最新CD30+间变性大细胞淋巴瘤研究进展汇总

2021年2月18日发(作者：清洁度iii)




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间
变
性
大
细
胞
淋
巴
瘤
研
究
进
展

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间变性大细胞淋巴瘤研究进展


关键词：淋巴瘤
;
间变大细胞
; CD
30

CD
30
+
间变性大细胞淋巴瘤（
anaplastic large cell lymphoma,ALCL
）是非霍
奇金淋巴瘤中的一个特殊类型， 其特征为淋巴结副皮质区和窦状隙内有表达
CD
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的间变性大淋巴细胞浸润，临床进 展较迅速，常伴有
B
症状和结外病变，
尤其多见皮肤和骨的累及。
ALCL< br>的免疫表型主要为
T
细胞型，部分为裸细胞
型，少数具有
B
细 胞表型的间变大细胞淋巴瘤在
REAL
及新的
WHO
分型中已
划入弥 漫性大
B
细胞淋巴瘤。还有部分
ALCL
在形态学和免疫表型上与霍奇金病有重叠。自
1985
年
Stein
等首次提出以来，
ALCL
在形态学、遗传学、临床
特征及治疗等方面均得以较为深入的研究，现将有关进展作一总结。< br>
1.

形态学特征及分类：

ALCL
病 理表现主要是淋巴结副皮质区浸润和窦状隙内播散。由于肿瘤细胞
形态变化较大并伴有反应性细胞，ALCL
在形态学上主要分为普通型、小细胞
型、淋巴组织细胞型、大细胞型、类霍奇金病 型及一些少见类型，其中前三种
较为常见。

1.1
普通型
[1]< br>：可见成片的大淋巴细胞，胞核呈马蹄形，染色质较少，可见多个
核仁。这类细胞在所有
ALCL
亚型中均可见到，为
ALCL
的特征性细胞。

1.2小细胞型
[2]
：具有大小不等的细胞，其中小、中细胞胞核不规则，而大细胞
常 分布于小血管的周围。该型具有一些普通型的特征（成片的
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+
大细胞 ）
并可以转化为普通型。

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2
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1.3
淋巴组织细胞型
[3]
：间变性肿瘤细胞被大量的组织细胞所掩盖，但可通过
CD30
免疫标记区分。组织细 胞为反应性细胞，增殖活性低，
Ki-67
和
CD
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标记
均阴性。由于肿瘤细胞较普通型小，在
Kiel
分型中被错划为周围
T
细胞淋 巴
瘤。


2.
遗传学特征：

1994
年
Morris
等
[4]
首次发现
ALCL
最常见 的染色体异常为
t(2;5)(p23;q35)
，
2
号染色体上的
ALK
基因与
5
号染色体上的
NPM
基因融合。约
60％的
CD
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+
ALCL
患者有涉及
ALK
的 基因重排，在儿童及年轻人中
ALK
阳性的比例
更高。
ALK
阳性< br>ALCL
预后相对较
ALK
阴性者好可能与前者发病年龄较轻有
部分关 联。

2.1 NPM(Nucleophosmin
，核磷酸蛋白
)：
NPM
基因由一个金属结合位点、两个
氨基酸丛集区、两个核定位信号（
NLS
）组成。
NPM
蛋白是一个
38kD
的高度
保守的 核仁磷酸蛋白，能往返于胞浆和核仁，将新合成的蛋白运送到核仁内，
其发挥功能依赖于
N端的寡聚结构域和
C
端的核定位信号。
NPM
蛋白在有丝
分裂中 被高度磷酸化，参与前核糖体颗粒装配的晚期阶段。
Okuda
等
[5]
发现 在
有丝分裂中由
CDK2/cyclin E
介导的磷酸化作用启动中心体的复制时，
NPM
充
当了
CDK2/cyclin E
的作用靶点。在淋巴瘤细 胞中，普遍存在的
NPM
启动子能
够使
NPM-ALK
融合基因处于 高表达状态，并且由
NPM
片断介导的寡聚作用导
致
NPM- ALK
蛋白的活化。

2.2 ALK(anaplastic lymphoma kinase)
：
ALK

基因位于
2
号染色体
p 23
，编码了一
个含
1620
个氨基酸的受体型酪氨酸激酶
[6]< br>。
ALK
分子具有穿膜
RTK
的典型结
构，包括一个较大的细 胞外片断、亲脂性穿膜区以及胞浆内的酪氨酸激酶活化
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区。
NPM-ALK
蛋白 中与
NPM
融合的仅是
ALK
分子的胞浆部分。
ALK
的细 胞
外区与白细胞酪氨酸激酶（
LTK
）的细胞外部分非常类似，故被归入胰岛素受体亚家族。
ALK
是一个在进化上保守的酪氨酸激酶，经
Northern
杂交检测到其
在鼠的大脑和脊髓中表达，并经免疫杂交发现在新生鼠的大脑中高表达，而成
年 鼠大脑中的表达程度较低，而造血组织中未发现
ALK
的表达。在人类也已证
实
ALK
仅在神经系统表达。
ALK
在新生大脑中的大量表达提示其在大脑发育
过程中发挥着受体作用，但是敲除
ALK
基因的小鼠无明显的异常，尤其在神经
系统 未发现有缺陷。因此
ALK
及其配体的正常功能还有待于进一步研究。


