高等药物化学选择性雌激素

2021年2月27日发(作者：左后背疼痛是什么原因)

选择性雌激素药物对治疗骨质疏松症的研究


摘要
：< br>体内雌激素水平下降是引起骨质疏松的重要因素，用雌激素治疗绝经后妇女的骨质疏松
症
(osteoporosis
，
OP)
会引发乳腺癌，因而人们使用选择性雌激素受体 调节剂
(selective estrogen
receptormodulator，
SERMs)
来治疗绝经后妇女
OP
。
SERMs
的 发现是临床研究治疗的一个重大进步。
它既不像内源性雌激素只是单纯的
ER
激动剂， 也不像雌激素受体拮抗剂只是单纯的
ER
拮抗剂。
理想的
SERMs
是在骨、肝脏或者心血管系统中表现为激动剂，而在脑和乳腺表现为拮抗剂，在子
宫则兼有激动和拮抗的 双重作用。本文就
SERMs
的分类、作用机制、治疗
OP
效果进行综述，并 探
讨
SERMs
治疗绝经后
OP
的前景和意义。

关键词
：
选择性雌激素受体调节剂



绝经后骨质疏松症



作用机制



展望






传统上
,雌激素被认为是与雌性生殖有关的一种固醇类激素，
其生物学作用是维持和促进女性
生殖器 宫和第二性征的发育。而近十几年来，发现其对男性的生理活动正常进行也起着重要的作
用，并且其生理 作用不局限于生殖系统，其对骨骼的生长和成熟、心血管系统、神经系统、内分
泌系统等均有明显的影响 。如雌激素可以保护神经元，并被认为是延缓和阻止神经退行性疾病的
一个重要因素；能维持骨骼发育和 密度，雌激素的缺乏总伴随着骨质疏松。为寻求更安全有效的
治疗药物，在
HRT
基础上研究发展起来一个崭新领域———选择性雌激素受体调节剂
(Selective
Estrogen Receptor Modulators, SERMs)
。

绝经后骨质疏松症
(osteoporosis
，
OP)
是一种与衰 老有关的常见病，主要发生在绝经后妇女，
由于雌激素缺乏导致骨量减少及骨组织结构变化，
使 骨脆性增多易于骨折以及由骨折引起的疼痛、
骨骼变形、出现合并症，乃至死亡等问题，严重地影响老年 人的身体健康及生活质量，甚至缩短
寿命增加国家及家庭财力与人力负担。因此与绝经相关的骨质疏松症 已是不可忽视的重要保健课
题。
。
对于绝经后妇女而言，
理想的药物是既有类 似于雌激素对骨和心血管系统的积极作用，
又无
雌激素的副作用的药品，所以对选择性雌激素受 体调节剂
(SERMs)
的研究很有意义。


1
．选择性雌激素受体调节剂的分类

根据化学结构的不同
,
可以将
SERMs
分为以下
4
大类。

1
．
1

三苯乙烯类
( triphenylethylenes)
三苯乙烯类
SERMs
的代表是他莫昔芬
((Tamoxifen
，
TAM)
。也有许多衍生物，其中典型的衍
生物有克罗米芬
(Clomiphene)
、托瑞米芬
(Toremifene)
等。


他莫昔芬属 于第一代
SERMs
，在乳腺组织内表现为
ER
拮抗剂，最初用于晚期乳腺癌 激素治
疗，后发现它在骨组织、心血管系统中表现为
ER
激动剂。他莫昔芬的优点是能 增加骨密度、降
低胆固醇、降低冠心病的发生率，但长期使用易导致子宫内膜癌和静脉血栓

。

克罗米芬是最早开发的
SERMs
中的一种，分为顺反两种结构 ，其中反式克罗米芬有刺激子
宫的作用，在许多国家获准用于治疗晚期乳腺癌。但其副作用比他莫昔芬大 ，长期服用克罗米芬
有增加卵巢癌的危险且效果差。

