石吊兰Ph阳性急性淋巴细胞白血病治疗解读与思考

2021年2月24日发(作者：肾结石如何食疗)


Ph
阳性急性淋巴细胞白血病治疗解读与思考

中华肾脏病杂志

2013-12-13

发表评论

分享


酪氨酸激酶抑制剂（
tyrosine kinase i nhibitors
，
TKI
）的临床应用显著改善了
Ph
阳性急性淋巴细胞白血病（
Ph
+
ALL
）患者的治疗疗效，近
95 %
的患者达到完全缓解（
CR
），
3
年生存率可达
55%
。

2012
年中华医学会血液学分 会和中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会发布了
“
中国成人
急性淋巴细胞白血病
诊断、治疗专家共识
”
，综合国内外的经验和资料对
Ph+ALL
的诊断和< br>治疗制订了临床规范，
对指导临床工作起到了积极的作用。
但这一领域的研究发展很快，
在
以下几个方面仍然值得思考和探索。

一、
Ph+ALL
诱导治疗中应考虑强化疗还是弱化疗
?

伊马替尼与各种诱导化疗方案联合治疗
Ph+ALL
已经获得显著的临床疗效，
CR< br>率均
超过
90%
，最重要的是大大降低了患者在诱导化疗期的并发症和病死率， 这些结果均显著
高于以往单用化疗的结果。

目前关注的问题是能否从初始诱导治疗的 方案中减少或完全省略细胞毒药物。意大利
GIMEMA
的研究采用伊马替尼
800 mg/d
联合泼尼松龙
40mg/m2
治疗
30
例老年患者，
中
位年龄为
69
岁，所有患者均达到
CR< br>，且治疗不良反应降低，患者甚至不需要住院治疗，
中位生存期达
20
个月。

法国
GRA ALL
一项随机对照临床研究比较
I VD
（伊马替尼、长春新碱、地塞米松）方
案和伊马替尼联合
Hyper CVAD
强化疗方案在成人
Ph+ALL
患者的疗效，结果
IVD
组患
者
CR
率为
100%
，强化疗组患者
CR
率为
96%
。

基于这些数据，已有学者提出在诱导治疗中应该考虑 伊马替尼联合化疗毒性较小的方
案，使患者更快、更安全地获得血液学缓解，有更多的机会接受异基因造 血干细胞移植
（
allo-HSCT
）
或后续的巩固治疗。
但是，< br>低化疗毒性诱导策略的长期结果目前尚无法评价。
有待于更多的多中心临床研究来最终揭示该问题 。

另一个重要的问题是诱导化疗时
TKI
药物的最优选择。
研究显示
Ph+ALL
的发生同时
依赖于
Src
激酶和
BCRABLBCRABL
激酶的双活化，而慢性髓性白血病（
CML
）主要依赖
于
BCR- ABL
激酶。

达沙替尼同时抑制酪氨酸激酶和
Src
激酶，以及 能透过血脑屏障的特性，理论上在
Ph+ALL
的治疗上可能比伊马替尼有更好的获益。





来自意大利
LAL 1205
研究最新的资料显示，
53
例初治患者，无论年龄大小，采用达
沙替尼（
70 mg
，每日
2
次）联合泼尼松治疗，
CR
率为
100%
；中位随访
20
个月时，无
病生存（
DFS
）率为
51.1%
，总体生存（
OS
）率为
69.2%
，
23
例患者复发，其中
17
例
检测到
BCR- ABL
基因突变，
12
例为
T315I
，有趣的是，当治疗
3
个月时
BCR- ABL
水平
<10-3
的患者呈现出长期无病生存的趋势。

美国
MD
安德森癌症中心最近发表了伊马替尼和达沙替尼（
100 mg/d
）分别与
Hyper
CVAD
方案联合的对照研究结果，两组患者
CR
率相似，分别为
93%
和
94%
，剔除在
CR 1
期行
allo-HSCT
移植的患者后，
非移植的两组患者中虽然
DSF
和
OS
率差异仍无统计学意
义，但达沙替尼组患者显现出更好的生存 优势。

