肺腺癌新分类

2021年2月19日发(作者：北京妇科医院哪里好)
肺腺癌新分类


2011
年伊始，国际肺癌研究学会、美国胸科学 会、欧洲呼吸学会（
IASLC
、
ATS
、
ERS
）联手在
《胸部肿瘤学杂志》上公布了关于肺腺癌的国际多学科分类新标准（
J Thorac Oncol. 2011
，
6:
244
–
285
）。

新分类方法的提出



新的肺腺癌分类标准首次提出了分别适用于手术切除标本、小活检及细胞学的分类 方法。大约
7
0%
的肺癌是以小活检和细胞学为诊断依据的，因此新分类标准提供了较 详细的针对小活检和细胞学
标本的指引。



如果病理医生不能在 光镜的基础上对肿瘤进行明确分类，则应该借助于免疫组化和
（或）
组织化
学染色等来 进一步分类，同时在病理报告中要注明分类是在进行免疫组化或组织化学染色的基础上
得出的。应该尽可 能地少用组织学类型不明确型
NSCLC
（
NSCLC- NOS
）这一术语。



此外，新分类标准对标本也有特定要求。 不应在小活检或细胞学标本中作出
AIS
、
MIA
或大细胞
癌的诊断 。这是因为，此类诊断须在对肿瘤进行全面取材基础上得出。新分类还提出，对活检组织
标本的统筹安排 至关重要，尤其是对小活检和细胞学标本，应该提供尽可能多的、高质量的组织来
进行分子研究。



新分类标准的概念更新



首先，新分类推荐不再使用细支气管肺泡癌
（
BAC
）
和混合型腺癌的名称，而 代之以原位腺癌
（
a
denocarcinoma
in
situ
，
AIS)
和微浸润腺癌（
minimally
invasive
adenocarcinoma
，
MI
A
）
。
A IS
被定义为局限性，肿瘤细胞沿肺泡壁呈鳞屑样生长，无间质、血管或胸膜浸润的小腺癌
（< br>≤
3?cm
）
。
MIA
则被定义为孤立性、以鳞屑样生长方式 为主且浸润灶
≤0.5?cm
的小腺癌
（
≤3?cm
）
。< br>A
IS
和
MIA
通常表现为非黏液型或极罕见黏液型亚型，这两类患者 若接受根治性手术，则其疾病特异
性生存率分别为
100%
或接近
100%< br>。



其次，浸润性腺癌可被分为以鳞屑样、腺泡样、乳头状、实性 生长方式为主的亚型，推荐新增
“
微乳头状生长方式
”
亚型，因其与预后差相 关。将原
WHO
分类中透明细胞腺癌、印戒细胞腺癌归入
实性为主亚型。



再其次，浸润性腺癌的变异型包括浸润性黏液型腺癌
（之前的黏液型BAC
）
、胶样型腺癌、胎儿
型腺癌、肠型腺癌，取消原
WHO
分类中黏液性囊腺癌，新分类认为这只是胶样型腺癌局部形态学表
现。肠型则是新提出的亚型，在形态学 上要将其与消化道来源的腺癌进行鉴别。



最后，对浸润性腺癌提倡全面 、详细的组织学诊断模式，而不再笼统地将其归为混合亚型。诊
断模式举例：肺腺癌，以实性生长方式为 主，
10%
呈腺泡样生长方式，
5%
呈乳头状生长方式；在之
前WHO
分类中，仅当肿瘤成分
（某一特殊生长方式）
所占比例达到
10%
时才被视为一种构成成分，
而新分类推荐，只要达到
5%
就应该在诊断中进行 描述。



新分类标准的临床理由



对于进展期
NSCLC
，应尽可能地将其细分为更明确的类型，如腺癌或鳞癌。
理由 如下：①应检
测腺癌或
NSCLC-NOS
的表皮生长因子受体（
EGFR< br>）突变状态，因其能预测
EGFR-
酪氨酸激酶抑
制剂（
TKI
）疗效；②与鳞癌相比，腺癌是培美曲塞治疗有效、强有力的预测因子；③潜在致命性大
出血可发生于 接受贝伐珠单抗治疗的鳞癌患者。

