常用抗真菌药物简介

2021年2月26日发(作者：杜彦辉)

常用抗真菌药物简介


自发现第一个抗真菌抗生素灰黄霉素以来 ，
抗真菌药物领域已取得了长足的进展。
已有各种
抗真菌药物相继应用于临床，
它们有着不同的作用机制和治疗效果，
这些药物对真菌病的防
治发挥了重要作用。
但 是由于疗效、
安全性、
耐药性等问题的出现，现有的抗真菌药物仍远
远不能满足需要。 因此，
仍需新的高效安全抗真菌药物问世。
从目前来看，
较有前途的抑制
真菌 细胞膜麦角固醇合成与干扰真菌细胞壁合成的两大类药物。此外，像两性霉素
B
等抗
菌 活性强但不良反应严重的老药也在不断得到改进。
分类目前常用的抗真菌药物根据不同的
作用机 制可分为：①作用于真菌细胞膜，
干扰真菌细胞膜麦角固醇的合成（如唑类、丙烯胺
类和吗啉类 ）以及损害细胞膜脂质结构及其功能的药物（如多烯类）
；②影响真菌细胞壁合
成的药物（如卡 泊芬净）
；③干扰真菌核酸合成的药物（如
5-
氟胞嘧啶，灰黄霉素）
；④作
用机制尚未明确的药物（如碘化钾等）
。

按抗真菌药物的结构类型的不同分 为：①唑类（包括三唑类和咪唑类，氟康唑、酮康唑、伊
曲康唑、
益康唑、
咪康唑等）
；
②丙烯胺类
（特比萘芬、
萘替芬等）
；
③吗啉类
（阿莫罗芬等）
；

④多烯类（两性霉素
B
、制霉菌素等）
；⑤其他类（灰黄霉素、
5-
氟胞嘧啶、碘化钾、环吡
酮胺、卡泊芬净等）
。

唑类药物（
azoles
）

这类药物有共同的
N-
碳置换的咪唑或三唑环，包括三唑类和咪唑类两大类。唑类药物是近
20
年来发展 较快的一类抗真菌药物，在近年来防治真菌感染中发挥了重要作用。唑类药物
的作用部位在真菌的细胞膜 。这类药物通过抑制细胞色素
P450
依赖酶，使麦角固醇合成受
阻从而破坏了真菌细 胞的完整性；
同时使甲基化的固醇堆积，
这样则改变了真菌细胞膜的化
学成分，
使其通透性发生变化，
从而阻止了真菌细胞的生长繁殖。
有些唑类药物在高浓度时
可 直接破坏真菌细胞膜，
导致细胞内容物外露，
发挥杀菌作用这类药物可外用治疗皮肤癣菌
病、
皮肤粘膜念珠菌病等。
系统用药治疗严重的浅部真菌病和深部真菌病等。
唑类药 物中供
外用的有：克霉唑、益康唑、咪康唑、联苯苄唑、酮康唑等。供系统

使用的包括：酮康唑、咪康唑、伊曲康唑、氟康唑、伏立康唑等。


酮康唑
ketokonazole
酮康唑是第一个可口服使用的咪唑类广谱抗真菌药物。
抗菌谱

酮康唑具有广 谱抗真菌作用。
对皮肤癣菌、
糠秕孢子菌、
念珠菌属、
酵母菌、
皮炎 芽生菌、
粗球孢子菌、
荚膜组织胞浆菌、
巴西副球孢子菌有抗菌作用。对曲霉、毛霉无 抗菌作用。

药代动力学特点

该药在胃肠道容易吸收，口服
400mg 2
小时后，血药浓度达
5
～
6mg/l
，但
是个体差异较大。
胃酸可促进药物吸收，
当胃酸分 泌减少或与抑制胃酸分泌的药物同时服用
时药物吸收减少。口服酮康唑后，药物可分布在皮脂，尿液、乳 汁中；但在脑脊液中含量甚
微。

