-01-05

Abstract

Hyperlipidemia is one of the causes for acute pancreatitis. Hyperlipidemic
acute pancreatitis often occurs in patients with type
Ⅰ
,
Ⅴ
or
Ⅳ

hyperlipidemia. It results from chemical irritation to the pancreas and
disturbance of pancreatic microcirculation due to the toxicity of free fatty
acids released from massive triglycerides. When the serum triglyceride level
is elevated, the incidence of complications may increase accordingly.
However, serum amylase levels may be normal in serum of some patients or
lightly e1evated. The diagnosis of hyperlipidemic acute pancreatitis is mainly
based on the clinical manifestations of acute pancreatitis and the serum


Correspondence to:
Cheng-Yi Sun, Department of Hepatobiliary Surgery,
triglyceride level. Therefore, hyperlipidemic acute pancreatitis patients are
treated mainly by reducing their serum triglyceride level.

Key Words:
Acute pancreatitis; Hyperlipidemia; Triglyceride; Diagnosis;
Treatment

Sun CY, Pan YZ. Advances in pathogenesis of hyperlipidemic acute
pancreatitis and its diagnosis and treatment. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi
2008; 16(4): 343-349

摘要

高脂血症
(HL)
是急性胰腺炎
(AP)
的病因之一
.
高脂血症性急性胰腺炎通常见
于Ⅰ型、Ⅴ型或Ⅳ型
HL
患者
. 而其发病机制主要是由于高水平甘油三酯
(TG)
分解的游离脂肪酸
(FFA)< br>对胰腺本身的毒性作用及其引起的胰腺微循环障碍
,
并且随着血液中
TG
水平的升高
, HL
性
AP
的并发症发生率也会升高
.
但部分
HL
性
AP
患者的血、尿淀粉酶水平可正常或稍增高
.
目前
, HL
性
AP
的诊断主
要依靠
AP
的临床表现以及血液中
TG
水平
,
治疗上通常以降低血液中
TG
水平
为主
.


关键词
:

急性胰腺炎
;
高脂血症
;
甘油三酯
;
诊断
;
治疗


孙诚谊
,
潘耀振
.
高脂血症性急性胰腺炎的发病机制及诊疗进展
.
世界华
人消化杂志
2008; 16(4): 343-349
/1009-3079/16/



0
引言

自从
Klaskin(1952
年
)
报告
1
例原发性高脂血症
(hyperlipidaemia,
HL)
导致
胰腺炎反复发作以后
,
高脂血症与胰腺炎的相关性引起了人们的重视
.
此后
的临床资料也证明高脂血症是急性胰腺炎
(acute pancreatitis, AP)
的危险
因素之一
,
他是继胆源性
,
酒精性之后
AP
的常见病因
,
急性胰腺炎与高脂血
症的并存率约为
12%-38%,
且常常在病程中导致或者加重
[1-2]
.
过去在我国
AP
的发病原因中
,
以胆道疾病为主
,
占
50%
以上
.
但是近年来随着生活水平的
提高和饮食结构的改变
,
高脂血症与
AP
的关系越来越引起人们的关注
.
国外
大样本资料表明
,
高脂血症性
AP
占
AP
病例
1.3%-3.8%
.
我国台湾地区的多
中心临床流行病学研究认为
,
急性胰腺炎发病率升高
,
且其中
HL
占急性胰腺
炎全部病因的
12.3%
.
虽然国内外学者从基础到临床开展大量研究
,
并且取
得了令人瞩目的成绩
.
但是
,
目前高脂血症诱发和加重急性胰腺炎的确切发
病机制尚不清楚
.
因此
,
对于高脂血症性急性胰腺炎的及时诊断和合理治
疗
,
医务工作者仍面临着巨大的挑战
.
如何在现有条件下提高高脂血症性急
性胰腺炎的早期诊断率
,
加强合理的综合治疗
,
改善预后
,
需要我们高度重
视并进一步努力
.

