分泌物多简述人类的性别决定、性别分化与性别畸形

2021年2月24日发(作者：二次发育)
简述人类的性别决定、性别分化与性别畸形




通过学 习了一个学期的遗传学，我们熟悉了它的研究范围，即遗
传学的研究范围包括遗传物质的本质、
遗传物质的传递和遗传信息的
实现三个方面。
遗传物质的本质包括它的化学本质、
它所 包含的遗传
信息、
它的结构、
组织和变化等；
遗传物质的传递包括遗传物质的 复
制、
染色体的行为、
遗传规律和基因在群体中的数量变迁等；
遗传信
息的实现包括基因的原初功能、
基因的相互作用，
基因作用的调控以
及个体发育中的 基因的作用机制等。
在没有学遗传学之前，
我总是认
为男女都有着各自明显的特征，< br>但在学了遗传学之后，
才发现有性别
畸形的存在，
在同一个人身上可能会表现出 一些男女共同的特征，
而
且这些都是由基因控制的，
因此让我对这方面很感兴趣。于是，
我就
查了很多资料，
想要了解关于这方面的知识。
下面是一些我关 于人类
性别的一些相关知识的了解。

一、与人类性别决定相关的基因
多年来人们一直在寻找决定性别的基因。
Y
染色体的存在将使双
向分化的原始性腺 分化为睾丸，
否则分化为卵巢。
1990
年，
Sinclair
等通 过对
XX
男性反转的患者研究发现
Y
染色体短臂上的小片段易位
到< br>X
染色体上，
之后分离出
SRY
基因
（即
sex- determining
region
on
the Y chromosome
）。同年，
Koopman
等制备成功
SRY
转基因小鼠，
使
XX
核型小鼠有睾丸发育。证明该基因确是睾丸绝决定因子。
SRY
基因的 发现是性别决定和分化的研究中取得的重大突破。
性别决定是
由
SRY
启动的 多基因参与且相互作用的复杂过程，
任何环节的异常均
可导致性别的异常分化。
近年来 通过对性别分化与发育异常的患者和
基因敲除小鼠的研究，识别了多种有关性别决定和性腺形成的基因。
下面是几种主要的人类性别决定相关的基因：

（
1
）
SRY
基因

SRY
（
sex-determining region on the Y chromo some,SRY
）基
因定位于
Yp11.3
，只有一个外显子，无内含子， 编码一种
DNA
结合
蛋白，
作为转录因子存在于睾丸的
Sertol i
细胞核中。
该蛋白被分为
3
个区域，其中约
80
个氨基酸 残基被称为
HMG box(high mobility
group box,HMG box)
，是主要的功能域。
HMG box
能特异性识别并结
合核心序列< br>AAGAAAG
，并能使与之结合的
DNA
弯曲成某一角度。当编
码< br>HMG
box
的基因发生突变时，
SRY
蛋白结合的
DNA
的活性将会改变。
蛋白
N
端的丝氨酸残基磷酸化后可增强与
DNA< br>的结合活
HMG
box
两端
还携带有两个独立的核定位信号，
Harley
等考察了
4
例
XY
女性反转
病人，
这些病例的
SRY
基因的信号位点处均发生了错义突变。
实验表
明突变的SRY
蛋白仅有部分定位在胞质，而野生型蛋白则限制在核
内。
每个信号都独立引 导一种载体蛋白进行核运输，
任何一个发生突
变都会影响核内农集的程度和效率。
< br>SRY
突变与性反转患者有关。
DNA
序列分析显示在大多数
XY男性
反转患者中存在
SRY
，
而仅有大约
15%
的XY
女性患者中发现
SRY
的点
突变或缺失。这一结论支持
SR Y
是睾丸决定因子，同时也表明除
SRY
外还存在其他的性别决定基因的突变。组织学 上，
XY
女性患者的性
腺可分为两类：
一是完全的性腺发育不良，
病 人几乎无或仅有索状的
卵巢，与
Turner
综合征表现相同。二是部分的性腺发育不 良，能发
现些睾丸物质。但几乎所有携带
SRY
突变的
XY
女性患者 均是完全性
腺发育不良，
这与
SRY
在睾丸形成早期中起关键作用相一致，< br>这些患
者有和正常女性一样的外生殖器，
但由于完全的性腺发育不良和卵巢
功能 的丧失，临床表现为原发性闭经，
50%
的病例因伴发性腺肿瘤，
而在外科手术中被常 规切除性腺。

