伏立康唑

2021年2月26日发(作者：治疗过敏)

伏立康唑

【药品名称】
通用名：

注射用伏立康唑、
伏
立
康
唑
片

商
品
名
：

威
凡

英
文
名
：

Voriconazole
Powder
for
Solution
for
Infusion
汉

语
拼
音
：

ZhusheyongFulikangzuo
主要成分：伏立康
唑

药品为白色冻干粉剂，或片剂。


药品名称

伏立康唑

别




名


注射用伏立康唑、伏立康唑片

剂




型

白色冻干粉剂或片剂

主要成分

伏立康唑

CAS NO

137234-62-9
分子式

C16H14F3N5O
药品简介
编辑
基本信息

商品名：

威凡

英
文
名
：

Voriconazole
Powder
for
Solution for Infusion
；
Voriconazole Tablets
语拼音：

ZhusheyongFulikangzuo
本品主要成分：伏立康唑

其
化
学
名
称
为

(2R,3S)-2-( 2,4-
二
氟
苯
基
)-3-(5-
氟
嘧
啶
-4-
基
)-1-(1H-1,2,4-
三唑
-1-
基)-2-
丁醇
;
伏力康唑
;(2R,3S)-2-(2,4-
二 氟苯
基
)-3-(5-
氟嘧啶
-4-
基
)-1-(1,2, 4-
三唑
-1-
基
)
丁
醇
-2
[1]

分子式：
C16H14F3N5O
分子量
：
349.3
CAS NO.
：

137234-62-9
[2]


【性状】本品为白色冻干粉剂，或片剂。

【规格】
伏立康唑注射用无菌粉末
,
每瓶
200mg
。

【贮藏】
密闭，
在室温下保存 。
稀释后的
溶液：
2
℃到
8
℃保存，不超过
24
小时（放在
冰箱内）
。本品为密闭的无菌粉末。因此，从
微生物学的角度来看 ，稀释后必须立即使用。
如果不立即
静脉滴注
，
除非是在无菌环境下稀
释，否则需保存在
2
℃到
8
℃的温度下，保存
时间不超过
24
小时。
2
℃到
8
℃时，
24
小时
内本品的化学和物理性质保持稳定。

【包装】
30ml
透明玻璃瓶。

【有效期】
3
年。


[3]

【使用和处理说明】本品使用时先用
19ml
注
射
用
水
溶
解
，
溶
解
后
的
浓
度
为
10mg/ml
。
本品仅供单次使用，
未用完的溶液
应当弃去。
只有清澈的、
没有颗粒的溶液才能
使用。

药理毒理

伏立康唑的作用机制是抑制
真菌
中由细
胞色素
P450
介 导的
14
α
-
甾醇去甲基化，从
而抑制麦角甾醇的生物合成。
体外试验表明伏
立康唑具有广谱抗真菌作用。
本品对
念珠菌
属
（包 括耐氟康唑的克柔念珠菌，
光滑念珠菌和
白念珠菌耐药株）
具有抗菌作用，
对 所有检测
的曲菌属真菌有杀菌作用。
此外，
伏立康唑在
体外对其他致病性真菌 也有杀菌作用，
包括对
现有抗真菌药敏感性较低的菌属，
例如足放线
病菌属和镰刀菌属。
动物实验发现，
伏立康唑
的
最低抑菌浓度
值与其 疗效有关。
但是在临床
研究中，
最低抑菌浓度与
临床疗效
之间并无相
关性，
并且药物的血浓度和临床疗效之间似乎
也无相关性。这是吡咯类抗真菌药的特点 。

微生物学

临床试验表明伏立康唑对曲霉属，
包括黄
曲 霉、烟曲霉、土曲霉、黑曲霉、构巢曲霉；
念珠菌属，
包括
白色念珠菌
、以及部分
都柏林
念珠菌、光滑念珠菌、
picua
、克柔
念珠菌 、
近平滑念珠菌、
热带念珠菌
和吉利蒙
念珠菌；
足放线病菌属，包括尖端足分支霉和
多育足分支霉和镰刀菌属有临床疗效
（好转或
治愈，参见后面 的临床经验部分）
。其他伏立
康唑治疗有效
（通常为治愈或好转）
的
真菌感
染
包括链格孢属、
皮炎芽生菌、
头分裂芽生菌、
支孢霉属、< br>粗球
孢子
菌、
冠状耳霉、
新型隐球
菌
、喙状明脐菌、 棘状外瓶霉、裴氏着色霉、
足菌肿马杜拉菌、
拟青霉属、
青霉菌属，
包括马尼
弗氏青霉菌、
烂木瓶霉、
短帚霉和毛孢子
菌属，
包括白色毛 孢子菌感染。
体外试验观察
到伏立康唑对以下临床分离的真菌有抗菌作
用，包括顶孢霉 属、
链格孢属、
双极霉属、支
孢瓶霉属、
Cladophialophora spp.
、
荚膜组织
胞浆菌。
0.05-2
μ
g/ml < br>的伏立康唑可以抑制
大多数的菌株。
体外试验表明伏立康唑对弯孢
霉属和
孢子丝
菌属有抗菌作用，
但其临床意义
尚不清楚。治疗前应采集标本进行真菌培养，
并进行其他相关的
实验室检查
（血清学检查和
组织病理学检查）
，以 便分离和鉴定病原菌。
在获得培养结果和其他实验室检查结果以前
必须先进行抗感染治疗，但是 一旦获得结果，
应据此调整用药方案。
已发现对伏立康唑敏感
性减低的临床菌株。但是，
最低抑菌浓度值的
增高并不一定导致临床治疗失败，
在对其他吡
咯 类药物耐药菌株所致的感染中，
也有临床治
疗有效者。由于临床试验中入选患者的复杂
性，
很难确定体外抗菌活性和临床治疗结果之
间的关系。
药敏试验中伏立康唑的临界浓 度尚
未确立。