值得注意的是，达沙替尼联合方案中患者出血和胸腔积液的不良反应似乎比伊马替尼< br>组大。由于伊马替尼的良好疗效，将达沙替尼整合到
Ph+ALL
的一线治疗方案尚需要 更多
的随机对照临床研究。

二、
Ph+ALL
患者
allo- HSCT
，对金标准的挑战？

TKI
问世前，对所有
CR
的
Ph+ALL
患者推荐尽可能行
allo- HSCT
，包括
HLA
相合
同胞和无关供者、
脐血
（UCB
）
以及单倍型供者移植。
多中心临床研究已证实
allo- HSCT
的
益处。
UKALL XII/ECOG E2993
临床试验纳入
167
例
Ph+ALL
患者，
5
年复发率从单独
化疗或自体造血干细胞移植（
auto- HSCT
）的
81%
下降到
32%
。
5
年无复发生存（
RFS
）
率从
17%
提高到
36%
，
OS
率从
19%
提高到
42%
。

德国
GMALL
研究中使用伊马替尼联合化疗后进行清髓性
allo-HSCT
，
3
年
OS
率为
72%
。
日本
JALSG
报告伊马替 尼化疗后联合清髓性
allo-HSCT
，
3
年
OS
率为
65%
。
LALA-94
研究中
154
例
Ph+ALL
患者的结果提示移植前
RT- PCR
检测
BCR- ABL
基因阴性预示较高
的
RFS
和
OS
率。

目前认为在
CRl
期行匹配的亲缘或无关供者的
allo-HSCT
是治疗
Ph+ALL
的金标准，
并且是治愈成人
Ph+ALL
的主 要方法。
allo-HSCT
的
“
金标准
”
近年来也受到了 挑战。加拿大
温哥华儿童医院的一项研究将化疗
+
伊马替尼组和
allo- HSCT
组相比较，
3
年
DFS
率
（
85%
）高于
allo-HSCT
组。

基于国际多中心研究结果显示在儿童非血缘供者（
MUD
）的
allo-HS CT
中治疗相关死
亡率为
43%
，
该研究结果强烈提示儿童
Ph+ALL
可以采用
TKI
联合化疗，
allo-HSCT
患者
的
DFS
并不占优势。

意大利
EsPh ALL
研究组进行了首项
BFM
化疗方案联合伊马替尼的随机对照多中心
临 床研究，也得到类似的结果。由于成人
Ph +ALL
患者不进行
allo- HSCT
者的长期生存结




果不理想，使临床上放宽供者选择的策略具有合理性和可探索性，包括使用单倍型供者、
1
或
2
个抗原不匹配的非血缘供者（
MMUD
）以及
UCB
移植（
UCBT
）。

目前很难平衡这些移植方法在增加移植相关风险与复发风险之间的利弊。单倍型
allo- HSCT
通常伴有很高的移植相关死亡率
（
TRM
）
，
U CBT
在成人比
MUD
移植有更高的
TRM
，但当供者配型不完全匹 配时，可能是较好的选择。

日本报告
8
例成人
Ph+ALL患者
UCBT
后，
中位随访
26
个月，
3
年
DFS
率为
85%
。
英国
UCL
报告
50
例患 者接受减低强度预处理（
RIC
）
MMUD
移植，在
MUD
和
MMUD
移
植之间，
3
年
OS
率差异无统计学意义（
53%
对
49%
）。

但
Fielding
等在仔细分析移植患者临床资料后提出：接受移植的患者往往都 是情况较
好的，
而那些很快复发或者一般情况差的患者通常没有机会移植，
这使得绝大 部分发表的临
床研究都存在明显的选择性偏倚，夸大了移植的效果。

实际上能够接受 移植的患者比例可能不超过
30%
。如果剔除早期复发或死亡的患者，
移植与不移植的 患者预后差异不明显，再考虑到移植后较高的
TRM
率，作者认为对成人
CR1
期
HLA
配型相合供者以外的
allo- HSCT
应持较审慎的态度，因患者可能从化疗联合
TKI
治疗中获得更好的生存。

但对于
CR1
以上的患者来说，移植失败 的可能性更大，主要是疾病进展和复发增加。
移植后供者淋巴细胞输注增加了急性移植物抗宿主病（GVHD
）（Ⅱ
~
Ⅳ度）和慢性
GVHD
的发生率（
4 3.2%
和
65.6%
）。

