(译文全集)多灶性运动神经病(MMN)：诊断、病因及治疗策略

2021年2月26日发(作者：高血压的治疗)
（译文全集）多灶性运动神经病（
MMN
）
：诊断、病因及治
疗策略






摘要

：多灶性运 动神经病（
MMN
）是一种罕见的炎性
神经病变，主要表现为慢性进展的非对称性远端 肢体无力，
无感觉神经受累。
MMN
的临床表现类似于肌萎缩侧索硬化
症（
ALS
）
、
其它类型的运动神经元病以及非对称起病的慢性
炎 性脱髓鞘性多发性神经病（
CIDP
）
。因上述疾病的预后及
治疗各不相同， 鉴别诊断十分重要。
MMN
特征性的电生理
学检查是神经传导阻滞，而无感觉神经异常 （但实难检测）
。
大部分患者对静注人免疫球蛋白治疗有效，但长期的维持治
疗不能阻 止慢性进展的轴索变性。而且，环磷酰胺虽治疗有
效，但却有潜在的副作用，而其它免疫抑制剂（包括利 妥昔
单抗）的疗效尚有待证实。
MMN
的基础病理学机制尚不清
楚，神经节苷 脂
GM1
的
IgM
抗体可能引起郎飞节及节周结
构病变，从而致使神 经传导受累。进一步阐明
MMN
的发病
机制最终可能会改进治疗方法。本文探讨了MMN
的诊断标
准，对于
MMN
病因的新认识，以及现有的治疗，并展望 了
新的治疗方法。

前言：多灶性运动神经病（
MMN
）做为一种罕 见病，首次
报道于
1985
年，患病率为

0.6/100 000
，是一种缓慢进展的
非对称性以远端肢体无力为主的纯运动性神经病。传导阻滞
是MMN
与运动神经元病的主要鉴别点。
1988
年有研究报道
MMN与血浆抗神经节苷脂
GM1
抗体
IgM
的高水平相关，
免疫抑制 剂环磷酰胺治疗效果明显。继开创性的研究之后，
更大规模的病例研究进一步阐释了
MMN的临床和电生理特
征。

MMN
的首选治疗为大剂量免疫球蛋白冲击治疗 ，临床试验
也证实了该治疗的有效性及安全性。而且，早期使用免疫球
蛋白可在一定程度上预防 轴索损害。基于此，相对于临床表
现相似的肌萎缩侧索硬化症（
ALS
）而言，
MMN
是一种可
治性疾病，且相对预后良好。然而，免疫球蛋白对
MMN
的
疗效可能在数年后有所减退；即使增加剂量，很多患者神经
功能缺失仍会继续加重。因此，必须 有替代治疗，以避免永
久性无力的发生。尽管我们已经通过临床、免疫及电生理研
究对
MMN
有了一定的认识，但是其潜在的发病机制仍需进
一步研究。

在本文中 ，我们探讨了
MMN
的临床特征、鉴别诊断及诊断
标准，并总结了已知的
MM N
病理生理学知识，现有治疗方
法的有效性及难治性病例的治疗方法。最后我们强调了
MMN
潜在的创新性治疗方法。

临床特征人口学信息
MMN
发病男 性多于女性，男女患病比
例大概是
2.7:1
。大约
80%
的患者在
50
岁前起病，平均发病
年龄是
40
岁
（年龄范围为
20-70
岁）
。
男性发病年龄
（
38
岁）
较女 性早（
45
岁）
。不同于慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经
病（
CID P
）
，
MMN
未见有报道发病超过
70
岁的患者。

症状：
MMN
的临床表现为肢体远端非对称性肌无力，与神
经支配区一致，无 感觉神经受累。尺神经、正中神经、桡神
经及胫神经最易受累，表现为由共同的末梢神经支配的肌肉力量明显的差异，这可能反应了受累神经的不规则分布。报
道中最常见的首发症状表现为腕下垂，握 力减退及足下垂。
力弱通常始于前臂或手部肌肉，但是首发症状可能出现在腿
部的远端（约20~30%
）
，偶发于上臂（
5%
）
。首发为腿部症
状的患者几乎全部会发展至上肢力弱，这就是
MMN
最主要
的临床特征，随着时间的推 移，症状可蔓延至上臂，但很少
累及大腿。