分类标准中，有关病理学的内容有一些值得我们注意的改变 ：首次提出了分别适用于手术
切除标本、小活检及细胞学的分类方法；概念的更新变动较大，如不再使用 细支气管肺泡
癌
（
BAC
）
和混合型腺癌的名称，而代之以原位腺癌
（
AIS
）
和微浸润腺癌
（
MIA
）
的命 名；
对浸润性腺癌提倡全面而详细的组织学诊断模式等。


下面重点总结新分类标准与

2004
年世界卫生组织
（
WHO
）
肺肿瘤分类标准的主要不同
之处，希望能给大家的工作带来一定的帮助。

新分类方法的提出


新的肺腺癌分类标准首次提出了分别 适用于手术切除标本、小活检及细胞学的分类方法。
大约

70%
的肺癌是 以小活检和细胞学为诊断依据的，因此新分类标准提供了较详细的针
对小活检和细胞学标本的指引。

如果病理医生不能在光镜的基础上对肿瘤进行明确分类，则应该借助于免疫组化和（或）
组
织化学染色等来进一步分类，同时在病理报告中要注明分类是在进行免疫组化或组 织化学
染色的基础上得出的。应该尽可能地少用组织学类型不明确型

NSCLC
（
NSCLC-NOS
）
这一术语。


此外，新分类标准对标本也有特定要求。不应在小活检或细胞学标本中作出

AIS
、
MIA
或大细胞癌的诊断。这是因为，此类诊断须在对肿瘤进行全 面取材基础上得出。新分类还
提出，对活检组织标本的统筹安排至关重要，尤其是对小活检和细胞学标本 ，应该提供尽
可能多的、高质量的组织来进行分子研究。


新分类标准的概念更新


首先，新分类推荐不再使用

BAC
和混合型腺癌的名称，而代之以

AIS
和

MIA
的命
名。
AIS
被定义为局限性，肿瘤细胞沿肺泡壁呈鳞 屑样生长，无间质、血管或胸膜浸润的
小腺癌（
≤3 cm
）。
MIA
则被定义为孤立性、以鳞屑样生长方式为主且浸润灶
≤0.5 cm
的小腺癌
（
≤3 cm
）
。
AIS
和

MIA
通常表现为非黏液型或极罕见黏液型亚型，这两类患
者若接受根治性手术，则 其疾病特异性生存率分别为

100%
或接近

100%
。


其次，浸润性腺癌可被分为以鳞屑样、腺泡样、乳头 状、实性生长方式为主的亚型，推荐
新增


微乳头状生长方式

亚型，因其与预后差相关。将原

WHO
分类中透明细胞腺
癌、印戒细胞腺癌归入实性为主亚型。


再其次，浸润性腺癌的变异型包括浸润性黏液型腺癌（之前的黏液型

BAC
）、胶样型腺
癌、胎儿型腺癌、肠型腺癌，取消原

WHO
分类中黏液性囊腺癌，新分类认为这只是胶
样型腺癌局部形态学表现。肠型则是新提出的亚型， 在形态学上要将其与消化道来源的腺
癌进行鉴别。


最后，对浸润性腺癌提 倡全面、详细的组织学诊断模式，而不再笼统地将其归为混合亚
型。诊断模式举例：肺腺癌，以实性生长 方式为主，
10%
呈腺泡样生长方式，
5%
呈乳
头状生长方式；在之前

WHO
分类中，仅当肿瘤成分
（某一特殊生长方式）
所占比例达到

10%
时才被视为一种构成成分，而新分类推荐，只要达到

5%
就应该在诊断中进行描
述。


新分类标准的临床理由


对于进展期

NSCLC
，应尽可能地将其细分为更明确的类型， 如腺癌或鳞癌。理由如下：
①应检测腺癌或

NSCLC-NOS
的表皮生长因子受体（
EGFR
）突变状态，因其能预测

EGFR-
酪氨酸激酶抑制剂
（
TKI
）
疗效；②与鳞癌 相比，腺癌是培美曲塞治疗有效、强有
力的预测因子；③潜在致命性大出血可发生于接受贝伐珠单抗治疗 的鳞癌患者。


