T细胞淋巴瘤的治疗

2021年2月18日发(作者：强烈的气息怎么得)
T
细胞非霍奇金淋巴瘤诊疗进展

山西医学科学院

山西大医院

张巧花

侯淑玲


T
细胞非霍奇金淋巴瘤（
T-NHL
）是一种来源于
T
淋巴细胞的恶性 克隆性增
殖性疾病。异质性强，病理诊断类型复杂，
2008
年
WHO
病理分
20
种类型，临床
表现与治疗因不同发病部位、不同病理类型以及基因型而差 异较大。
T-NHL
的发
病机制尚不清楚，
近年来随着对
T
淋巴细胞作用机制以及
T-NHL
的生物学、
细胞
遗传学以及分子生物学研究 的不断深入，
T-NHL
的诊治取得了瞩目的进展。

一、
T-NHL
的流行病及诊断与分型

1.
流行病因。

T-NHL
的发病率远低于
B-NHL,
而且与地域分布有关，亚洲人群发病率高于
欧美地区。
T-NHL
在我国占非 霍奇金淋巴瘤的
34%
，而在欧美国家仅占所有
5%-15%
。亚洲地区以节 外病变为主，如
EB
病毒相关的鼻部自然杀伤细胞（
NK
）
淋巴瘤< br>/T-NHL
；
在欧美地区主要是淋巴结内型，
包括非特指型的外周
T
细胞淋巴
瘤（
PTCL-NOS
）
、间变型大
B
细 胞淋巴瘤、血管免疫母细胞性
T-NHL
。

2.
诊断
< br>WHO
于
2008
年更新的
NHL
疾病分类中，在
2 001
年基础上进行了更精细的
分类，将
T-NHL
分为
20
种独立的疾病，每种独立的类型都有其各自的定义及相
应的病理形态、免疫表型和遗传特点。按照发病 部位可分为：播散型、节内型、
节外型和皮肤型。
原发性全身型
ALCL
中有 分为
ALK+
和
ALK-
两个独立的亚型。
将
皮肤脂膜炎样
T-NHL
仅限于表型为
α
β
。
原表型为
γ
δ
的皮肤脂膜炎样
T-NHL
由
于预后较差，另外归类于原发性皮肤型PTCL
。原发皮肤侵袭性嗜表皮性
CD8+
细
胞毒性
T-NH L
和原发性皮肤小
/
中
CD4+T-NHL
也归类在原发性皮肤型< br>PTCL
中。
蕈
样霉菌病
(MF)
和
sezary< br>综合征分为不同两型。
增加了
EB
病毒相关的克隆性淋巴
组织增殖性疾 病（儿童）
。


NCCN2009
年制定的
NHL
分类中，
T-NHL
按照细胞形态分为间变性和非间变
性两种。非间变性又可分为： 节内型、节外型和皮肤型。

在血管免疫母细胞
T
细胞淋巴瘤（AITL
）研究发现：血管内皮生长因子
（
VEGF
）
过度表达 ，
可能是血管大量形成的主要原因。
人类
AITL
组织可见
c-ma f
高表达。阿
ALK+
的
ALCL
定义为：位于
2p23< br>染色体上的
ALK
基因重排导致的遗
传学改变，产生
ALK
嵌 合蛋白。其中最常见的是位于
5
号染色体上的

核磷酸蛋
白（
NPM
）融合形成
t(2;5)(p23;q35)
易位，其他常见的融合基因位于
1
号染色
体的肌球蛋白
3
基因（
TPM3
）
,
占
10%-20%
，位于
3
号染色体的
TFG,
占
2%-5%
。
其
T
细胞免疫表型经常缺失，
也有甚至裸 型。
最近已明确
CXCL13
是鉴别
AITL
与
PTCL- NOS
的有用标志。

二、治疗

目前
T-NHL
尚无统一的最佳治疗方案。

（一）
NCCN
指南一线治疗

1.

非皮肤型
PTCL
的原则：首选临床试验，其次为
CHOP
方案，
再次为
EPOCH
方 案，除低危患者外，应考虑行大剂量化疗联合造血干细胞移植。

2.

AL K+
的
ALCL
由于预后较好，对于处于
CR
期者无需行干细胞移植 。

（二）
NCCN
指南二线治疗

1.
对于耐受大剂量化疗的患者首选临床实验，
其次为
ESHAP
方案、
GD P
方案、
GemOx
方案、
ICE
方案、
mini- BEAM
方案、
MINE
方案。

2.

不能耐受大剂量化疗的患者首先考虑参加临床实验，其次使用新药。

（三）
PTCL
不同亚型需不同治疗方案

1.

成人
T
细胞白血病
/
淋巴瘤
(ATL)
病因 ：
HTLV-1
感染。
患病年龄：
中位
55
岁。
临 床表现：
淋巴结肿大
（
72%
）
，















皮肤病变（
53%
）
，肝肿大（
47%
）
，脾肿大（
25%
）
，高钙血症（
28%
）
。

急性型

：
表现为高钙血症、
白血病表现和淋巴结肿大。
预后最差，
MST 6
月


淋巴瘤型：表现为淋巴结、肝、脾、
CNS
、骨 和胃肠道病变，循环中异常的淋巴
细胞少

(<1%)
，

MST 10
月。
慢性型

：
循环中异常的淋巴细胞

> 5%
，
MST 24
月。冒烟型：
MST
尚未取得。

联合化疗：
MST 8
月。
CHOP
减瘤后使用抗核苷、

IFN-
α
和口服
VP16
IFN-
α

联合
As2O3
治疗。全反式维甲酸
ATRA
。
IFN-
α
＋叠氮胸苷：
RR
70%-90%
，
MST 11-18
月。新药治疗：
denileukin diftitox
和阿仑单抗。

2.