SRY
基因上的突变大多是新生突变，
错义突变则集中于基因 的中
心区，
即编码
NMG
box
的序列。
这强烈支持DNA
结合基序的重要作用。
然而并不是所有的
SRY
突变都导致完全的 性反转。
Jordan
等在
1
例
家族性
SRY
突变 的病例中，发现
XY
女性反转患者的父亲也携带相同
的
SRY
突变，
但却有正常的表型和生育能力，
认为这可能与修饰基因
的影响有关，
患者与她 的父亲携带不同的修饰等位基因会导致不同的
表型。

（
2
）
SOX9
基因

当人类的
SOX9
（
SRY-related HMG box 9,SOX 9
）基因突变而导
致蛋白功能异常时，
可表现骨畸形综合征，
75%
的患者伴
XY
女性反转。
表明该基因在性别决定中也具有重要作用。


人类的
SOX9
基因被定位在
17q24.3-q25. 1
区域内，
编码一个包
含
509
个氨基酸残基的蛋白。该蛋白有一个
HMG box
，与
SRY
有
70%
的同源性、与
SRY
蛋白不同的是，其基因的整个编码区都高度保守，
尤其是编码
HMG box
及
C
末端转录激活域的序列。

和
SRY
一样，
SOX9
的
HMG
box
也能结合特异的
DNA
并使其弯曲，
从而激活靶基因的转录。
SOX9蛋白主要通过磷酸化进行翻译后的修
饰，
SOX9
蛋白包含许多假定的磷酸化位点 。这些位点参与调节
SOX9
结合
DNA
，核运输及转录激活等作用。为发挥 转录因子的作用，
SOX9
必须被运送到核内以结合靶基因。人类男性胚胎
6
周龄时，
SOX9
定
位于未分化性腺的细胞质中。
6.5
周龄时，细 胞分化，睾丸索开始形
成。
此时
SOX9
的表达限制在
Sertol i
细胞核内。
SOX9
主要通过
HMG
box
C
端的核定位信号与转运受体蛋白输入因子的作用进行核运输。

SOX9
的突变遍布整个开放阅读框，
而不仅限于
HMG
box< br>内。
Huang
等报道
1
例
SRY
（
-）的
XX
男性反转患者的核型：
46
，
XX
，
dup
。
FISH
实验证明
SOX9
基因出现重复拷贝。说明在缺乏
SRY
的情况下，额外
拷贝的
SOX9
足以启动睾丸分化。

（
3
）
WT1
基因

Wilm
’
s tumor gene 1(WT1)
的突变涉及多种与肾脏 和性腺发育
有关的人类疾病，
诸如
Wilm
’
s
瘤、
Denys-Drash
综合征
（简称
DDS
）
、
Fra sier
综合征等。
Wilm
’
s
瘤是发生在胎儿期或幼儿期的肾脏 恶性
胚胎瘤；
DDS
是以肾小球硬化型肾病和男性假两性畸形为特征，
Wil m
’
s
瘤是在
DDS
中很常见；
Frasier
综 合征则表现为双侧性腺发
育不良和肾脏疾病，常导致索状性腺伴肾病综合征。

不同的 实验都证实
WT1
在肾脏和性腺发育中其重要作用。
Matsuzawa-Watan nbe
等将
WT1
连接到一个包含
SRY
结合位点的启动
子 上，发现
WT1
能与
SRY
协同作用，激活转录。
WT1
还 对
MIS
基因有
转录调节的作用，突变的
WT1
将导致男性永久性苗 勒管症。