肺腺癌新分类

--
外科视角


正当我们仍在对

2004
年

WHO 肺癌病理分类津津乐道的时候，今年年初，新版肺腺
癌分类出炉。停下匆匆步履，惊觉网络时代的紧 迫和无情更替：
1967
年，人们把肺腺
癌分为支气管源性和肺泡源性；
1981
年又出现了腺泡状 腺癌、乳头状腺癌、细支气管
肺泡癌（
BAC
）、实性腺癌

4
种基本分类；在

1995
年诺古基（
Noguchi
）发现肺腺
癌

6
种预后不同的分型后，近年来，
BAC
成为肺癌研究领域的主角之一；而

2004
年肺腺癌表皮生长因子受体（
EGFR
）活化突变被发现，更使高突变率

BAC
腺癌混合亚
型成为热词。下面从外科角度对肺腺癌新分类标准进行解析。


新分类：似曾相识


按照新分类标准，原位腺癌（
AIS
）的新概念取代了原来的单纯型

BAC
，以鳞屑样生长为
主、浸润成分＜
5 mm
的微浸润腺癌（
MIA
）取代了原来的

BAC
伴局灶浸润。这两类
患者的淋巴结转移发生率极低，如接受手术切除，可获得接近

100%
的疾病特异性存活
率，其中

BAC-AIS
被摘掉恶性肿瘤的帽子，与非典型腺瘤样增生（
AAH
）同被列入癌
前病变。


肺腺癌新分类令胸外科医师有似曾相识感，如

AIS
和

MIA
可能源自乳腺癌病理分类。
同样，回顾乳腺癌、肺癌外 科发展史，我们也不难发现二者的相似之处。例如，乳腺癌手
术至今已有

2000
多年的历史，经历了


由小到大、再由大变小

的发展过程。 肺癌外
科步乳腺外科后尘，在短短

120
年间，已经历了从肺门结构整块 结扎的全肺切除、徘徊
于亚肺叶切除和肺叶切除，到标准解剖性肺叶切除加系统性胸内淋巴结清扫，再到 选择性
亚肺叶切除和淋巴结清扫倾向的


由大到小、由小到大、再由大到小

个阶段。


个体化外科治疗策略：势所必然


目前肺癌标准术式的确立，主要是根据两大循证医学证据：对于临床分期为Ⅰ～Ⅲ
A
期的
患者，肺叶切除较楔形或肺段切除可降低局部复发率；系统性淋巴结清扫较淋巴结采样术
可 提高术后病理分期的准确性和延长患者生存。虽然


这一词汇将逐步淡出我们的
视野，但不管是

BAC
还是

AIS
，这类病变生长缓慢、分化良好但善变的特性都不会因
此而改变。


而近期的肺癌选择性切除个体化外科治疗策略，正是建立在以下两方面重要内容的基础
上：影像学技术的不断进步使得诊断毛玻璃样改变（
GGO
）的敏锐程度增高，从而使周围< br>型直径＜
2 cm
小肺癌的微创手术日益增多，以及大家对

AAH-AIS-MIA
等一系列特
殊类型肺癌的分子生物学特性的深刻认识。


肺癌切除范围观念的转变


在

2011
年这 一时点，在新分类标准的外科推荐中，限制性切除的地位仍未完全确立，
只是让我们看到了一种趋势。与 网络时代的快相对应，任何一种治疗理念的更新都要经历
一个相对漫长的过程。这需要我们逐步普及正电 子发射体层摄影（
PET
）
/
纵隔镜

/
支< br>气管内超声
（
EBUS
）
等术前精确分期手段，进一步提高术中冰冻评 估肺癌原发灶、区域淋
巴结和切缘的水平，以及提供更多的前瞻性随机对照研究证据，从而更好地指导术 中个体
化决策。可见，肺腺癌新分类标准见证了肺癌切除范围观念从经验到循证再到个体化这一
否定之否定的螺旋式上升过程。


