抗肿瘤分子靶向药靶点总结

2021年2月18日发(作者：肚子痛怎么回事)
分子靶向药比传统化疗药的疗效高明一筹，
毋庸置疑，
但是价格
却贵了许多。
因为西药单体的作用分得太细，
所以也是要多种药物综
合使用，
包括分子靶向 药与传统化疗药联合，
而且分子靶向药的副作
用也不可避免（比直接抑制分裂增殖的传统化疗药 相比副作用好些，
因为分子靶向药主要是针对细胞核外的相关分子）
，西药提纯自作聪
明地想单挑，但疾病往往并不这样。药学终究不是临床，化学终究也
不是生命的本质，
总统终究 不是一个国家，
分子靶向药最多也是减慢
恶性肿瘤进程罢了，这是大家要明白的，点到为止。< br>

背景知识的介绍：

①
表皮生长因子受体（
EG FR
）
家族是一类跨膜糖蛋白受体酪氨
酸激酶。
EGFR
家族是由< br>4
个成员组成：
HER-1(EGFR)
、
HER-2(Neu)、
HER-3
和
HER-4
。
HER-2
和
H ER-3
并不与任何已知配体结合，
而是
结合其他
EGFR
家族成员 形成异质二聚体。
EGFR
也被发现存在于细
胞核内。
K-RAS
是
EGFR
信号转导的下游因子，
K-RAS
突变可激活
RAF/ME K/ERK
信号通路。

②
间变淋巴瘤激酶
（
anaplastic lymphomakinase
，
ALK
）
是继表
皮生长因子受体（
epidermal growth factor receptor
，
EGFR
）之后在非
小细 胞肺癌（
nonsmall-cell lung cancer
，
NSCLC
）中发现的第
2
个靶
向治疗的靶点。
ALK
融合基因发生于
3%~7%
的
NSCLC
患者，临床
上常见于不吸烟的年轻腺癌患者，通常 与
EGFR
或
KRAS
突变的发
生互相排斥。
EML4－
ALK
是肺癌
ALK
融合的主要类型，
ALK
受体< br>酪氨酸激酶调控
RAS
－
MAPK
和
PI3K
－AKT
信号转导。

③
间质上皮转化
（
mesenchymal epithelial tra nsition,MET
）
受体
是
c-MET
原癌基因编码的蛋白产 物。
MET
是目前唯一已知的
HGF
受体。
HGF/SF
与
MET
在浆膜上的结合可激活下游信号级联反应，
首先使胞质酪氨酸激酶磷酸化，继而 导致
MET
的自身磷酸化。许多
原发及转移的肿瘤中出现
MET
基因 扩增，继而引起蛋白过表达和结
构性激酶活化。
还认为
MET
和
HG F
过表达可导致肿瘤细胞对化疗和
放疗的耐受。
EGFR
可与胰岛素样生长因 子（
IGF
）
、肝细胞生长因子
（
HGF
）结合参与调控下 游的激酶通路如
HGF/c-MET
通路。作用于
该通路的药物有：西妥昔单抗、厄洛 替尼、拉帕替尼、吉非替尼等。

④
血管生成相关的
：血管内皮生长因子（
vascular
endothelial
growth
factor
，
VEGF
）及其受体（
vascular
endothelial
growth
factor
receptor
，
VEGFR
）
是内皮细胞增殖形成新生血管的关键步骤。
同时，< br>血小板源生长因子（
platelet derived growth factor
，
PDGF
）及其受体
（
platelet derived growth factor receptor
，
PDGFR
）对 肿瘤基质的调节
至关重要，
其激活可导致细胞外膜和血管平滑肌的生成和稳定。
胰岛< br>素样生长因子（
insulin-like
growth
factor，
IGF
）及其受体
IGFR1
在
VEGF
刺激血管生 成中发挥重要作用，抑制
IGF-R1
可以抑制血管生
成。

⑤免疫相关的：
细胞程序性死亡受体
1
（
PD-1
）
主要 在激活的
T
淋巴细胞和
B
淋巴细胞中表达，功能是抑制免疫细胞的激活，这是
免疫系统的一种正常的自稳机制，
因为过度的
T/B
细胞激活会引起自
身免疫性疾病。但是，肿瘤微环境会诱导浸润的
T
细胞高表达
PD-1
分子 ，
肿瘤细胞高表达配体
PD-L1
和
PD-L2
，
导致肿瘤 微环境中
PD-1
通路持续激活，
T
细胞功能被抑制，无法杀伤肿瘤细胞。< br>PD-1
的抗
体可阻断这一通路，
部分恢复
T
细胞的功能，< br>继续杀伤肿瘤细胞。
正
常情况下，
T
细胞可经第一信号
(抗原－抗体复合物
)
和第二信号
(CD28/B7
介导的活化信号
)
通路激活，而
CTLA
－
4
与
CD28/B7
活化
信号结合后，会产生抑制
T
细胞激活的信号，进而抑制特异性
T
细
胞活化。阻断
CTLA
－
4
和
CD28/B7
结 合，去除抗肿瘤免疫抑制，从
而调动免疫细胞，识别肿瘤抗原，就可启动特异性抗肿瘤免疫反应。

