玫瑰糠疹病因HER2阳性乳腺癌治疗——共识与争议

2021年2月24日发(作者：武警部队总医院)
HER2
阳性乳腺癌治疗——共识与争议

发布日期：
2012-09-06 18:29
文章来源：
CSCO2012
论文集




作者：解放军
307
医院

江泽飞

王涛





HER2
是表皮生长因子受体家族（EGFR/HER1
，
HER2
，
HER3
，
HER4
）中
4
成员之一，具有酪氨
酸激酶活性，通过激活下游信号通路，包括
PI3K/Akt
和

Ras/Raf/Mek/MAPK
通路，参与细 胞的生长、活
化和增殖过程。人类
乳腺癌
中约有
20%
患者存在HER2
基因或蛋白的过度表达。
HER2
基因或蛋白过度表
达预示患者 易复发、平均生存期短。






曲妥 珠单抗是美国
FDA
批准的第一个靶向
HER2
的分子靶向药物，从
1997
年批准上市以来，已经
走过
15
年的历程，近些年来，靶向
HER2
领域仍然是研究的热点领域，既有对原有药物如曲妥珠单抗的
深入研究，形成了诸多临 床实践的共识、常规，也有很多新的作用机制的药物在研究中，期待帮助我们解
决临床中的困惑。






一、

HER2
阳性早期乳腺癌治疗的共识





HER2
阳性乳腺癌治疗最成熟的方案还是以曲妥珠单抗为基础的治疗方案。
在辅助 治疗领域，
NCCN
指南和
St Gallen
共识都推荐，
HER 2
阳性乳腺癌，
术后曲妥珠单抗治疗
1
年为标准治疗。
曲妥珠单抗可 以
在完成辅助化疗后单药治疗
1
年，也可以在辅助
AC
（阿霉素联合 环磷酰胺）或
EC
（表阿霉素联合环磷酰
胺）化疗后，与紫杉醇或多西紫杉醇联合治疗
4
周期后用满
1
年，也可与多西紫杉醇、卡铂联合治疗
6
个
周期后用满
1
年。这些共识来自
4
项大型临床研究的结果（表
1
）。







四项研究设计和结果还为我们提供了其他一些信息，可用于临床实践中。
HERA
研究的中期（
2005
年）随访结果显示
1
年曲妥珠单抗治疗优于观察组，于是方案进行了 修改，允许观察组患者选择接受曲妥
珠单抗治疗。随后
4
年的随访结果显示对照组中选 择接受曲妥珠单抗体治疗的患者与未接受治疗者相比，
无病生存和总生存均有优势。由于观察组患者是根 据个人意愿选择接受或不接受治疗，不是随机分组，所
以不能进行严格统计学计算，但是接受治疗组的患 者无病生存和总生存显示出明显优势。此结果有助于临
床医师面对那些术后没有立即选择曲妥珠单抗体辅 助治疗的患者时，如果其在一段时间后没有复发，仍可
以推荐使用曲妥珠单克隆抗体治疗
1年。
N9831
研究在中位随访至
5.5
年时候，也为困扰临床医师的有 关
曲妥珠单抗如何使用的问题给出了初步答案。随访结果显示，化疗和曲妥珠单抗同时应用与序贯应用相 比
可降低
25%
的复发风险。
因此，
基于
HER2
阳性乳腺癌患者的风险获益比，
N9831
研究者推荐曲妥珠单抗
辅助治疗时与化疗联 合使用更好，
可采用阿霉素联合环磷酰胺
（
AC
）
→
紫杉醇
（
T
）
+
曲妥珠单抗
（
H
）
→H
模式。
BCIRG006
研究中
TCH
组设计，
为我们提供 了一个不含蒽环类药物治疗方案的选择。
对于那些有心
脏基础疾病的患者，我们可以考虑
TCH
方案尽量减少心脏毒性。