临床应用

在伊曲康唑与氟康唑问 世之前，口服酮康唑是治疗慢性皮肤粘膜念珠菌病的首选
药物，但由于其长期服药引起的肝毒性以及停药 后复发的问题，临床上限制了对它的使用。
现临床可用于念珠菌病、花斑癣、皮肤癣菌病、球孢子菌病、 副球孢子菌病、组织胞浆菌病
等的治疗。对孢子丝菌病、着色芽生菌病一般无效，对曲霉病、毛霉病以及 足菌肿无效。

不良反应

10
％的患者服常规剂量的酮康唑后出现 厌食、恶心、呕吐等胃肠道反应。当口服
剂量大于
800mg/d
时，不良反应的发生 率高达
50
％。与食物同时服用或在夜间服药有助于
提高对药物的耐受性。
肝 功能异常、
药物性肝炎是酮康唑较重的不良反应。
表现为血清谷丙
转氨酶、谷草转氨酶 、碱性磷酸酶、乳酸脱氢酶升高，可持续数周；肝活检程肝炎样损害。
用药期间应注意检查肝功能（2
次
/
月）
，尤其要注意碱性磷酸酶的变化。大剂量（大于
80 0mg/d
）服用酮康唑能抑制肾上腺与睾丸类固醇激素的合成，引起脱发、性欲减退及男性


乳房女性化。

禁忌症

急慢性肝病、孕妇及哺乳期妇女及对本品过敏者禁用。

药物相互作用
酮康唑与肝药酶诱导剂利福平同服时，
会导致酮康唑的血药浓度下降，
其抗真菌作用明显减
酮康唑与抑制胃酸分泌的药物，
如奥美拉唑、
西咪替丁等同服会抑制酮康唑的吸收。< br>如患者
同时接抑制胃酸分泌药物和酮康唑治疗，则应在服用酮康唑
2
小时后服用 抑制胃酸分泌药
物。药物相互作用与抗组胺药物特非那定、阿斯咪唑同时服用，可延长这些药物的半衰期 ，
导致严重心率失常发生。
酮康唑能使环孢霉素血药浓度升高。
与环孢霉素合用时，< br>应注意监
测其血药浓度。
华法林与酮康唑同时服用时可使其抗凝作用增强，
二者 同时使用时要注意监
测凝血酶原时间。

伊曲康唑
itraconazole

伊曲康唑是继酮康唑之后的一新型、高效、广谱三唑类抗真菌药物
,
具有 疗程短、疗效高、
不良反应少、安全性大、依从性好、无明显肝毒性等特点，
1992
年在中国注册上市。由于
该药具有对菌体细胞色素
P450
依赖酶的强选择作用，以及 在皮肤粘膜的高积聚性和较少的
不良反应等优势，使其在
20
世纪
90
年代的抗真菌领域中发挥了重要的作用。

抗菌谱

伊曲康唑是一种广谱抗 真菌药物。对皮肤癣菌、糠秕孢子菌、念珠菌属、新生隐球
菌、荚膜组织胞浆菌、申克孢子丝菌、皮炎芽 生菌、巴西副球孢子菌、暗丝孢霉、曲霉等有
抗菌作用。对毛霉无抗菌作用。

药代动 力学特点伊曲康唑口服吸收不完全，
与高脂肪饮食同服可提高其吸收率。
胃酸可促进
药 物吸收，
当胃酸分泌减少或与抑制胃酸分泌的药物同服时药物吸收减少。
最近已开发出伊
曲康唑口服混悬液和静脉注射剂，
它们是亲脂性伊曲康唑的环糊精包合物。
可能由于它们携< br>带了分子状态的伊曲康唑环糊精包合物，
增加了伊曲康唑的溶解度，
提高了药物的吸收和 生
物利用度。
伊曲康唑的混悬液和静脉注射剂具有稳定的血药浓度。
药代动力学表明，
伊曲康
唑具有高度的亲脂性、亲角质性及药物后效应，在背部、
手掌、胡须等部位角质 层中的药物
浓度在停药后可维持
2
～
4
周；甲真菌病治疗结束后，药 物在趾甲、指甲中可分别保持
3
、
6
个月。