耐药性

关于念珠菌、
曲霉菌、
足 放线病菌以及镰
刀菌属对伏立康唑的体外耐药情况尚无足够
的研究。
目前尚未知伏立康 唑抗菌谱中的各类
真菌耐药性发展的情况。
对氟康唑和
伊曲康唑
敏感性降低的 真菌对伏立康唑的敏感性亦有
可能降低，
提示在这些吡咯类药物中可能存在
着交叉耐药 。
交叉耐药与临床疗效之间的关系
尚未完全确立。
如果临床病例的分离菌呈现交
叉耐药，则可能需要更换其他抗真菌药物治
疗。

安全性资料

重 复给药的毒性研究提示伏立康唑的靶
器官为
肝脏
。
与其他抗真菌药相似，实验动物
发生肝毒性时的血浆暴露量相当于人用治疗
剂量所达到的暴露量。
大鼠、
小鼠和狗的实验
发现伏立康唑也可诱导肾上腺发生微小病变。
其他对安全性药理学、< br>生殖毒性和潜在致癌性
的常规研究未发现伏立康唑对人体有特殊危
害。
生殖研究 表明，
伏立康唑的全身暴露量相
当于人用治疗剂量所达到的暴露量时，
对大鼠
具有致畸作用，
对家兔具有胚胎毒性。
在分娩
前和分娩后的研究中，
给予大鼠 低于人用治疗
剂量所达到的暴露量后，大鼠妊娠时间延长，
分娩时间延长，
引起难产导 致母鼠死亡，
围产
期幼鼠存活率降低。
与其他吡咯类抗真菌药相
仿，
伏立康唑影响分娩的机制很可能有种特异
性，
其中包括降低雌二醇的水平。
在赋形剂磺
丁倍他环糊精钠
（
SBECD
）
的临床前资料中，
重复给药 的毒性研究表明，
SBECD
主要影响
尿道上皮细胞空泡形成以及激活肝脏和肺内< br>巨噬细胞。既然在豚鼠最大化实验（
GMPT
）
中得到阳性结果，
处方 者应当了解
静脉
制剂有
引起过敏的可能性。
基因毒性和生殖毒性研究
表明赋形剂
SBECD
对人类没有特殊的危
害，
尚未进行
SBECD
致癌性的研究。
SBECD
中有一种杂质为烷基化诱变剂，
有证据表明其< br>对啮齿类动物有致癌性，
所以应当认为这种杂
质对人体也有致癌的可能性。
根据 上述研究结
果，静脉制剂的
疗程
不应超过
6
个月。


2
药代动力学
编辑

特点

一般药代动 力学特点：分别在健康受试
者、
特殊人群和患者中进行了伏立康唑的药代
动力学研究。 对伴有曲霉病危险因素
(
主要为
淋巴系统
或造血组织的恶性肿瘤
)< br>的患者研究
发现，每日
2
次口服伏立康唑，每次
200mg
或
300mg
，共
14
天，其药代动力学特点（包
括吸收 快，
吸收稳定，
体内蓄积和非线性药代
动力学）
与健康受试者一致。
由于伏立康唑的
代谢具有可饱和性
,
所以其药代动力学呈非线
性，
暴 露药量增加的比例远大于剂量增加的比
例。因此如果口服剂量从每日
2
次，每次
200mg
增加到每日
2
次，
每次
3 00mg
时，
估
计暴露量
（
AUC
τ
）
平 均增加
2.5
倍。
当给予
受试者推荐的负荷剂量
（静脉滴注或口服 ）
后，
24
小时内其
血药浓度
接近于稳态浓度。如不
给予负荷剂量，仅为每日
2
次，