托瑞米芬能治疗乳腺癌，降低血 清总胆固醇，并且对骨代谢具有有益作用，但对子宫有明显
的刺激作用，副作用与他莫昔芬类似，托瑞米 芬对血脂的影响甚至更大些，而对骨代谢的有益作
用较他莫昔芬轻。


1
．
2

苯并噻吩类
( benzothiophenes)
最初开发苯并噻吩类衍生物的目的是治疗乳腺癌。代表药物为雷洛 昔芬（
raloxifene
）及阿左
昔芬
(arzoxifene)
。


雷洛昔芬为第二代
SERMs
。从结构上来看雷诺昔芬有两 个羟基，所以雷诺昔芬与
ER
α
、
ER
β
亲合力高，因此雷 洛昔芬在乳腺和子宫细胞中为
ER
拮抗剂，而在骨组织、心血管系统中为
ER
激动剂。雷洛昔芬作为治疗乳腺癌的药物来使用，虽然对子宫没有太大的刺激作用，但临床效果
不如他莫 昔芬好。后来发现雷诺昔芬治疗骨质疏松很有效，所以雷诺昔芬现在主要用于防治妇女
绝经后骨质疏松症 。

阿左昔芬是雷诺昔芬结构改造后的衍生物。用
O
原子代替雷诺昔芬的羰基 后，再将苯环
4
位
上的羟基变为甲氧基即为阿左昔芬，
它是第三代
S ERMs
。
阿左昔芬有雷诺昔芬不具备的优点，
表
现为阻止骨质流失的活性是 雷洛昔芬的
30-100
倍，
对子宫的刺激作用较小，
可以降低乳腺癌的发< br>生率。


1
．
3

苯并吡喃类
( benzopyrans)
苯并吡喃类化合物以左美洛昔芬
((levormeloxifene, 13)
为代表。









左美洛昔芬是作为治疗妇女绝经后骨质疏松症而开发的药物，它可明显地减少骨质流失，并< br>且人体吸收较快，但会导致子宫内膜增生、子宫脱垂和尿失禁等不良反应，因此对它的研究停止
于 Ⅲ
期临床。

其他类药物如雌二醇类衍生物、
萘类化合物、
吡啶类化 合物、
吲哚类化合物、
黄酮类化合物、
蒽醌类化合物等等。

由上看 出，
SERMs
是一系列结构各异的化合物，
但它们在结构上具有一个很大的共同点，
即
均由一个母核和一条支链组成。
SERMs
的母核部分刚性较大，一般由三 四个环组成，环之间通过
稠合或单双键的方式相连；在母核的一端或两端一般含有能与受体形成氢键的基 团，如羟基、羰
基等。母核在
SERMs
与
ER
的稳定结合中起主要 作用。
SERMs
的母核上有一较长的支链，柔性
较母核大。该支链是决定
S ERMs
性质的主要部位，它的结构变化较大，但一般含有一个可与受
体形成氢键的基团。
综上所述，虽然
Tamoxifen
对乳腺癌具有治疗效果，但患者长期使用后 ，其副作用具有引发
子宫内膜癌的危险性。
尽管
Raloxifene
作为首 例
SERMs
可用于更年期妇女骨质疏松症的治疗和预
防，但疗效并不是非常好。因此 ，寻找选择性更高、活性更好，特别是新型选择性雌激素受体调
节剂类药物及前体药物的合成仍将是今后 绝经后骨质疏松治疗研究的一大挑战。因此欲合成出的
具有特殊三维结构的含有二茂铁结构的氧桥双环庚 烯类雌激素受体调节剂
1
和
2
，这类化合物的
成功合成，希望能够集 抗雌激素效果和不依赖于雌激素的细胞毒性于同一分子中，同时治疗雌激
素受体呈阳性
(ER< br>+
)
和呈阴性
(ER
-
)
的乳腺癌。
这类化 合物预期具有很好的受体结合力和选择性，
况
且易于制备，有较好的发展前景。