有研究发现
pleiotyrophin
可能是
ALK
的一个配体< br>[7]
。
Pleiotyrophin
是一个多肽
生长因子，能够诱导 包括上皮细胞、内皮细胞及基质细胞等多系列细胞的增
殖。
Pleiotyrophin
能使
ALK
自身磷酸化，二者可能是一个生长因子
/
受体对。有
研 究发现一些实体瘤患者血清
pleiotyrophin
水平明显升高，并在动物实验中也证实
pleiotyrophin
对肿瘤生长、浸润及转移中起着一定作用，但是在这些细 胞
中均未能检测到
ALK
的表达。
pleiotyrophin
是否 是
ALK
唯一的配体，以及二者
在生理状态下的相互作用仍有待进一步研究。

2.3 NPM-ALK
[8-9]
：
NPM- ALK
融合基因编码一个
80kd
的
NPM-ALK
杂合蛋白，包< br>含
NPM
分子的
N
端的
117
个氨基酸和
A LK
蛋白完整的胞浆部分（
1058
－
1620
个氨
基酸） 。互补的
ALK-NPM
融合基因转录水平较低，在
ALCL
的发病机制中无 重
要作用。经免疫组化染色发现
NPM-ALK
可同时存在于胞浆和胞核。活化的ALK
区段能与磷脂酶
C
－γ的
GRB2
和
SH2区段结合，其相互作用能诱导促有丝分
裂活性，与肿瘤的形成有关。用
NPM-ALK融合基因转染小鼠的造血细胞可发生
具有种植性的淋巴系肿瘤，在体外实验中也发现
NPM -ALK
能使纤维母细胞发生
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变异，这些研究都支持
NPM-ALK
嵌合蛋白具有致癌性的观点。
Bischof
等用可
以介导寡聚作用的
TRP
（
translocated promotor region
）替代NPM
形成的
TPR-
ALK
嵌合蛋白也能成功地转化纤维母细胞，提示 在
NPM-ALK
对细胞的转化作
用中，
NPM
的功能可能仅仅是介 导寡聚反应，而其他的潜在作用还有待进一步
研究。在
Roberto Chiarle
[10]
最近报道的一项研究中，将
NPM-ALK
融合基因 转入
小鼠
T
细胞，在较短的潜伏期后所有的转基因小鼠均出现恶性淋巴增殖性疾
病，为
ALCL
提供了一个良好的体内研究研究模型。

NPM- ALK
阳性细胞表现出大量的
NPM-ALK
自身酪氨酸磷酸化反应，以
及其 他一些蛋白质的磷酸化反应。
ALK
分子的胞浆部分在生理情况下通过配体
结合形成同 源二聚体而产生活性。具有
N
端寡聚作用的
NPM
与
ALK
的胞浆酪
氨酸激酶区融合使激酶触发结构域激活，类似于通过一个自然配体使受体发生
寡聚作用 ，使
ALK
的酪氨酸激酶组成性激活。有关机制的推测可能是致癌性酪
氨酸激酶募集（
recuit
）并依次激活，触发促有丝分裂级联反应，导致细胞的转
化。
N PM
－
ALK
是一个高度自身磷酸化的分子，其包含
21
个可能的自 身磷酸
化位点可作为含有
SH2-
（
Scr homology 2
）或
PTB-
（
phosphotyrosine binding
）
结构域分子的对接位点（
docking region
），从而激活特异性的信号传导通路。

2.4 ALCL
的 其他染色体异常
[9,11]
：包括
t(1;2)(q21;p23)
产生< br>TPM3-ALK
融合基
因，
t(2;3)(p23;q21)
产生
TFG-ALK
基因，
inv(2)(p23;q35)
产生
ATIC-ALK
基因，
t(2;22)(p23;q11)
产生
CLTCL-ALK
基因，以及
t(X;2)(q11
–
12;p23)
产生的
MSN-
ALK
基因等，导致多种具有寡聚结构域的 蛋白替代
NPM
而形成变异型
ALK
嵌
合蛋白（非
NPM- ALK
），这类患者的临床特征与
ALK- NPM
阳性者相似（附
图
1
）。