1
高脂血症

[4]
[3]
高脂血症通常是指血浆总胆固醇
( TC)
和
/
或甘油三酯
(TG)
含量的增高
.
血 中
TG
主要以乳糜微粒
(CM)
和极低密度脂蛋白
(VLDL)形式存在
.
血浆
TG
有内、
外
源性两条生成途径
,
正常情况下外源性途径是
TG
的主要来源
.
即食物中的
TG
在胃肠道水解、
吸收
,
形成富含
TG
的乳糜微粒
(CM),
经过淋巴管进入静脉系
统
.
内源性
TG
来自肝脏合成分泌的
VLDL.
乳糜微粒、
V LDL
与载脂蛋白
C-
Ⅱ
结合后在脂蛋白脂酶
(LPL)
的 参与下进行脂质代谢
.
乳糜微粒通常在餐后
1-3
h
出现
, 8 h
后被清除
,
当血浆
TG
水平达到
1000 mg/dL
时则可持续存在
. HL
分为
5
型
.
Ⅰ型和Ⅴ型的特点是显著的高
TG
血症
,
Ⅱ型、Ⅲ型、Ⅳ型表现为
单纯的高
TC
血症或同时合并轻、中度高
TG
血症
.
临床报道Ⅰ型、Ⅳ和Ⅴ型
HL
发生
AP
最为多见
.
原发性
HL
常见于家族性
LPL
缺乏
和家族性
apo- CII
缺乏
.
继发性
HL
主要原因为酗酒、糖尿病、肥胖、血吞噬 综合征、高脂饮
食、服用三苯氧胺、利尿剂等药物

2
高脂血症与急性胰腺炎

大量动物实验、临床研究表明高脂血症是急性胰腺炎的病因之一
高
, Chikamune
et al
[14]
[13]
[8-11]
[ 7]
[5]
[6]
及妊娠
[12]
.
,
但同时
高脂血症也是急性胰腺炎代谢异常的表现
.
急性胰腺炎可引起一过性
TG
升
在实验性诱导犬胰腺炎后检测到血
TG
水平升高
.
分
析其原因
: (1)
胰腺炎时
,
全身应激
,
血清儿茶酚胺、胰高血糖素、生长激素
等脂解激素水平升高
,
这些激素作用于脂肪细胞的激素敏感性脂酶
,
使脂肪
组织的
TG
分解
. (2)
应激时胰岛素分泌相对减少或出现胰岛素抵抗
,
脂蛋白
脂酶
LPL
活性依赖于胰岛素
,
因而
LPL
的活性下降
,
引起高
TG,
同时卵磷脂
酰基转移酶活性也下降
,
对
HDL
表面的胆固醇不能酯化进入
HDL
核心
,
使
HDL
水平下降
. Hofbauce
et al
研究发现静脉注入去污剂
Tritum WR1339
导致内
源性高
TG
血症
,
能使蛙皮素诱导的鼠胰腺炎病理损害加重
.

近十几年来
,
在我国由于饮食结构的改变和对高脂血症认识的加强
, 高
脂血症性
(
主要是高甘油三酯
)
胰腺炎已经成为
AP
的常见原因之一
[15]
.
据统计
资料显示
,
临床上以甘油三酯升高为主的Ⅰ
,
Ⅳ
,
Ⅴ型高脂血症引起的急性
胰腺炎最为常见
.
国外报道胰腺炎发生率在Ⅰ型高脂血症为
30%,
Ⅳ型为
15%,
Ⅴ型为
27%-41%,
血清
TG
水平
>26
mmol/L
是
AP
发生的明确的危险因素
,
此类胰腺炎 称之为
“高脂血症性胰腺炎”
或
“高三酰甘油血症性胰腺炎”
而且
,
随着血浆甘油三酯水平的升高
,
发生
AP
的危险性也迅速上升
.