多剂量给药
后大多数受试者的血药浓度约在第
6
天 时达
到稳态。吸收
:
口服本品吸收迅速而完全，给
药后
1
～
2
小时达血药峰浓度。口服后绝对生
物利用度约为
96%
。
当多剂量给药，
且与高脂
肪餐同时服用时，
伏立康唑的血药峰浓度和给
药间 期的药时
曲线
下面积分别减少
34%
和
24%
。
胃 液
pH
值改变对本品吸收无影响。
分
布
:
稳态浓度下伏立 康唑的分布容积为
4.6
l/kg
，提示本品在组织中广泛分布。
血浆蛋白
结合率
约为
58%
。一项研究中，对
8
名患者
的
脑脊液
进行了检测，
所有患者的脑脊液中均
可检测到伏立康唑。代谢
:
体外试验表明伏立
康
唑
通
过
肝
脏
细胞
色
素
P450
同
工
酶
，
CYP2C19
，
CYP2C9
和
CYP3A4
代谢。
伏立
康唑的药代动力学个体间差异很大。
体 内研究
表明
CYP2C19
在本品的代谢中有重要作
用，这种酶具有基因多 态性，例如：
15
～
2
的
亚洲人属于弱代谢者，
而白人和黑 人中的弱代
谢者仅占
3
～
5%
。
在健康白人和健康
日本人
中
的
研
究
表
明
：
弱
代谢
者
的
药
物
暴
露
量
（
AUC
τ
）平均比纯合子强代谢者的暴露量
高
4
倍，杂合子强代谢者的药物暴露量比纯
合子强代谢者高
2
倍。伏立康唑的主 要代谢
产物为
N-
氧化物，在血浆中约占
72%
。该代
谢产 物抗菌活性微弱，
对伏立康唑的药理作用
无显著影响。排泄
:
伏立康唑主要通 过肝脏代
谢，仅有少于
2%
的药物以原形经尿排出。给
予用
放射性同 位素
标记过的伏立康唑后，
多次
静脉滴注给药者和多剂量口服给药者中分别
约 有
80%
和
83%
的放射活性在尿中回收。
绝大
多数的放射 活性（
>94%
）在给药（静脉滴注
或口服）后
96
小时内经尿排出。伏立康唑的
终末半减期与剂量有关。口服
200mg
后终末
半减期约为
6
小时。由于其非线性药代动力
学特点，
终末
半衰期
值不能用于预测伏立康唑
的蓄积或清除。

关系

药代动力学—药效动力学的关系

在
10
项治疗研究中，
受试者的平均血浆浓度和最大
血浆浓度的中位数分别为
2425ng/ ml(
四分位
区间
1193-4380ng/ml)
和
3742ng /ml
(
四分位
区间
2027-6302ng/ml)
。在研究中 未发现平
均、
最大和最低血药浓度与治疗结果有关。
对
临床试验资料中药代动 力学—药效动力学的
分析发现，
伏立康唑的血药浓度与
肝功能试验
异常和视觉 障碍有关。

特殊人群

特殊人群中的药代动力学

性别< br>在一项多剂量口服给药的试验中，
健
康年轻女性的
Cmax
和
AUC
τ
较健康年轻男
性
（
18-45
岁）
分别高
83%
和
113%
。
在同一试
验中，
健康老年女性 的
Cmax
和
AUC
τ
与健
康老年男性（≧
65
岁）无显著差异。在临床
应用中，
不同性别的患者无需调整剂量。
伏立
康唑在男性和女性患者中的安全性和血药浓
度相仿，因此，无需按照性别调整剂量。

老年人
在一项多剂量口服给药的研究中，
健康老年男性
（≧
65 < br>岁）
的
Cmax
和
AUC
τ
较健康年轻男性（
18-45
岁）分别高
61%
和
85%
。但健康老年女性（≧
65 < br>岁）的
Cmax
和
AUC
τ
与健康年轻女性（
18- 45
岁）无显
著差异。治疗研究中未按照年龄调整用药剂
量。试验中观察了血药浓度 与年龄之间的关
系。
伏立康唑在年轻患者和老年患者中的安全
性相仿，因此老年患者应 用本品无需调整剂
量。

儿童
在
35
名免疫功能减退的儿童中进
行一项群体药代动力学研究，年龄为
2
到
12
岁，分别予以单剂或多剂静脉给药，其中
24
人为多剂量给药。接受维持剂量为每
12
小时
静脉滴注
4mg/kg
的儿童，
其
平均稳态血药浓
度
的中位数与每
12
小时给药
3mg/kg
的成人
相仿，
分别为
1186ng/ml
和
1155ng/ml
。
因此，
推荐伏立康唑在
2
到
12
岁儿童中的维持剂
量为：每
12
小时给药
4mg/kg
。