与其他的周围神经病的患者相比，多数< br>MMN
患者诉寒冷条
件力弱加重。发病后的头几年，与力量减退相比，肌肉萎缩
通常较轻，但是病程长的患者肌肉萎缩非常明显。有报道少
数
MMN
患者有肌肉肥大， 其他的运动症状如痉挛和肌束震
颤，可见于半数以上的患者。肌无力患者腱反射通常减低或
者消 失，但约
8%
的患者腱反射是正常的，尽管不是病理性
的改变，腱反射亢进可见于9%
的患者。重要的是，腱反射
亢进甚至可发生在已受累肌肉。虽然有报道颅神经受累，但
颅神经不受累被认为是
MMN
诊断的支持点。
MMN
中呼吸
肌受累非常罕见，但曾有报道因膈神经受累引发的呼吸功能
受损。

病程：
M MN
的病程通常是渐进性的，罕有报道为阶段性及
自发缓解的病程，
尽管近期的报道不 是很确切。

MMN
患者
不累及延髓及呼吸肌，患者的生命不受影响。尽管静 注人免
疫球蛋白治疗有效，多数患者肌力下降仍会缓慢进展并可能
导致残疾。
20%< br>患者出现上肢严重功能障碍，半数以上患者
有重度疲劳，并且影响日常工作及生活。未予静注人免 疫球
蛋白治疗的年数及轴索缺失的数量决定了肌力的减退及残
疾的发生。对
MMN
患者的早期诊断及合理治疗非常重要，
将来的治疗策略应着眼于防止轴索缺失。
关键点
MMN
是
以不对称性远端肢体力弱、不伴有感觉损害的为特点的罕见
病变
MMN
应该与肌萎缩侧索硬化，下运动神经元病，慢性
炎症性脱髓鞘性多发神经 病及
Lewis-Summer
综合征鉴别
MMN
的诊断基于临床及电生理特 征，并可能有辅助检查结
果的支持，尤其是在缺乏神经传导阻滞的情况下
MMN
是免< br>疫介导的功能紊乱，
B
细胞、自身抗体及补体发挥了重要作
用多数
MM N
患者静注人免疫球蛋白治疗有效的，但是由于
持续的轴索变性，通常仍然会出现缓慢进展的肌 力下降小样
本的开放性实验研究探讨了几种免疫抑制治疗，但尚缺乏有
效的结论性证据

诊


断鉴别诊断远端肌群的不对称性力弱很少表现在神经
病理上，
并且与
MND
的早期阶段相似。
MND
的鉴别诊断总
结于表
1
。对于
MMN
可致非对称性力弱的这一认识逐渐增
加，可解释为近 年来诊断时间的缩短，但许多
MMN
的患者
起始诊断为运动神经元病如肌萎缩侧索硬化 ，进行性脊肌萎
缩症或者节段性脊肌萎缩。
MMN
可与早期
ALS
症 状类似，
尤其是合并力弱、肌束震颤及上肢腱反射正常或者活跃的患
者，但是明显的上运动神经 元的体征，即病理反射可排除
MMN
。疾病的缓慢进展，缺乏延髓体征及呼吸肌力弱的表
现也有助于与
MMN
与
ALS
鉴别。

MMN
与 下运动神经元疾病的鉴别尤其是节段性远端脊肌萎
缩是一个很大的挑战。传导阻滞的特点可能仅仅出现在 非常
规检查的神经，例如无肌力下降的神经支配区、近端神经节
段、或者肌皮神经。臂丛神经< br>T2WI
高信号及
GM1
特异性
的
IgM
抗体滴度高 均提示
MMN
的可能性。

在存在神经传导阻滞存时，
MMN
应该与非对称性
CIDP
变
异型相鉴别。通常情况下，
CIDP
患 者表现为对称性的近端
或远端力弱，伴有上肢及下肢的感觉损害。然而，
CIDP
也< br>可以表现出主要的运动体征、或伴有不对称的或者多灶性的
感觉症状
（
Lewi s
–
Sumner syndrome
，
LSS
）
，
这使其与
MMN
很难鉴别。早期腿部近端的力弱往往有助于鉴别
CIDP
的 纯
运动变异型和
MMN
。

近
1/5
的
M MN
患者有轻微震动觉异常，提示感觉亚临床病
变，与
LSS
不易区别。LSS
患者对皮质激素及血浆置换治疗
反应性好，而这种治疗可能加剧
MMN患者的力弱。
LSS
较
MMN
来说它具有以下特性：易复发
-< br>缓解；在数周内病情进
展；明确的临床感觉障碍伴有感觉神经动作电位波幅降低。
其他的 辅助检查对鉴别两者意义不大。不同于
CIDP
，大多
数
MMN
和< br>LSS
的脑脊液蛋白正常或轻度升高（
<1g/L
）
。
GM1
特异性抗体滴度高则高度提示
MMN
，
但是滴度轻度增
加时， 其敏感度较低，不能排除
LSS
或下运动神经元病。我
们仍需进一步讨论研究
LSS
是否是种新的疾病类型，或是
CIDP
的变型，或与
MMN
相 关。