动物实验显示
,
研究者从犬离体胰腺的肠系膜上动脉和门静脉注入甘油
三酯、游离脂肪酸
(FFA),
发现其胰腺的水肿、出血加重
,
血淀粉酶也明显升
高
,
支持高脂血症引起
AP
和
FFA
对胰腺的损伤作用
. Kimura
et al
[19]
[16-18]
.
分别采用蛙皮素、
牛磺胆酸钠以及结扎胰管的方法建立大鼠的
AP
模型
,
然后将病变
的胰腺制成灌注模型
,
用
TG
离体灌注
,
发现血淀粉酶、
脂肪酶明显增高
,
说
明甘油三酯可以加重不同病因诱发的
AP.
Mossner
et
al
间和浓度呈正比
.

临床报道中Ⅰ型和Ⅴ型
HL
发生
AP
最为多见
,
也有少数Ⅳ型患者发生
AP.
因此
, AP
的发生与高
TG
的关系更为密切
. Cameron
et al
[21]
[20]
在同样的大鼠胰腺
腺泡细胞培养液中加入脂肪酸
,
胰腺腺泡细胞的损伤程度与脂肪酸作用的时
研究发现
,
当血
[22]
[23]
TG
值
>3.4-4.5
mmol/L,
且空腹血清呈乳状
,
可能诱发
AP.
Hofbauer
et
al
指出
,
血
TG
值
>10-20
mmol/L
是
AP
发生的危险因素
.
Berger
et
al
血
TG
值
>11.3 mmol/L
就可以引起
AP.
则认为
,

3
高脂血症性急性胰腺炎的可能机制

目前普遍认为
,
高脂血症能导致
AP
发生
,
其机制目前还不是很清楚
.
经过国
内外许多学者的研究
,
目前比较公认的高甘油三酯血症导致胰腺炎的机制如
下
.
3.1 TG
分解产物对腺泡细胞的直接损伤

在正常情况下
, FFA
与白蛋白结合
,
这种结合物对细胞没有毒性
.
如
FFA
产生过多
,
超出白蛋白的结合能力
,
胰
腺内高浓度聚集的
FFA
就会产生组织毒性
,
损伤胰腺腺泡细胞和小血管
,
导
致
AP
发生
. FFA
对胰腺腺泡细胞损伤的机制可能存在
3
种情况
[24]
: FFA
增多
诱发酸中毒
,
激活胰蛋白酶原
,
导致腺泡细胞自身消化
;
高浓度
FFA
可引起
胰腺毛细血管内皮损伤
,
导致胰腺微循环障碍
;
FFA
通过细胞膜脂质过氧化反
应对细胞膜有毒性作用
,
损伤胰腺腺泡细胞
.
3.2
胰蛋白酶原激活加速

生理状况下
,
胰蛋白酶原及溶酶体水解酶均由腺
泡细胞粗面内质网合成
,
被输送至高尔基复合体
,
溶酶体水解酶再被输送至
溶酶体
,
而胰蛋白酶原则被输送至浓缩泡进行浓缩
,
最后浓缩的酶原与腔浆
膜融合
,
借助胞吐作用
,
将酶原释放至胰导管内
,
胰腺炎一旦发生
,
由于某
种尚不清楚的机制
,
酶原向导管管腔释放受阻
,
酶原与溶酶体水解酶形成大
空泡
,
酶原被水解酶激活
,
引起腺细胞自身消化
,
促使胰腺病理进一步进展
[25-26]
.
高
TG
血症时
,
胰腺组织
TG
分解产物
FFA
增多
,
腺泡细胞内
pH
下降
,
在
酸性环境
,
溶酶体水解酶组织蛋白酶
B
活性增强
,
胰蛋白酶原激活加速
,
腺
泡细胞自身消化及胰腺炎的病理损害加重
.
3.3
胰腺微循环障碍