肺腺癌新分类

--
内科视角


一直以来，肺癌的分类标准主要由病理学家主导制定，但对于肺癌中最常见的组织学亚型

--
腺癌，
2004
年修订的分类标准仅简单介绍了其相关的遗传学内容，而在过去的

6
年中 ，肺癌研究的主要进展又都集中在腺癌这一亚型上。这些研究成果涉及临床肿瘤学、
分子生物学、病理学 及影像学等多个领域，故仅基于病理学的肺腺癌分类方法已无法适应
多学科参与的个体化治疗模式。在此 背景下，国际肺癌研究学会、美国胸科学会和欧洲呼
吸学会（
IASLC
、
A TS
、
ERS
）联合推出了肺腺癌的国际多学科分类新标准（以下简称新
分类 标准），这将对肺癌的临床实践及转化性研究产生重大影响。


细化临床诊断


随着低剂量螺旋

CT
体检发 现的早期肺癌病例越来越多，完全切除的小肺癌手术标本也
越来越多。这种小肺癌的病理诊断一直较为笼 统，概念划分不清。新分类标准引入了新概
念，如原位腺癌（
AIS
）及微浸润腺癌（
MIA
）。


AIS
被正式认定为肺腺癌中除非典型腺 瘤样增生（
AAH
）以外的第二类浸润前病变。因大
多数此类肿瘤由不同的组织学亚型 混合而成，故在新分类标准中，将术语


为主

附加于
所有的浸润型腺癌类别中，并以

5%
增加方式的半定量记录协助观察者鉴别所有可能出
现的类型，而不局限于一种类型。这种方法考 虑到组织学亚型与分子学、临床特征之间的
相关性，为选择主要类型奠定了基础，也为混合性肺腺癌提供 了更好的分层。


在局部晚期或转移性肺癌中，约有

70% < br>的病例是通过小活检（气管镜、针吸或粗针穿刺
活检）以及细胞学检查确诊的。随着经支气管针吸 活检（
TBNA
）、支气管内超声引导

TBNA
（
EBUS- TBNA
）以及食管超声内镜引导下针吸活检（
EUS-FNA
）的广泛应用，
临床医生遇到越来越多的挑战：由于组织学异质性，小活检和
（或）
细胞学标本不能代表整< br>个肿瘤；小活检和
（或）
细胞学检查面临的一个更常见的困难是对低分化肿瘤进行分类， 目
前在光学显微镜下很难或不可能清晰地识别出其分化。


与

2004
年世界卫生组织（
WHO
）的分类标准相比，新分类标准作出了一 些改进。例
如：无腺癌的形态学表现，但有特殊染色支持，可诊断为非小细胞癌，倾向为腺癌；无鳞状细胞癌的形态学表现，但有特殊染色支持，可诊断为非小细胞癌，倾向为鳞状细胞癌；
建议标明是 否仅基于光学显微镜作出诊断或是否需要特殊染色；当存在配对的细胞学及活
检标本时，应共同审核二者 以获得最明确一致的诊断。这种分类方法更强调使用和整合免
疫组化

[
如甲状腺转录因子（
TTF
）
-1
和

p63
染色
]
、组织化学（如黏蛋白染色）及分
子学研究的多种检查手段。


TNM
分期同样受到新分类标准的影响，在接下来的修订中还应仔细考虑。根据新 分类标
准，在早期肿瘤中，对于原发灶大小（
T
）因素，从须测定整个肿瘤的大小调整 至仅测定浸
润成分的范围。所得结果须经放射学及病理学通过对比整个肿瘤大小

[CT
上毛玻璃样改
变（
GGO
）加上实体性成分对比病理学上浸 润成分对比原位或伏壁样成分
]
来验证。对于
多发肺腺癌，全面的组织学分型有助于 鉴别肺内转移与同时或异时原发性肿瘤。