⑥
几乎所有的生长因子刺激细胞增殖的信号，
以及大部分细胞因
子的信号 、
抗原结合淋巴细胞表面受体诱发细胞各种反应，
都离不开
酪氨酸激酶
（Tyrosine Kinase
）
受体通路
。
有两个家族的酪氨酸激酶 ：
跨膜受体的激酶和胞质的非受体激酶。
非抗体的小分子酪氨酸激酶抑
制剂，主要依靠 和
ATP
结合域的相互作用。

⑦
哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（
mammalian target of rapam ycin
，
mTOR
）
作为
PI3K/Akt
下游的一种重 要的丝氨酸
-
苏氨酸蛋白激酶，
通过激活核糖体激酶调节肿瘤细胞的增殖、
存 活和侵袭转移。
近年来，
PI3K/Akt/mTOR
通路备受关注，
mTO R
抑制剂在针对神经内分泌肿
瘤、肾癌、乳腺癌等一系列临床研究中被证实具有可观的治疗前景 。
mTOR
通路整合来自于胰岛素、生长因子和氨基酸的上游通路信息，
参与基因转录 、蛋白质翻译、核糖体合成和细胞凋亡等生物过程，在
细胞生长中发挥了重要作用。
mTOR< br>途径激活会导致转移风险增高，
降
低
生
存
率
。
大
量
研
究
显
示
，
在
各
种
肉
瘤
亚
型
中
均
可
见
到
PI3K /Akt/mTOR
通路被激活。

⑧
哺乳动物细胞中的
RAF家族
是由
A-RAF
、
B-RAF
、
C-RAF
三大成分组成。调查研究显示
,
大约有
65%
的直肠癌、卵巢癌和甲状腺癌等恶性肿瘤与该家族中的
B-RAF
突变体相关。由于
B-RAF
的
N-
端
(
负向调节区
)
常处于磷酸化状态
,
导致其活化区段的酶足以开启
;
同样持续磷酸化的
N-
端分子亦会阻止自身 抑制
,
从而被视为
B-RAF
活
化形成的触发点。
BRAF
与
RAS
同为
RAS/RAF/MEK/ERK
信号通路
的 上游调节因子。
Ras
和
Braf
促进细胞增殖、生存及诱导所谓
“
癌基
因成瘾
”
状态，均需要
Ras
－
Raf
－
MEK
－
ERK
级联反应的关键分子
MEK
激酶参与。
Braf
突变患者多伴有
MEK
激酶过度激活。

⑨
细胞周期蛋白依赖性激酶（
CDKs
）以及细胞周期蛋白，负责
调节细胞周期的进展 。各种
CDK
随细胞周期时相交替活化，磷酸化
相应底物，
使细胞周期事件有 序进行，
这个过程的中断在恶性肿瘤中
非常常见。

⑩
大部分细胞内 的蛋白质降解通过泛素
-
蛋白酶体系统（
UPS
）
，
蛋白质 被泛素标记，然后由
26S
蛋白酶体复合物识别并降解为小肽。
UPS
的失调 关联包括恶性肿瘤在内的许多人类疾病。
泛素－蛋白酶体
通路作用机制荣获
2004< br>年诺贝尔化学奖。

?
一般情况下
,
组蛋白的乙酰化有利于< br>DNA
与组蛋白八聚体的解
离，
核小体结构松弛，
从而使各种转录因子 和协同转录因子能与
DNA
结合位点特异性结合，激活基因的转录。在细胞核内，组蛋白乙酰化
与组蛋白去乙酰化过程处于动态平衡。在癌细胞中
,
组蛋白去乙酰化
酶（Histone
deacelytase,HDAC
）的过度表达不利于特定基因的表达
,
包括一些肿瘤抑制基因，因此
HDAC
抑制剂对肿瘤异常表观遗传具
有调控作用。
HDACIs
对于肿瘤的治疗作用也与免疫系统密切相关。




（一）单抗类（
Mab
）

（
1
）
Her-2
抗体：乳腺癌、胃癌

曲妥珠单抗

（
2
）
EGFR
抗体

西妥昔单抗