二、

HER2
阳性晚期乳腺癌治疗共识






对于
HER2
阳性的晚期乳腺癌患 者，曲妥珠单抗从单药治疗到联合化疗均显示良好疗效。单药治疗
疗效明确，有效率约为
20%
，但不良反应轻微，患者耐受性良好，特别适用于老年或一般情况差的患者。
曲妥珠单抗联合紫 杉醇或多西紫杉醇的两项Ⅲ期临床研究证实，联合治疗与单药化疗相比，有效率明显提
高，更为重要的是 患者的总生存期得以延长。基于这两项研究结果，曲妥珠单抗确立了其在晚期乳腺癌标
准治疗的地位。对
HER2
阳性晚期乳腺癌患者而言，曲妥珠单抗联合紫杉类药物是一线治疗的首选方案。
当然，
HER2
阳性晚期乳腺癌，曲妥珠单抗联合许多化疗药物均被证实是有效安全的，如长 春瑞滨、吉西
他滨和卡培他滨，即使是蒽环类药物也是可以考虑的，当然对于那些既往接受过蒽环类药物 治疗的患者应
该是其蒽环类药物累积剂量较低，或选择其他心脏毒性较轻的蒽环类药物，如表阿霉素或脂 质体阿霉素。
对于激素受体阳性的患者，也可以采用曲妥珠单抗联合内分泌药物治疗策略。





HER2
阳性晚期乳腺癌曲妥珠单抗治疗 能提高疗效，
延长生存期。
但是，
仍有部分患者会有原发性耐
药或继发性耐药 ，即曲妥珠单抗治疗失败如何选择后续治疗。临床前研究证实延长曲妥珠单抗使用是有益
的。Ⅲ期临床研 究
GBG-26
中入组的就是曲妥珠单抗治疗失败的患者，一组患者继续接受曲妥珠单抗联合< br>卡培他滨治疗，另一组停止曲妥珠单抗治疗仅接受卡培他滨治疗。研究结果显示，与仅接受卡培他滨治疗< br>组相比，曲妥珠单抗联合组的疾病进展时间明显延长，有效率提高近
20%
。






那是不是患者再次出现疾病进展时，我们仍然继续曲妥珠单抗治疗，
仅换用第三线、
第四线化疗药？
目前我们没有明确 结论，
但试想一定有一部分患者已经是曲妥珠单抗耐药了。
“
生命不息、
曲妥 珠单抗不止
”
的治疗是不可取的，
需要考虑其他策略克服曲妥珠单抗耐药。
目 前
NCCN
指南推荐有拉帕替尼联合卡培他
滨的方案。拉帕替尼是
HER1< br>和
HER2
两个受体的小分子酪氨酸激酶抑制剂。拉帕替尼联合卡培他滨与单
药 卡培他滨比较的Ⅲ期临床研究证实，对于
HER2
阳性、既往曾接受过蒽环类药物、紫杉类药物 和曲妥珠
单抗治疗的晚期乳腺癌患者，拉帕替尼联合卡培他滨与单药卡培他滨比较，明显延长无进展生存 期。
O’Shaughnessy
教授等研究发现，对于曲妥珠单抗治疗失败的晚期乳腺癌患者 ，如果给予曲妥珠单抗联合
拉帕替尼治疗，与单药拉帕替尼比较，能明显延长无复发生存期。因此在NCCN
指南推荐中，对于曲妥珠
单抗治疗失败的
HER2
阳性晚期乳癌 ，推荐可选择的方案是继续曲妥珠单抗，联合其他化疗药物，或拉帕
替尼联合卡培他滨，也可以选择双靶 向药物曲妥珠单抗和拉帕替尼的联合使用。






三、

HER2
阳性乳腺癌治疗的争议






从
1989
年
Slam on
教授发表于
Science
文章，证实
HER2
是乳腺癌患者预 后不良因子，至今，在
HER2
治疗领域已经取得很多成功，并且曲妥珠单抗的应用逆转了HER2
阳性患者的不良预后。但是仍有
一些问题是没有解决的。





（一）

HER2
阳性小肿瘤早期乳腺癌曲妥珠单抗应用






早期乳腺癌研究证实术后曲妥珠单抗治疗
1
年患者获益，但是 小肿瘤（
<1cm
）的患者并没有进入这
些大型的随机研究中，
因此对于这些 小肿瘤，
腋结阴性的
HER2
阳性早期乳腺癌患者，
曲妥珠单抗是否用、如何用目前仍有争议。目前有一些回顾性研究证实，
T1a
，
bN0M0
的乳腺癌，
HER2
阳性患者的预后要明
显比
HER2
阴性患者的预 后差，且复发风险随着随访时间延长看到持续升高趋势。一项英国的研究显示