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2.5 ALK
融合蛋白的细胞内定位及其检测：
NP M
蛋白的
N
端具有寡聚结构域，
正常情况下可形成同源寡聚体。在
A LCL
中，
NPM-ALK
嵌合蛋白可与野生性
NPM
形成异二聚体 ，并依赖后者
C
端的核定位信号而使
NPM- ALK
能定位于细胞
核内。由于
NPM- ALK
蛋白中的
NPM
片断缺乏核定位信号，
NPM- ALK
自身形成
的同源寡聚体只能存在于胞浆。因此，
NPM-ALK
融合蛋 白可同时定位于胞浆及
胞核。但是其他变异型
ALK
嵌合蛋白由于缺乏
NPM
上的核定位信号只能分布于
细胞浆内（附图
2
）。有推测认为
NPM -ALK
的细胞核内定位并非是淋巴瘤发病
机制中所必需的因素。例如能转化纤维母细胞的TPR-ALK
嵌合蛋白全部定位于
胞浆，并且多种变异型
ALK
嵌合蛋 白也只存在于胞浆内，这些证据均支持了只
有胞浆内的
NPM- ALK
才在
ALCL
的发病机制中发挥重要作用
[9]
。

以往主要通过常规细胞遗传学、
Southern blot
、
RT- PCR
以及双色
FISH
(fluorescence in situ hybridization)
等方法检测
NPM-ALK
易位，但结果差异较大且< br>操作繁杂。
ALK
及
NPM
特异性抗体的出现为
NPM-AL K
及其他变异型
ALK
嵌合
蛋白的检测提供了更为快捷高效的方法――即免疫 组化染色
[12]
。由于除神经系
统以外的其他正常组织不表达
ALK
蛋白，如这些组织
ALK
免疫组化染色阳性则
提示
ALK
的异常表 达。用
ALK
抗体行免疫组化检测时，
NPM- ALK
胞浆及胞核
染色均阳性，
TFG-ALK
和
ATIC-ALK
为胞浆内弥漫性染色，而
TPM3-ALK
的弥
漫性胞浆染色具有外围着色较 强的特征，
CLTC-ALK
为胞浆内细颗粒状染色，
MSN-ALK
则具 有
ALK
染色局限于细胞膜的特点
[11]
。这些结果表明
ALK< br>的激活
发生于不同的细胞区域，并且不同的
ALK
免疫组化染色模式提示可能存 在不同
的细胞遗传学变化。而对于
NPM
抗体检测，
NPM- ALK
阳性者胞浆及胞核染色
均阳性，
NPM- ALK
阴性者则染色仅限于胞核。（图解见附图）

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6
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2.6
ALK
基因重排与其他疾病：除了
A LCL
以外，
ALK
基因重排还可见于其他
一些疾病及部分健康人
[ 9]
。例如炎性纤维母细胞瘤中涉及染色体
2p23
的重排可
形成
T PM3-ALK
、
TPM4-ALK
等融合基因，并且在来源于组织－单核细胞的罕< br>见肿瘤中也发现有
t(2;5)
异常
[13]
。用高敏感性
R T-PCR
检测
NPM-ALK
及
ATIC-
ALK
[14 ]
时发现，这些融合基因除了在
ALK
+
ALCL
中有高表达以外， 还在霍奇
金病、反应性淋巴组织及正常人外周血中有低水平表达，认为这些融合基因可
能存在于 正常（旁观）细胞，提示仅
ALK
基因重排本身可能不足以引起肿瘤形
成，并对实时定 量
RT-PCR
检测微小残留病（
MRD
）的可靠性提出质疑。


3.
临床分型及特征：

ALCL
临床上可分为原发型
(de novo)
和继发型
(
由另一 种淋巴瘤间变性转化而
来
)
。原发型
ALCL
根据分子学和临床特征 又可以分为原发系统型
ALK
+
ALCL
、原发系统型
ALK
ALCL
和原发皮肤型
ALCL
。

－
3.1
原发系统型
ALK
+
ALCL
< br>原发系统型
ALK
+
ALCL
具有以下特征
[15]
：①发病年龄较小，多小于
30
岁
（尤其多见于
10-30
岁）。② 男性多于女性。③发现时多为疾病晚期（Ⅲ－Ⅳ
期），常伴有
B
症状（
75%
），特别是高热。④结外侵犯多见（
60%
），约
40%
患者有2
个或
2
个以上结外病变。在一项大样本研究中发现结外累及部位
的比例 如下：皮肤占
21%
，骨占
17%
（孤立或多发），软组织占
17< br>％，肺
11
％，肝脏
8
％，而肠道和中枢神经系统罕见。⑤用
HE
染色分析时骨髓侵犯约
11%
，如用免疫组化检查则达到
30
％ 左右。⑥化疗疗效好，生存率较高。在二
项较大样本的研究中，
ALK
+
与< br>ALK
－
ALCL
的
5
年生存率在分别是
71
％±
6
％

v
15%
±
11
％，和
79
％

v
46
％。

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