最后，
RIC
的移植方案，在老年
Ph+ALL
患者是可行的，影响
allo-HSCT< br>预后的因素
主要是
HLA
配型相合程度、患者全身状况、
GVHD和
TRM
，欧洲
EBMT
的报告也证实了
这一结果。
a llo-HSCT
后患者复发的高风险，使应用基因靶向药物
TKI
预防疾病复发这一
理念前景诱人，但怎样使用、什么情况下使用仍然没有答案。

PETHEMA
的研究报告显示在清髓性
allo-HSCT
后，
由于耐受性低，
只有
62%
的患者
能在移植后
3.9
个月开始服用伊马替尼，大多数患者需减量或停用。

德国
GMALL
的初步研究结果显示移植后常规使用伊马替尼维持治疗，
与在
BCR- ABL
检测呈阳性后再加用伊马替尼相比较，对
DFS
和
OS
无明显影响。多数患者在
BCR- ABL
检测阳性后开始给予伊马替尼治疗，药物疗效可迅速防止白血病克隆的增殖。

Ram
等报告
RIC
移植后患者给予伊马替尼耐受性较好，单变量分析与降 低病死率相
关，对复发的影响无统计学意义。
Ph+ALL
患者围移植手术期如何更好 的使用
TKI
，疗效如
何，以及怎样调整免疫抑制剂，利用移植物抗白血病的作用还需 要更多的研究。

三、不能移植的
Ph+ALL
患者维持治疗和
auto-HSCT
能否治愈？





由于供者和年龄的限制，能够具有移植条件的
Ph+ALL
患者 仅
30%
左右，大多数患者
不能行
allo- HSCT
。对于年龄在
55
岁以上的患者，通常采用伊马替尼单药或伊马替尼联合
地塞米松、长春新碱维持治疗。

年龄
55
岁以下的患者，什么是最佳的巩固和维持治疗方案目前尚无定论。美国MD
安德森癌症中心采用高强度的
Hyper- CVAD
方案巩固治疗后，
以伊马替尼
800 mg/d
联合长
春新碱和泼尼松维持化疗，
3
年
OS
率达
55%
。

日本
JALSG
将伊马替尼与
ALL
常规巩固和维持化疗方案联合，
3
年
DFS
和
OS
率
分别为
48%
和< br>55%
。对这些患者来说，虽然生存期明显延长，能否获得治愈尚不清楚。近
年来的研究 表明
TKI
与
α
-
干扰素的联合具有协同的抗白血病作用。

α
-
干扰素可以激活
“
休眠
”
的白血病干细胞，
并通过α
-
干扰素受体介导对白血病细胞的抗
增殖作用和促凋亡作用。
Simo nsson
等的研究证明伊马替尼通过抑制
BCR-ABL
激酶活性，
从而 增强
α
-
干扰素受体介导的抗白血病作用，两药联合可以获得更深度的分子生物学缓解
（
MMR
）。

此外，在伊马替尼联合
α
-
干扰素治疗的
CML
患者淋巴细胞中存在一种特异性针对
BCR-ABL
融 合基因相关的白血病抗原
“
蛋白酶
-3
（
proteinase-3
）
”
的细胞毒性淋巴细胞
（
CTL
）。

Molldrem
等通过流式细胞术分析比较
CML
患者接受
allo-HSCT
、< br>α
-
干扰素以及化疗
后的淋巴细胞亚群，也发现在
allo-HSCT
和
α
-
干扰素治疗的患者存在
HLA
相关的特异性
CTL
。

这些发现引起了人们对不能进行干细胞移植的
Ph+ALL 患者给予伊马替尼联合
α
-
干扰
素治疗的极大兴趣。
α
-
干扰素逆转临床
TKI
耐药已见于多个病案报道和单中心临床研究。
< br>四川大学华西医院采用
IVD
方案联合
α
-
干扰素维持治疗的 患者，中位随访
27
个月，
患者的
3
年
DFS
和
OS
率分别为（
39±
9
）
%
和（
53 ±
10
）
%
，最长患者生存已超过
6
年，
目前已经停药
1
年，
值得注意的是，
我们的资料显示：
在
6
个月达到并连续监测
BCR- ABL
融合基因阴性的患者，
呈现出更好的长期生存趋势，
3
年
DFS
和
OS
率分别为
（
65±
1 5
）
%
和
（
64±
18
）
%
，< br>而不能达到此分子生物学标准的患者，
3
年
DFS
和
OS
率分别为
（
17±
9
）
%
和（
43±12
）
%
。