近年来
,
胰腺微循环障碍在
AP
的发病及病程进展中的
作用已成共识
. (1)
从解剖学角度分析
:
胰腺小叶内中央动脉是唯一一支供应
胰腺腺叶的动脉
,
缺乏交通支
,
一旦供血动脉因各种因素导致循环障碍
,
就
可诱发相应部位的
AP
发生
.
当血清
TG>2.15 mmol/L
时
,
患者的血液黏滞度
就增高
,
高
TG
时
,
Ⅶ因子活性、血液和血浆黏滞度均上升
,
并使纤溶酶原激
活抑制物
(PAI21)
活性增高干扰纤溶
,
易于形成血栓
. (2)
国外有报道将动物
模型进行胰腺缺血再灌注后观察其 血清淀粉酶与胰腺组织学改变
,
发现试验
组毛细血管与小血管内黏附的血小板数量显著增加
,
毛细血管的血小板流动
速率显著下降
[27]
:
再灌注后胰腺组织显著水肿
,
发生炎症反应
:
毛细血管通
透性的增加和内皮损伤是急性胰腺炎早期重要的病理现象
,
血清
TC
、
TG
增高
能诱发动脉粥样硬化
,
使内皮细胞损伤
,
从而使内皮合成与分泌前列环素
(PGI2)
减少
.
高脂血症时可激活血小板
,
同时产生一种强烈的缩血管物质
-
血栓素
A2(TXA2),
继而导致胰腺血液循环障碍
.
(3)
长期
HTG
血症及高 密度脂
蛋白胆固醇
(HDL-C)
可致动脉粥样硬化以及
TG
血症中 大分子的乳糜微栓作用
于毛细血管
,
使原已狭窄的血管发生栓塞
,
从而使胰腺缺血、坏死
.

近年来有研究指出
,
高脂饮食可以导致细胞膜和细胞器膜脂肪酸含量及
其构成的比例发生变化
,
因此影响信号传导过程
,
引起细胞内钙的异常增
加
.
而钙离子是细胞内重要的第二信使
,
参与细胞内众多的生理功能和代谢
过程
,
包括酶原激活、细胞凋亡
.

又有实验发现
,
分离高脂肪饮食的大鼠胰腺腺泡细胞
,
再予
CCK
刺激后
,
其
细胞内
Ca
的上升高于正常细胞
.
细胞释放的淀粉酶、
LDH
也明显上升
2+
2+
[28]
;
当
给予不同浓度的棕榈酸刺激胰腺腺泡细胞
,
细胞内
Ca
持续上升
(
主要来自于
内质网
),
而细胞内钙的上升己经被认为是细胞酶原激活的重要途径之一
[29]
.

4
高脂血症性急性胰腺炎的临床特点

4.1
临床症状

高
TG
性急性胰腺炎临床症状与其他病因所致
AP
相似
,
轻重程
度不等
,
反复发作
,
并发症较多
[30-31]
;
少数表现为暴发性
;
部分高脂血症伴
反复腹痛发作者
,
可无胰腺炎的临床特征与实验室检查异常
,
但按胰腺炎治
疗
,
可使腹痛缓解
.
个体肥胖
,
或有家族肥胖史
,
日常饮食不规律
,
有暴饮
暴食史
.
病后腹痛症状和腹膜炎体征不明显
,
早期仅表现为腹胀痛、恶心、
发热
,
而中毒性休克在进展期出现
.
有学者认为胰腺有适应性分泌功能
,
高
血脂症状胰腺炎胰脂肪酶活性增高
,
血清脂肪酶及
FFA
水平升高
.
FFA
与血清
钙结合可致低血钙
,
手足抽搐
.
与非高
TG
血症性胰腺炎相比较
:
肥胖、暴饮
暴食、乳糜血、血尿淀粉酶正常
,
早期低钙血症、低钠血症、低蛋白血症及
横结肠中断征等临床征象出现频次高且明显
.
空腹高
TG
血症伴腹痛应想到原
发性高
TG
血症性胰腺炎< br>;
慢性饮酒、暴饮暴食后腹痛
,
应想到伴发性高
TG
血症胰腺炎
.