临床应用

伊曲康唑可用于治疗各种皮肤癣菌病、花斑癣、糠秕孢子菌毛囊炎、皮肤粘 膜念
珠菌病；对隐球菌病、着色芽生菌病、孢子丝菌病、曲霉病的治疗也有一定疗效；还可用于
治疗罕见的黄甲综合征及无绿藻病。

不良反应

由于伊曲康唑不作用于哺乳 动物的细胞色素
P450
依赖酶，因此，有很大的安全范围。伊曲
康唑长期应用时的主 要不良反应为消化道不适，
在我国患者中的发生率在
12.5%
以下，
一般< br>均能耐受。未见严重肝、肾功能损害。较少见的不良反应主要有
:
头痛、头晕、胃粘膜出 血、
快速型房颤、全身水肿、月经周期延长、顽固性低钾血症、多发性神经痛、肢体震颤、皮肤
瘙痒等。

药物相互作用伊曲康唑与抑制胃酸分泌的药物，
如奥美拉唑、
西咪 替丁等同服会抑制伊曲康
唑的吸收。
伊曲康唑通过抑制奎尼丁在肝脏中的代谢，
同时减 少其肾清除率，
使奎尼丁血药
浓度增加，
半衰期延长。
伊曲康唑能使地高辛肾 清除率降低，
血药浓度增加。伊曲康唑还可
使辛伐他汀等
HMA-CoA
还原 酶抑制剂的血药浓度明显升高，骨骼肌毒性增加。伊曲康唑
使钙拮抗剂非洛地平的血药峰浓度增加近9
倍，
两者合用后，
患者血压及心率有显著的变化。

伊曲康唑 还可延长
***
、
咪哒唑仑、
螺环酮等镇静催眠药的半衰期

。
伊曲康唑可抑制他克莫
司代谢，使其血药浓度增高，肾毒性增加。与环孢霉素或他克莫司合 用时，
应注意监测肾功
能和血药浓度，必要时适当调整用药剂量。与抗组胺药物特非那定、阿斯 咪唑等同时服用，


可延长其半衰期，
导致严重心率失常，
应避免 与此类药物同时服用。
华法林与伊曲康唑同时
服用时可使其抗凝作用增强，
二者同时使 用时要注意监测凝血酶原时间。
伊曲康唑与利福平
同服时，会导致伊曲康唑血药浓度下降，其抗 真菌作用明显减弱。

氟康唑
fluconazole
氟康唑具有口服吸收 好、
抗菌谱广，
无严重不良反应等特点。
目前成为公认安全有效的抗真
菌药。
随着氟康唑的广泛应用，
对之耐药的菌株逐渐增多，
对氟康唑的耐药机理包括①药物< br>外排泵基因的过度表达，导致真菌细胞内药物排出增多；②唑类药物的靶酶—
14-
α< br>去甲基
化酶编码基因突变导致氟康唑对其靶酶的亲和力降低以及③
14-
α去甲基化酶的过度表达。

抗菌谱

氟康唑抗真菌谱广，对皮肤癣菌、白 念珠菌、热带念珠菌、近平滑念珠菌、新生隐
球菌、荚膜组织胞浆菌、巴西副球孢子菌、皮炎芽生菌、粗 球孢子菌有抗菌作用；对克柔念
珠菌、光滑念珠菌不敏感；对曲霉、毛霉无抗菌作用。

药代动力学特点

口服吸收迅速、完全，血液峰值高。与伊曲康唑、酮康唑不同，氟康 唑与西咪替丁等抑制胃
酸分泌的药物同用不影响其吸收。
口服后约
2
小时血药 浓度达峰值。
氟康唑与血浆蛋白结合
率低（
11
～
12%
）
，因而血浆中药物游离浓度高。无论口服还是静脉给药，药物均可迅速而
广泛分布于全身各组织 和体液中。与其它唑类药物不同，氟康唑很少在体内代谢，
90%
以上
经肾脏以原形的 形式排泄，故特别适用于泌尿系统的真菌感染。