最近，
EBMT
在分析了
1996-2010
年
auto-HSCT
治疗的
Ph+ALL
患者资料后，
提出
了经
TKI
治疗达到分子生物学阴性的患者行
auto- HSCT
治愈的可能性。

因此，对于那些无法或不愿意接受
allo-HS CT
的患者，采用多靶点的治疗方法组合，
如
α
-
干扰素与伊马替尼 的联合，在获得稳定
MMR
的患者中选择进行
auto- HSCT
，以及多




药长期维持治疗有望改变
Ph+ALL
的自然病程，
使部分患者获得长期< br>MMR
，
甚至有可能使
患者达到治愈。

四、监测
Ph+ALL
患者
BCR- ABL
融合基因，是否存在高危组和低危组？

实时定量
PCR
检测
BCR-ABL
转录本通常被用来监测
Ph+ALL
患者微 小残留病
（
MRD
），但与
CML
患者不同，
Ph+ALL
治疗中
BCR-ABL
融合基因的定量检测对预后
的意义尚不明确，对
p190
转录本监测的标准方法也尚未统一。

因此，结果解读在不同的临床研究中也不一致。 欧洲成人白血病协作组（
EWALL
）的
资料提示诱导治疗能否达到分子遗传学缓解与
RFS
无关，
但持续
BCR-ABL
基因转阴明显
延长
RFS
。

Lee
等将伊马替尼联合化疗后的患者根据第
1
个和第
2
个疗程后
BCR- ABL
转录本减
少的数量级进行分层，分为早期分子学反应（
early- stable molecular responders,EMR
）、
晚期分子学反应（
late molecular responders, LMR
）、中间分子学反应（
intermediate
molecular responders, IMR
）
和很差分子学反应
（
poor molecular responders, PMR
）
四组，
这些患者最后均行
allo- HSCT
，
但获得
EMR
者的
DFS
和
OS
率明显优于
IMR
和
PMR
者，
获得
LMR
者的
RFS
率高于
EMR
者。

最近，美国
MD
安德森癌症中心分别采用
BCR- ABL
融合基因监测和流式细胞术分析
检测
Ph+ALL
患者微小残留病，发现刚获得
CR
时
MMR
（
BCR- ABL/ABL <0.1%
）并不影
响长期生存，而患者在
CR
后
3
、
6
、
9
、
12
个月保持
MMR
对其长期生存有显著性的意义。

同样，使用流式细 胞术监测残余白血病细胞，在刚获得
CR
时，流式细胞术监测结果
阴性不预示长期生存 ，而患者在
CR
后
3
、
6
、
9
、
12
个月保持流式细胞术监测结果阴性对
患者长期生存有显著性的意义。

根据
BCR-ABL
融合基因和流式细胞术监测的结果可以进一步对
Ph+A LL
患者分层，
明确哪些患者能够真正从化疗和
TKI
治疗中获益。通常含 伊马替尼和达沙替尼的方案可使
95%~100%
的患者获得
CR
，其中符合 移植条件的患者将接受
allo-HSCT
，将
BCR-ABL
基
因 作为复发的分子生物学标志，根据检测结果调整免疫抑制剂的使用、加用
TKI
以及供者
淋巴细胞输注等，已经是目前各移植中心采用的防止移植后复发的常用方法。

而对那些不接受
allo-HSCT
的患者，治疗过程中连续监测
BCR- ABL
的变化可能更有
价值，因为可能提示改变治疗策略的时机。

对针对
BCR-ABL
基因突变的药物结构动力学和对不同
BCR-ABL
突变亚克隆与临床
预后相关性有更多了解后，
BCR-ABL
突变的监测可能 会显得更为重要。同时对于获得
CR
且持续保持
BCR- ABL
转录本检测阴性的患者，可能具有
auto-HSCT
的前景。

五、结语与展望