最后，嵌压性神经病及遗传性神经病变的压迫性麻痹与
MMN
临床表现 类似，可通过受压部位的神经传导阻滞相鉴
别。

诊断标准有研究团队和协会提出了几 种
MMN
的诊断标准，
有相当部分重合。
MMN
的诊断是基于临床表 现、电生理特
性、或者是辅助检查，如脑脊液蛋白正常或轻度升高
（
<1g/L
）
、检测出
GM1
的
IgM
抗体、臂丛神经的异常
MRI
信号。诊断标准概括为表
1
，更详细的诊断标准见网络
版附录
1
电生理检查结果在运动神经常见受压部位之外发生
的运动传导阻滞（运动神经元轴突不能传导 冲动产生动作电
位）是
MMN
的电生理特性。在受影响的神经节段，轴突的
运 动传导阻滞可以导致近端及远端肌肉受刺激后复合肌肉
动作电位（
CMAP
）的递减。 神经细胞不同轴突的传导速度
也存在差异，
增加时间离散也可以产生
CMAP
的递减，
如此
则导致了运动终板的动作电位不同步出现，使可以形成
CMAP
的运动单元正负相动作电位相互抵消。
部分失神经支
配的神经再生形成的
CMAP是多相电位，
其相位抵消在此更
为明显。因此对于传导阻滞的诊断标准来说，应排除因时间
分散或相位抵消引起递减。

明确的传导阻滞定义为在
EerbS
点 和腋窝、上臂、前臂或小
腿间的这种较长神经节段
CMAP
波幅降低
> 50%
，或在小
于
2.5cm
的距离内
CMAP
的降幅>30%
。臂丛神经长段
CMAP
波幅降低至少
>30%< br>则为可能的传导阻滞。两种均
要求远端刺激产生的
CMAP
波幅至少
1 mV
。

MMN
是否有传导阻滞仍有争议，因其基于所研究神经细胞
的功能和数量。对于发现近端神经传导阻滞来说，大量的神
经传导研究是必不可少的。不论有无神经传导 阻滞，
MMN
患者临床特征均相似，免疫球蛋白注射均效果良好，共识诊
断标准认为， 无传导阻滞为可能的
MMN
。脱髓鞘病变除具
有传导阻滞、椎旁肌失神经支配的特性外 ，
GM1
的特异性
IgM
抗体和臂丛神经的
MRI
异常信号 可以帮助确定患者是
否对免疫球蛋白治疗反应性好。
其它的研究，
如神经根刺激、常规经颅磁刺激和三重经颅磁刺激技术，均可以检测近端传
导阻滞。对于揭示短暂性和活动依赖性阻 滞来说，疲劳试验
是一种有用的检测手段，但近期的一项研究并不支持这种方
法的有效性。
通常情况下，
MMN
的诊断标准中，感觉神经动作电位振幅
和神经传导 速度均可正常。然而，最近的研究显示
MMN
发
病数年后，感觉神经动作电位波幅可降 低。

实验室特点
MMN
的病人血、尿常规通常并无异常，除了大
约
2/3
的病人可出现肌酸激酶水平轻微升高。约
30%
的患者
通过脑 脊液蛋白水平轻度升高（＜
1g
／
L
）
，其余脑脊液检查
结 果正常，无寡克隆带。绝大多数患者免疫固定电泳的结果
正常，但在某些情况下，可检测到
Ig M
单克隆蛋白。约
50%MMN
患者血清中检测到神经节苷脂
GM1
特异性
IgM
抗
体，因此可作为诊断
MMN
的一个标记。因检测方法 不同，
抗体的阳性率差别很大（
20
–
85%
）
。因抗神经 节苷脂
GM1
抗体仅阳性率低，因此鲜有诊断价值。

神经影像学大约
40
–
50%
的
MMN
患者可出现臂丛神经的异
常，这些异常表现在臂丛神经
T2
加权图像上信号强度增加，
对应的症状分布和弥漫性 神经肿胀。另一项超声检测研究发
现约
90%
的
MMN
患者显示多灶 性神经肿大，为臂丛神经、
正中神经、尺神经以及桡神经。病理生理学传导阻滞与神经
病理MMN
神经电生理检测发现运动传导阻滞，但不具有特
异性。其病理生理机制尚未完全阐明 。电生理研究发现在郎
飞结发生的明显的功能障碍，表现为超极化和去极化，这两
者均会影响动 作电位传导。理论上说，传导阻滞可以导致在