临床应用

氟康唑主要用于 白念珠菌所致的皮肤粘膜感染、
腹腔感染、
肺部感染、
肾盂肾炎、
败血症等。
氟康唑是治疗球孢子菌脑膜炎的首选药物。
氟康唑对皮肤癣菌病和花斑癣亦有效。
对某 些深部真菌病，如隐球菌病、皮炎芽生菌病、球孢子菌病、组织胞浆菌病、着色芽生菌
病、孢子丝菌病等 也有效。氟康唑对曲霉病、毛霉病无效。目前尚用于预防艾滋病、骨髓移
植等免疫低下患者的真菌感染。

不良反应

氟康唑对真菌细胞色素
P450
依赖酶的结合 力远高于哺乳类动物，因此对人体无明显的肝毒
性，
对皮质类固醇激素合成亦无明显的抑制作用 。
多数患者耐受性良好，
不良反应主要为轻
微肠胃道症状、皮疹、头痛、头昏、剥脱性 皮炎等。接受氟康唑治疗的艾滋病患者可出现无
症状性肝酶升高，
因此治疗时要特别注意观察罕 见的肝毒性。
出现肝功能损害的患者应停药。

禁忌症

肝功能异常、妊娠及哺乳妇女避免使用，
16
岁以下患者不建议使用。
药物相互作用与利福平同服可致氟康唑血药浓度下降，
但这种反应不如在伊曲康唑和酮康唑
明显。
与苯妥英钠同服可减少其消除，
两者同用时需监测苯妥英钠的血药浓度。
氟康唑 能延
长环孢霉素的半衰期，
使其血药浓度升高，
二者同用需监测环孢霉素的血药浓度。
与降血糖
药物合用，
能延长氟康唑的半衰期，
且可提高降糖药的血药浓度。< br>这些药物包括甲苯磺丁脲、
氯磺丙脲、
格列齐特等。
与华法林合用，
能 使其抗凝作用增强，同时接受华法林抗凝治疗的
患者需严密监测凝血酶原时间。

伏立康唑
voriconazole
伏立康唑是氟康唑的衍生物，为第二代三唑类抗 真菌药物，
2002
年
9
月在英国上市。

抗菌谱

该药抗菌谱广，
抗菌效力强，对新生隐球菌、
念珠菌及曲霉等显示较强抗菌活性；对曲霉具
有杀菌作用。对耐氟康唑的菌株，如克柔念珠菌、近平滑念珠菌等也非常有效

药代动力学特点

口服给药后迅速吸收，生物利用度达
96
％

。食物可影响药物的吸收，因此应在进食后

1
～
2
小时服 药。
药物在脑脊液中的浓度与血浆相同。
药物通过肝细胞色素

P450依赖酶系代谢，
代谢产物由肾脏排出，尿中原形药物不到
5
％。肾功能受损者用药 后未发现药动学改变和血
浆蛋白结合率的变化。



临床应用

目前伏立康唑已成功应用于念珠菌病和曲霉病等的治疗。由于伏立康唑特殊 的化
学结构，故对耐氟康唑的菌株，
如克柔念珠菌、近平滑念珠菌等也非常有效。也可用于由足
放线菌属和镰刀菌属引起的严重真菌感染。

不良反应

包括视觉障 碍、转氨酶升高、发烧、头痛、腹痛、恶心、呕吐、腹泻、皮疹、败
血症、
呼吸障碍等。
这些不良反应是一过性的，停药后可以完全恢复。

药物相互作用

和其< br>他唑类抗真菌药一样，
伏立康唑与特非那定、
阿司咪唑、
西沙必利、
喹 诺酮类药物有相互用。
本品可使环孢素、
他克莫司和泼尼松的血药浓度升高。
而苯妥因 钠、
利福平可使本品血药浓
度下降。本品与华法林同用可增强其延长凝血酶原时间的作用。与其 他唑类药物不同的是，
本品与雷尼替丁、西咪替丁没有药物相互作用；也不影响地高辛的药代动力学性质 。

联苯苄唑
bifonazole
联苯苄唑是咪唑类中较新的一个外用抗 真菌药物。
局部外用对皮肤癣菌病效果甚佳。
作用机
制

联苯苄唑虽 为唑类抗真菌药物，但其抗菌机制与其他唑类药物有所不同。除抑制麦角固
醇合成过程中所需的细胞色素
P450
依赖酶系统外，还抑制麦角固醇合成更早阶段所需的酶
—
HMG- CoA
还原酶。因此，联苯苄唑通过双重抑制真菌麦角固醇合成发挥其抗真菌作用。