血管免疫母细胞
T
细胞淋巴瘤（
AITL
）

是 异质性很强的疾病，有时可仅仅采用皮质类固醇激素或其他免疫抑制剂
治疗。在皮质激素或多药联合方案 治疗后复发的患者中，环孢素曾显示有效。
本
指南提出单药皮质类固醇激素可作为
AI TL
的初始治疗。然而，大部分
AITL
患
者预后差，故治疗此病时，应着重 考虑用于其他
PTCL
的方案。推荐对所有的
PTCL-NOS
或
A LCL
患者采用多药方案作为诱导治疗，另外，对于
I~II
期（低
-
中危）患者进行受累区域局部
RT
常显示有效。建议的方案包括
CHOP
、
EPOCH
或
HyperCV
AD
与甲氨喋呤和阿糖胞苷交替。在初 始治疗后，所有的患者需接受
对全部阳性病变的复查，进行治疗中期再次分期。如
PET
扫描阳性，应在更改
疗程或治疗前再次活检。根据治疗缓解情况（
CR
、
P R
、未缓解或疾病进展）
，患
者可分为三组。之后的治疗选择取决于患者最初的疾病分 期是
I-II
期还是
III~IV
期。

3.

皮肤
T
细胞淋巴瘤（
cutaneous T-cell lymphomas, CTCLs
）是一组原发于皮肤
而最终会侵及淋巴结、血液和内脏器官 的非霍奇金淋巴瘤。蕈样肉芽肿
（
mycosis fungoides, MF
）和
Sezary
综合征（
Sezary syndrome, SS< br>）是最常见
的
CTCL
类型。
MF
占
CTCL
新发病例的
60%
，而
SS
则仅占
5%
。
MF< br>是一
种原发皮肤的成熟
T
细胞结外非霍奇金淋巴瘤（
NHL
）
。
SS
是
CTCL
的一种
红皮病性白血病变异型，以明显的 血液受侵和淋巴结肿大为特征。在更新的
CTCL
的
EORTC
和
W HO
分类中
, MF
是一种以惰性表现为特征的肿瘤，而
SS
则以侵 袭性为特征。然而，文献表明，
MF
中部分患者可以发生向大
T
细
胞 淋巴瘤转化，其诊断标准是
MF
病灶活检中大细胞数量大于
25%
。






分期

：


蕈样肉芽肿协作组（
the mycosis fungoides cooperative group, MFCG
）制定的
TNM
分期系统已经成为
MF
和< br>SS
患者分期和分类的标准。最近，基于
MFCG
分期系统发表后
MF
和
SS
免疫组化、生物学和预后方面新的数据，
ISCL
和
EORTC
推荐对此分期系统进行修订。在这个修订的分期系统中，所有不同分期

的 患者应该具有明确的
MF/SS
诊断。
T1
期定义为小于
10%的皮肤表面受侵，
病变为斑片或斑块状，而
T4
则是至少
80%
皮肤弥漫受侵的红皮病。根据病变占
体表面积（
body surface area, BS A
）的百分数来评价皮肤受侵的程度，患者的手
掌（不包括手指）相当于
0.5%的
BSA
。仅对临床上异常的淋巴结


（直径
≥
1.5 cm
）才进行活检来评价分期。除皮肤、淋巴结或血液外， 其他内脏
器官的受侵，应该经过影像学证实。血液受侵分为
3
种：
B0
为不具有明显的血
液受侵（
Sezary
细胞
≤5%)
；
B1
定义为低肿瘤负荷（
Sezary
＞
5%
但未达到
B2
的
标准
)
；
B2
为高肿瘤负荷，
Sezary细胞大于
1,000/μl
。根据更新的分期系统，
III
期的患者进一 步分为
IIIA
和
IIIB
两组，以区分血液受侵的程度（分别为
B 0
和
B1
）
。


预后



最重要的生存预后因素包括患者的年龄、皮肤受侵的程度和类型、总的分期
（
T-
分类）
、是否有皮肤外病变和外周血受侵
[221-224]
。局限性斑片
/
斑块期的患
者预后较好，
而肿瘤期或红皮病浸润的患者预后较 差，
具有皮肤外病变患者的预
后则更差。在一项包括
525
例
MF< br>和
SS
患者的回顾性研究中，年龄＜
57
岁患
__
者 的
5
年
OS
显著高于
≥57
岁的患者
（
8 0%
对
56%
）
。
疾病进展、发生皮肤外病变
或
M F
致死的风险与初始分期有关。



诊断：

国际皮肤淋巴瘤协会（
the International Society for Cutaneous Lymphoma,ISCL
）
制定的的规范中，
MF
的诊断是在综合临床、组织病理学、免疫病理学和分子生
物学特征的基础上做出的。根据修订的诊断标准 ，
SS
的诊断包括（下列之一）
：
Sezary
细胞的绝对计数≥1,000/mm3
；
CD4/CD8≥10
（由于循环中
CD4细胞数增多
所引起）
；和
/
或流式细胞检测显示免疫表型异常，包括CD7
细胞减少明显（＞
40%
）或
CD26
减少（＞
30%
）
，同时流式细胞术检测还提示血中存在
T
细胞克