ALK 肺癌的靶向治疗药, 一代, 二代, 还是三代

2021年2月18日发(作者：风湿疹)
ALK
肺癌的靶向治疗药
,
一代
,
二代
,
还是三代
?Nov30

先说一下
ALK
肺癌
.
ALK (anaplastic
lymphoma kinase
间变型淋巴
瘤激酶
)
基因变异可能引发多种癌症
,
当然
,
顾名思义最先在
ALCL
(anaplastic large cell lymphoma
间变型大细胞淋巴瘤
)
上发现
.
约有六成
ALCL
病例都有
NPM-ALK
基因融合
(
第五染色体的
NPM
基因
片段跳槽到第二染色 体的
ALK
基因中间生成致癌融合激酶
).
非小细
胞肺癌大约有
5%
是源于
EML4-ALK
基因融合
(
同在第二染色体的
EML4
基因片段倒置后插入
ALK
基因导致致癌融合激酶的生成
).
当
然，也有其它染色体其它基因片段插入
ALK
基因的致癌融合如
KFG(Ch3), KIF5B(Ch10),KLC1(Ch14)
，但没有
NPM- ALK
．至于为何
NPM-ALK
不致肺癌，不得而知．
EML4-ALK
基因融合也可致其它癌症，
如肠癌，乳癌和肾癌．还有，
ALK
基因点突变 （大多是家族遗传型）
可致儿科神经母细胞瘤．在肺癌中，
ALK
点突变可产生靶向药 抗性，
但还没有见原始致肺癌
ALK
点突变报道．

这个致癌融合< br>EML4-ALK
激酶跟野生型
ALK
激酶区别在哪？简单说，
野生型
ALK
激酶本无活性必须接受到信号譬如神经生长因子以后，
才
会自体磷酸化 后激活下游促长信号，融合
EML4-ALK
激酶生来就有活
性下游生长信号一直绿灯 放行，日久天长癌症得生．


那怎么办？水来土淹，
我们可爱的医生药师化学家发明发现了不少的
ALK-TKi, ALK
激酶抑制剂．有那么几个抑制力强毒性相对小的进入了
临床试验甚至已获批上市．
下面重点介绍这些扑火救急的化合物．
先
严正申明，纯属我见毫无官方根据，千万不当医嘱． 性命攸关啊！

先从这个说起
-TAE684,
最早发现的高效
AL K
激酶抑制剂
.
TAE684 MW614.2
诺华研究所
20 07
年
,
于日本自治医科大学
ALK
肺癌发现报道几个月后
,
就发表了这个试验药的文章
.
文章显示了它
IC50
为
1 3.3nM,
尽管实验
是用
ALCL
细胞和老鼠模型
,
诺华 的目标非常明确
,
百亿千亿的肺癌用
药市场
,
老诺公司当然不会让给 任何一方
.
这么重要的分子还没临床就公开发表
,
肯定是它有问题
.
有效的分子
啥问题
-
那我只能猜它就有毒
.
看看分子式< br>,
我就有点发毛
.
左边这个
砜基
(O=S=O)
叫人 担心啊
.
这可是有机磷农药的标准附件啊
,
也难怪
,
诺华前 身不就汽巴嘉机
CIBA-GEIGY
农药巨头吗
?
另外
,
这右边的一
环又一环
,
有必要吗
?
分子量有点大啊
! < br>与此同时
,
辉瑞公司的顶尖化学家刻苦钻研
,
把手头的所有的受体Tyr
激酶对象都拿来在试管上来几遍
,
然后又老鼠上翻几翻
,
旨在拿下
ALK
肺癌这块美肥市场
.
工夫不负天赋人
,
崔博 士手中的
PF-02341066
原本
设计是对付肝
/
肾癌的
c-MET
基因抑制剂
,
立马出头成了抗
ALK
肺癌明
星
.
虽然没有
TAE684
那么强大
,
鉴于它是双标靶药< br>,
毒性可忍受
,08
年
中临床一期迅速展开
,
不久便 有了奇迹般的病人肺癌全部消失的好运
结果
(
好象是二号病人
Kevin < br>Brumett)
和广又泛的激动人心的大批媒
体报道
.
让末期肺癌病 人的全身肿瘤消失
,
这可是全世界几千万肺癌
病
人
第
一次
真
正
的
听
到
了
福
音
.三
年
后
,FDA
正
式
批
准
克
药
(crizotinib/ Xalkori)
上市
,
创造了制药史上的速度奇迹
.
崔景荣博士



现在回来看诺华
,
第一轮的竞争 输给辉瑞了
.
急哪
,
可想而知
R&D
头儿
们的压力
.
前面这么好的高效抑制剂那肯轻易放弃
.
毒性大我们整一
整
,
弄个相对小的
,
分子量大我们尽量减一减
,
搞个小点
. 2011
年他们
的”二代”
ALKi
粉墨登场
,
开始一期 药试
.
我早就听说
,
它药力强大
(IC50=15 nM),
是与克药不同”代”的东西
.
可以想象
,
基本不会是
crizot inib(IC50=300 nM)
同路货
.
但我一直在找它的信息
,看它与
第”零”代的
TAE684
有何相关
,
直到
20 12
年
Alice Shaw
不小心把分
子量公布
,
我才明 白
LDK378
是
TAE684
的同胞弟弟
.
我最大意见是
,
这
个
O=S=O
原封不动啊
,
可见诺华有多么急 功近利
!
印象中
Evan
Spirito
是一号试手
-
可敬勇士啊
,Evan,
安息吧
,
年轻的灵魂
.


不久以后
,
小公司
ARIAD
推出了
AP261 13,
一样强大
(IC50=11 nM)
的”
二
代
”ALKi
药
.
跟
TAE684,LDK378,
还
有< br>其
他
公
司
的
ALKi,GSK1838705A,CEP28 122,
都属于二氨基吡碇类
,
外表类似
.
但
AP2611 3
有没有改进
?
我说肯定是有的
.
O=S=O
换成了P=O,
这个值得赞
扬
,
因为
P=O
是很”
有 机”
的东西
,SO2
除了个别细菌喜欢
,
基本上是个
无机有 毒的玩艺
,
谁喜欢肚内出产硫酸亚硫酸物
?

这里我想带提一下不相干的
EGFR-TKi,
凯美纳
/icotinib.