抗菌谱联苯苄唑对皮肤癣菌、酵母菌、双相真菌、霉菌等均有抗菌作用。此外，对某些细菌
也有抑制和杀 灭作用。

临床应用

联苯苄唑主要外用治疗手足癣、体股癣、花斑癣等浅部 真菌病，治疗效果较好。
不良反应

联苯苄唑外用较为安全，不良反应少。在用药局部可出现烧灼感等。

抗真菌抗生素药物

其分子中有带有羟基的亲水侧和带有不同数目共轭双键的疏水侧，
这类药物因此而得名。
这
类药物通过与真菌细胞膜上的麦角固醇结合，
使细胞 膜上形成微孔，
改变膜的通透性，
从而
引起细胞内物质的外渗，
导致真菌死亡 。
低浓度时，
细胞内小分子和离子，
如钾、
钠等外渗；
在高浓度时，
大分子则通过细胞膜，
导致细胞成分不可逆性的丢失。
多烯类药物为一类相当
重要的广谱抗真菌药物，
对严重系统真菌感染有较好疗效。
临床常用的多烯类药物包括两性霉素
B
（七烯）
、两性霉素
B
脂质体、制霉菌素（四烯）等。< br>
两性霉素
B amphotericin B
两性霉素
B
属七烯类抗生素，是结节链丝菌的发酵产物。为最重要的广谱抗真菌药物之一，
目前仍是治疗多种深部真 菌病的首选药物。

抗菌谱

两性霉素
B
抗真菌谱广。对念 珠菌属、
新生隐球菌、巴西副球孢子菌、皮炎芽生菌、申克孢子丝菌、荚膜组织胞浆菌、暗丝孢科真菌、镰刀菌、烟曲霉、曲霉、毛霉等有抑制作用。对皮肤癣菌抑制效力差。

药代动力学特
点两性霉素
B
口服吸收不良且不稳定，仅能静脉滴注。吸收后仅有微量药物进入脑脊液 ，
因此，用两性霉素
B
治疗隐球菌脑膜炎时需鞘内注射。

临床应用

两性霉素
B
目前仍是治
疗严重系统真菌病的首选 药物之一。两性霉素
B
用于隐球菌病、球孢子菌病、着色芽生菌
病、组织胞浆菌病、副 球孢子菌病、侵袭性曲霉病等都有较好的疗效。两性霉素
B
目前是
唯一有希望治愈毛霉 病的药物。两性霉素
B
对皮肤癣菌抑制效力差，因此，不用于浅部真
菌病的治疗。
4
用法与用量

两性霉素
B
静脉点滴应从小剂量开始 ，
根据全身反应缓慢加量，
滴注液的浓度应小于
0.1 mg/ml
，缓慢滴 注，
6
～
8
小时滴完。一般维持量为每日
30
～
4 0mg
，
最高不超过
50mg/d
。疗程
2
～
4< br>个月，总量
2
～
4g
。本药易氧化，静脉点滴时要注意避光。
鞘内注射用于治疗隐球菌脑膜炎，开始剂量宜小，
0.1mg
加
3
～
5ml
脑脊液缓慢注射。逐渐
增至
0.5mg
，
最高不超过
1mg
，
浓度不大于
0.3mg/ml
，
每周注射
2
～
3
次，
总量约
15
～
20mg
。
疗程 至真菌检查阴性、脑脊液正常。呼吸道真菌病，可雾化吸入两性霉素
B
。将
50
～
100mg
两性霉素
B
溶于注射用水中，浓度为
0.2
～
0.3
％，每日
2
次喷雾，疗程为
1
～
2
个月。

不良反应

寒战、高热等即刻反应以及肾损害几乎在每例静脉用药 者都会发生。其中最严重
的不良反应是肾小管损害，临床表现为肌酐清除率下降、氮质血症、低钾、低镁 血症。为防