多数
AP
患者发病与血
TG
水平升高有关
.
当
TG
浓度达到
11.3-22.6
mmol/L
以上才会产生临床症状明显的
AP.
有学者研究发现
, TG
水平与
AP
病
变程度存在着显著的相关性
, TG
水平升高
, Ranson
评分呈上升趋势
,
表明高
TG
血症可导致或加重
AP
的病变
.
TG
浓度达到
22-55
mmol/L
时可有轻微腹痛
,
66 mmol/L
以上有明显腹痛
,
但也有个体反应差异
.
若
TG
极度增高
,
则会出
现剧烈腹痛
,
发生暴发性
AP,
甚至死亡
.
但亦有相反报道
,
认为
TG
对
AP
可
能只起触发作用
,
而对
AP
的轻重不起决定性作用
.
起病初期
TG
值很高
,
峰
值均在起病后
3
d
内查出
,
4-5
d
内迅速降至安全水平
(5.65
mmol/L)
以下
,
但
仍高于正常上限
,
且维持此水平
15
d
以上
.
有报道在此期间
TG
可能波动
,
再
次升至危险水平
,
应提高警惕
.

乳状血清可在起病后
3 d
内查出
, 4-5 d
内消失
.
由于乳糜微粒在体内清
除极快
,
一般在禁食
48-72 h
后即可完全清除
(
亦有人认为禁食
12-14 h
即可
清除
),
故
AP
患者入院时应立即检查血脂
,
或将血标本低温保存
(4
℃冰箱过
夜后可在表面形成乳白奶油状层
)
备次日检测
.
4.2
实验室检查

高
TG
性胰腺炎血尿淀粉酶可无明显 升高
(50%
可正常
),
这就
给临床诊断造成一定困难
.
其原因可能是由于血浆中存在一种抑制血淀粉酶
活性的因子
,
这种非脂类抑制因子还能通过肾脏进入尿液
,
抑制尿淀粉酶的
活性
.
4.3
影像学检查

超声检查简便易行
,
为
AP
首选影像学检查
,
通过对肝、胆
的观察可排除胆源性胰腺炎
.
但
AP
患者多有明显肠胀气
,
影响检查致使诊断
价值降低
.
如
B
超阴性疑为
AP
者均应行
CT
检查
,
CT
可清楚显示胰腺形态
,
有
无出血、坏死及囊肿形成
,
测定胰外炎症范围与手术对照有较高的符合率
,
尤其对重症胰腺炎的临床病理分类预测准确性高
.
因此
, CT
检查既可提高不
典型病例的诊断率
,
又有助于对患者实施有效的治疗方案
,
以提高治愈率
.

5
高脂血症性急性胰腺炎的临床诊断

高脂血症性
AP
的诊断主要依靠
AP
临床症状结合高脂血症而定
. (1)SAP
诊断
标准参照中国急性胰腺炎诊治指南
:
具备
AP
的临床表现和生化改变
,
且
Ranson
评分≥
3; CT
分级
D
或
E; APACHE
Ⅱ评分≥
8. (2)TG>11.3 mmol/L,
或
TG
值在
5.65-11.3 mmol/L
之间
,
但血清呈乳状
,
并且排除
AP的其他致病因
素如胆道结石、
微结石、
Oddi
括约肌功能障碍、
药物性
AP
、
细菌病毒感染等
.
如同时存在高
TG
血症的继发性因素或其他家族性脂蛋白异常
,
有助于诊断
.