肾功能损害者
中度到重度肾功能 损害者
（血肌酐值
>2.5mg/dl
）应用本品时，可发生
赋形剂磺丁倍他 环糊精钠
（
SBECD
）
的蓄积。
推荐剂量和肾功能监测可参见【用法用量】
和
【注意事项】
。

肝功能损害者
单剂口 服伏立康唑
200mg
后，
轻度到中度肝硬化患者
（
Child- pugh A
和
B
）
的
AUC
τ
较肝功能正常者高
233%
。
蛋白
结合率不受肝功能损害影响。
在一项多剂量口
服
给
药
的
研
究
中
，
中
度
肝
硬
化
患
者
（
Child-pugh
B
）的维持剂量为每日
2
次，每
次
100mg
；肝功能正常者每日< br>2
次，每次
200mg,
结果两者
AUC
τ
相仿 。尚无严重肝
硬化患者
（
Child-pugh C
）
的药代动力学 资料。
肝功能损害时的推荐剂量和监测见【用法用
量】和【注意事项】
。


3
适应症
编辑

本品是一种广谱的三唑类抗真菌药，其适
应症如下：
治疗侵袭性曲霉病。
治疗对氟康唑
耐药的念珠菌引起的严 重侵袭性感染
（包括克
柔念珠菌）
。治疗由足放线病菌属和镰刀菌属
引起的严 重感染。
本品应主要用于治疗免疫缺
陷患者中进行性的、可能威胁生命的感染。


4
详细内容
编辑

使用说明

本品在静 脉滴注前先溶解成
10mg/ml
，
再
稀释至
2
～
5mg/ml
。本品不宜用于
静脉推注
。
建议本品的静脉滴注速度最快不超过 每小时
3mg/kg
，稀释后每瓶滴注时间须
1
至
2
小时
以上。

1.
成人用药静脉滴注和口服的互换用法
无论 是静脉滴注或口服给药
,
首次给药时第一
天均应给予首次负荷剂量，
以使其血 药浓度在
给药第一天即接近于稳态浓度。
由于口服片剂
的生物利用度很高（
9 6%
）
，所以在有临床指
征时静脉滴注和口服两种给药途径可以互换。

详细剂量

静脉滴注

负荷剂量（第
1
个
24
小时）

每
12
小时
给药
1
次，
每次
6mg/kg
（适用于第
1
个
24
小
时）

维持剂量（开始用药
24
小时后）

每日给
药
2
次，每次
4mg/kg
口服

患者体重≥
40kg
患者体重≥
40kg
负荷剂量（第
1
个
24
小时）

每
12
小时
给药
1
次，
每次
400mg
每
12
小时给药
1
次，
每次
200mg
维持剂量（开始用药
24
小时后）

每日给
药
2
次，每次
200mg
每日给药
2
次，每次
100mg
2.
序贯疗法静脉滴注和口服给药尚可以
进行序贯治疗，
此时口服给药无需给 予负荷剂
量，
因为此前静脉滴注给药已经使伏立康唑血
药浓度达稳态。推荐剂量如下：

负荷剂量

每
12
小时静脉注射
1
次， 每次
6mg/kg
（适用于第
1
个
24
小时）

静脉滴注

口服

维持剂量

4mg/kg
，每
12
小时给药
1
次

200mg
，每
12
小时给药
1
次

注意：口服维持剂量：体重≥
40kg
者，
每
12
小时
1
次，
每次
200mg
；
体重
<40kg
的
成年患者，每
12
小时
1
次，每次
100mg
。

3.
疗程：
疗程视患者用 药后的临床和微生
物学反应而定。静脉用药的疗程不宜超过
6
个月。
4.< br>剂量调整：在使用本品治疗过程中，
医生应当严密监测其潜在的不良反应，
并根据
患者具体情况及时调整药物方案。①静脉给
药：
如果患者不能耐受每日
2
次，
每次
4mg/kg
静脉滴注，可减为每日
2
次，每 次
3mg/kg
。
与苯妥因或利福平合用时，
建议伏立康唑的静
脉维 持剂量增加为每日静脉滴注
2
次，每次
5mg/kg
。②口服给药：如果患 者治疗反应欠
佳，口服给药的维持剂量可以增加到每日
2
次，每次
300mg
；体重小于
40kg
的患者剂量
调整为每日
2
次，每次
150mg
。如果患者 不
能耐受上述较高的剂量，
口服给药的维持剂量
可以每次减
50mg,
逐渐减到每日
2
次，每次
200mg(
体
重
小
于
40kg
的
患
者
减
到
每
日
2
次，每次
100mg)
。

5.
老年人用药：
老年人应用本品时无需调
整剂量。

6.
肾功能损害者用药：
中度到严重肾功能
减退（肌酐清除率
<50ml/min
）的患者应用本
品
时
，
可
发
生
赋
形
剂
磺
丁
倍
他
环
糊
精
钠