2
．
SERMs
的作用机制

2.1

ER
的组织分布对
SERMs
作用的影响

体内 甾体类雌激素如雌二醇、
雌酮等或其他非甾体结构有雌激素活性的物质，
如己烯雌酚等，
与
ER
结合诱导核基因转录，表现雌激素活性，这种活性主要表现在生殖系统的靶器官。在< br>20
世纪
70
年代，已经有关于雌激素如何在靶器官中表现其生物活性的报道。 报道提出雌激素与靶细胞的
细胞核受体结合，变
ER
构型，使其从非活性状态变为活性 状态，从而使
ER
与靶基因的启动位点
结合，
启动靶基因转录。
因此 推测抗雌激素
TAM
用于治疗雌激素依赖性乳癌的机制，
是
TAM
竞 争
性地阻断雌激素与乳腺
ER
结合，阻止雌激素进入作用位点，从而使
ER< br>不能变为有活性的构型，
无法表现雌激素活性。
1992
年
Love< br>等研究报道，
TAM
在治疗乳腺癌过程中发现了意想不到的结果，
即病人腰椎骨 量并未如所预期地降低，而是升高了。说明
TAM
在骨组织中不是雌激素拮抗剂，而
是 具有雌激素样作用。这个被称为“三苯氧胺矛盾论”的观察结果，显然不能用
ER
作用的经典模
式来解释，
所以
TAM
的作用效果激发了人们对
ER
功能的 争论。
科学家们开始探索
ER
的作用模式，
发现
ER
有两个 作用明显不同的受体类型。
第
1
个
ER
即
ER
α< br>是在
20
世纪
60
年代被发现，
当时雌激素
的作用模 式是以
ER
α
介导作用方式来解释，因而就出现“三苯氧胺矛盾论”的观察结果。但是 在
1995
年确认第
2
个
ER
即
ER
β< br>。
ER
β
与
ER
α
非常相似，但又有显著不同。这两 种
ER
的
DNA
结合区
的氨基酸有
97%
相同，而 在配体结合区只有
59%
相同，说明在与配体结合的特异性方面，两种
ER
有 明显差异，而且两种
ER
在组织分布也有差异，通常生殖器官以
ER
α
为主，非生殖器官系统则
以
ER
β
为主。由于
ER
两种亚 型分布和作用方式不同，使得研究出只对某一种
ER
亚型有激动作用
而对另一种亚型无 作用或有拮抗作用的药物成为可能，这就是
SERMs
的研究应运而生的原因。所
谓“ 选择性”是指
SERMs
在某些组织
(
如骨、肝、心血管系统
)中表现为激动剂，而在另外一些组
织
(
如脑和乳腺
)
中表现为拮 抗剂，且在子宫中可以是激动剂，也可以是拮抗剂。


2.2

SERMs
的选择性作用机制






为何
SERMs
在一些组织中表现为雌激素样作用，而在另外一些组织中表现为抗雌激 素作用
呢

?
（
1
）与
ER
的组织特异 性和构型改变有关。受体的一些特定功能结构域是启动转录所必需的。当

ER
与配 体结合后，
关键的结构域三维结构变化可能导致不同
ER
配体的选择性作用。
有研究报道，
17-
β
雌二醇及雷洛昔芬与
ER
结合后产生不同的构 型。雷洛昔芬与
ER
结合后，其侧链与
ER
第
351
位天门 冬氨酸相互作用改变了
ER
羧基端构型，能使其
AF-2
结构域不能激活雌激 素反应元件
(estrogen response element
，
ERE)驱使基因转录，
通过阻断
AF-2
的活性来阻断雌激素作用。
Leven son
等的报道支持了这一推测，
Levenson
等人的研究指出在人乳腺癌细胞有 一种自然产生的
ER
变异，
正是在其蛋白质一级结构中第
351
位氨 基酸由酪氨酸取代了天门冬氨酸，
使雷洛昔芬至少在激活转
化生长因子
α
(T GF-
α
)
基因这一点上从
ER
拮抗剂变为其激动剂见图
2 .1
。