新分类标准并不完美，在小活检和（或）细胞学标本中，
10%~30%
仍被诊断为

NSCLC-NOS
（非小细胞肺癌

- < br>组织学类型不明确型）。但在常规诊断和临床研究中，
新分类包含了分子学及病理学内容，提供了 统一的与肿瘤亚型相关的疾病分类标准，使更
多的肺癌被纳入到具体的组织学与分子学分型中，较旧标准 已前进了一大步。


指导晚期肺癌内科治疗


新分类标 准认为，肿瘤不能仅通过光学显微镜分类，特定的检查如免疫组化和
（或）
黏蛋白
染色 也应用于进一步的肿瘤分类，以尽量减少

NSCLC-NOS
术语的使用。这种思 维转
变对晚期肺癌的药物选择至关重要。有研究显示，与鳞状上皮癌相比，腺癌是培美曲塞治
疗 有效的强有力预测因子。斯卡廖蒂（
Scagliotti
）等比较了培美曲塞联合顺铂与吉西 他滨
联合顺铂的疗效。亚组分析显示，腺癌患者的中位生存期显著延长（
12.6
个月对

10.9
个月），两组中大细胞癌（目前可被称为
NSCLC
－
NOS
）患者的总生存（
OS
）期分别为

10.4
个月和

6.7
个月，而在鳞癌患者中培美曲塞组并未 显示出生存获益。丘莱亚努
（
Ciuleanu
）等的Ⅲ期研究比较了培美曲塞与安慰 剂的效果。预设的组织学类型亚组分析
显示，腺癌患者的无进展生存（
PFS
，
4.5
个月对

1.5
个月）和中位生存期（
16.8
个
月对

11.5
个月）均显著延长。美国东部肿瘤协作组（
ECOG
）
4599
研 究显示，与单
纯紫杉醇联合卡铂化疗相比，贝伐珠单抗联合紫杉醇和卡铂一线治疗非鳞型

NSCLC
能
显著提高客观缓解率
（
27%
对

10%
）
，并显著延长患者

PFS
期
（
6.4
个月对

4.5
个
月）和中位生存期（
12.5
个月对

10.2
个月）。但接受贝伐珠单抗治疗的鳞状上皮癌患
者存在潜在致命的大出血风险。


新分类标准推荐对晚期肺腺癌患者检测表皮生长因子受体（
EGFR
）突变 状态。
NEJGSG002
、
SLCG
和

IPASS
等研究显示，对于接受

EGFR
酪氨酸酶抑制剂
（
TKI
）治疗的晚期肺腺癌，
EGFR
突变是其疗效及患者

PFS
的有效预测因子。
EGFR
突变筛选出的肺腺癌患者一线接受

EGFR-TKI
治疗，有效率＞
70%
，而未经

EGFR
突变筛选者的总体治疗有效率仅为

30%
。总之，对于

EGFR
敏感突变的患者，使用

EGFR-TKI
治疗是合理的选择，而对于无敏感突变的患者，采用

EGFR-TKI
治疗是有
害的。


推动肿瘤分子标志物研究


临床肿瘤学已经进入个体化医学模式，分子靶向治疗是肿瘤个体化治疗具体而直接的体
现。肿瘤 分子标志物的研究正方兴未艾，例如众所周知的

EGFR
突变与

KRAS
突变。
EGFR
基因

T790M
突变及

c-MET
基因扩增是

EGFR-TKI
继发耐药的主要原
因。


在

NSCLC
患者中，最近发现了一种新的预测标志物

--EML4-ALK
融合基因突变，
此改变可导致肿瘤基因

ALK
结构被激活。一项纳入了

82
例确诊存在

ALK
融合基
因

[
荧光原位杂交
（
FISH
）
法
]
的

NSCLC
患者的研究显示，
crizotinib
（一种

ALK
和

MET
抑制剂）的总体有效率达

57%
，估计

6
个月

PFS
率为

72%
。在

ALK
抑制
剂治疗过程中，存在

EML4-ALK
激酶域出现再次耐药性突变的现象。