6
高脂血症性急性胰腺炎的治疗

高脂血症性急性胰腺炎
(HAP)
既表现出
AP
的共性
,
又有其自身的特殊性
.
虽
然
HAP
目前尚无统一、有效的治疗方案
,
但在规范化治疗
AP
的基础上
, HAP
治疗的关键是迅速降低血
TG
值
[23]
.
当血
TG
值降至
5.65 mmol/L
以下时
,
便
可阻止
HAP
病情的进一步发展
,
其具体的治疗措施可归纳为
:
(1)
常规
AP
治
疗
,
包括禁饮食、胃肠减压、胰酶抑制剂、营养支持和抗感染治疗等
.
因为
AP
与
HL
互为因果
,
所以缓解
HAP
的临床症状便可阻断此恶性循环
,
抑制
HAP
的病程演进
.
HAP
患者血液黏度增高
,
常导致胰腺微循环障碍
,
而 胰腺微循环
障碍是
AP
发病的始动因子与病情不断恶化的促进因子
[32]< br>[5]
.
因此
,
可常规静脉
滴注丹参以改善胰腺微循环障 碍从而减轻
HAP
临床症状
. (2)
全胃肠外营养
(TPN). HAP
患者实施
TPN
治疗时
,
脂肪乳剂的摄入应慎重
: HAP
发病
72 h
内
绝对禁止静脉输入各种脂肪乳剂
,
防止血
TG
值进一步升高
,
加重胰腺病理损
伤
;
当患者腹痛减轻
,
血
TG
值≤
5.65 mmol/L
而单纯静脉输注高糖补充能量
难以控制血糖者
,
可输入短、中链脂肪乳剂
,
使之直接经门静脉代谢而不产
生全血乳糜状微粒
[33]
;
HAP
后期
,
患者一般状态差而无法实施肠内营养时
,
若
血
TG
值在
1.7-3.4
mmol/L,
在严格监测血脂条件下
,
可输入短、中链脂肪乳
剂
24
h
量≤
750
mL,
长链脂肪乳剂
24 h
量≤
250 mL.
脂肪乳剂输入
12 h
后
,
若血
TG
值
>5.65 mmol/L,
应立即停用
.
脂肪乳剂使用过程中
,
应定期复查脂
肪廓清试验
,
实验阳性者应及时停用
.
目前
,
对于高脂血症性
SAP
脂肪乳的
应用尚存争议
,
Asakura
et
al
[34]
给原发性
HTG
患者
100%
中链甘油三酯饮 食并
不增加其血浆油三酯的浓度
,
但是患者血胆固醇水平显著升高
. 有个案报道
1
例反复发作
AP
的家族性高脂血症的女性患者在妊娠期间通 过控制饮食和
MCT
支持治疗顺利渡过妊娠期
[35]
.
所以
, HAP
患者早期应用肠内营养不仅可以
促进胃肠蠕动、保护肠黏膜屏 障功能、防止肠道菌群易位
,
还可缓解因限制
脂肪乳剂输入而导致机体能量不足的矛盾
. (3)
脂蛋白脂肪酶
(LPL)
是内、外
源性脂肪代谢的关键酶
,
可水解极低密度脂蛋白中的
TG
和乳糜微粒
,
对血
TG
的清除起重要作用
.
大量临床研究证明
,
持续静脉滴注肝素和胰岛素能够激
活
LPL
、加速乳糜微粒降解
,
显著降低血
TG
值
,
是治疗
HAP
的有效手段
.
Monga
et al[36]
对
1
名
HAP
患者进行肝素、胰岛素联合治疗发现,
血
TG
值降
[23]
低且
HAP
症状明显 缓解
. Berger
et al
对
5
名
HAP
患者持续静脉滴注肝素
和胰岛素
, 3 d
后
, 5
名患者血
TG
值
<2.8 mmol/L,
无并发症且全部存活
.
皮
下注射低分子质量肝素亦可防止中性粒细胞激活
,
促进乳糜微粒降解
,
改善
胰腺微循环障碍
,
降低血
TG
值
. (4)
血浆置换
(PE):
血浆置换多用于重症高
TG
血症性胰腺炎
.
通过将患者血液在体外分离成血浆和血细胞成分
,
弃去血
浆后再把细胞成分 与血浆等量的置换液
(
冰冻血浆及白蛋白
)
一起回输体内
,
可去除血浆中的病理性物质
,
起到降低淀粉酶、降低血脂、去除炎症介质及
免疫调控作用
,
有很好的治疗效果
. PE
的时机是此疗法的关键
. PE
越早
,
患
者的预后也将更显著地得以改善
[37-38]
.
Furuya
et
al
[38]
对
1
例
HAP
患者在 发病
[39]
后
20
d
实施
PE,
结果患者死于多器官衰竭和感染
;
另
1
例
HAP
患者入院后迅
速采取
PE,
血
TG
值很快降到正常水平
, 62 d
后痊愈
. Yeh
et al
对
17
例