皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)治疗现状

2021年2月18日发(作者：除皱哪家好)
皮肤
T
细胞淋巴瘤治疗进展

皮肤
T
细胞淋巴瘤< br>(CTCL)
主要包括蕈样肉芽肿
(MF)
和
Sezary
综 合征
(SS)
等。
这类疾病大多恶性程度较低，
病情进展缓慢。
但晚 期由于全身免疫系统异常，
继
发感染及罹患第
2
种肿瘤的概率明显增加。本病目前尚无法根治，
治疗的主要目
标在于维持长期缓解。
传统治疗方法可分为局 部治疗和全身治疗。
局部治疗包括
补骨脂素长波紫外线
(PUV
A)
、维
A
酸、氮芥、卡氮芥、电子束照射；全身治疗
有化疗、光量子疗法和干扰素
(IFN)-
α
等。早期患者以局部治疗为主，晚期则以
全身治疗为主。

随着对
CTCL
病理发生机制研究的深入。
免疫调节异常在疾病进展中的意义
逐渐被认识。
CTCL
细胞为成熟
CD4
型
T
细胞 ，具有免疫调节能力。通过分泌
Th2
型细胞因子．如白介素
(IL)-4
、
IL-5
、
IL-10
等。促进
Th2
系统，而抑制
Thl
系统，并使参与细胞免疫的
CD8-T
细胞、自然杀伤
(NK)细胞和树突状细胞数量
减少，在局部形成有利于肿瘤细胞生长的微环境。改变这种微环境．增强Thl
反
应，将有利于
CTCL
治疗。细胞因子如
IFN-α
、
IFN-
γ
、
IL
一
12
、< br>Toll
样受体
(Toll
—
like
receptor< br>，
TLR)
激动剂
imidazoquinolines
、
I FN-
γ
、
cDNA
腺病毒载体
TG1042
均是基于免疫 调节原理的治疗新手段。

维
A
酸类
x
受体
(retinoid x receptor
．
RXR)
选择性维
A
酸类衍生物


贝沙罗
汀
bexarotene)
是第
3
代维生 素
A
衍生物。因其对
RXR
具有高度选择性．因此又
被称为
rexinoids
。贝沙罗汀通过激动细胞核受体
RXR
，调节基因转录。促进肿< br>瘤细胞凋亡。

贝沙罗汀有凝胶及胶囊两种剂型。临床研究结果表明．
1
％贝沙罗汀凝胶外
用安全和有效，对
I A
～Ⅱ
A
期难治性
CTCL
的总缓解率达
54
％，除有轻、中度
局部皮肤刺激外，未观察到严 重的不良反应。

贝沙罗汀胶囊
(
商品名
targretin)(
每粒
75
mg)
口服后达峰时间约
2
h
．半衰期
约
7 < br>h
，含脂食物可增加其吸收。吸收后与血浆蛋白结合率达
99
％。
II
期和Ⅲ
期
临床试验结果表明，给予贝沙罗汀
300mg
／
( m
2
·
d)
口服，对早期
(I
A-
Ⅱ
A )
难治性
CTCL
的总缓解率为
54
％，治疗
73
周后复发率仅
13
％。不良反应主要为可逆性
高三酰甘油血症
(79
％
)
、
高胆固醇血症
(48
％
)
、
头痛< br>(47
％
)
、
中枢性甲状腺功能下
降
(40
％
)
、白细胞降低
(28
％
)
。本药对于难治性进展期患者 同样有效，临床试验
表明Ⅱ
B
期患者经
300 mg(m
2
·
d)
贝沙罗汀治疗，总缓解率为
57
％。

欧洲癌症研究 和治疗组织
(EORTC)(2004
年
)
指南中推荐口服贝沙罗汀作为MF
和
SS
的二线治疗药物，
口服贝沙罗汀与
PUV
A
联合治疗
（补骨脂素
（
Psoralen,
一种光敏感性药物）联合使用
A
波段紫外线
（
UV
A
）
暴露疗法）
可作为
I A
～Ⅱ
A
期难治性
CTCL
的二线方案

。

融合毒素


此类药物由两部分组成，一部分是与靶细 胞特异性结合结构
(
如
配体、
抗体
)
。
另一部分是 细胞毒性结构。
利用生物工程技术将两部分进行融合。
药物与靶细胞结合后，通过内吞作用进入 细胞，释放毒素．从而破坏靶细胞。
denileukin diflitox
是
IL -2
与白喉毒素的融合体，对表达
IL-2R
的肿瘤细胞有杀伤
作用。
IL-2R
由
α(CD25
，
p55)
、
β(CD122
，
p17)
和
γ(CD132
，
p64)3
个亚基 组成，
这
3
种亚基的不同组合决定了受体的亲和力。仅含
α
和
γ
的为低亲和力，不具有
内吞能力；含
β
和
γ
亚基的具中 等亲和力；含全部
3
种亚基的受体具有最高亲和
力和最强内吞作用。恶性
T< br>、
B
淋巴细胞可表达中、高亲和力
IL-2R
．而正常及
休眠 期
T
、
B
细胞无此表达。

一项Ⅲ
期临床试验以< br>CD25
表达率
>20
％的难治性
CTCL
患者为研究对象，
共入选
71
例患者，分为低剂量组
[9
μg
／
( kg·
d)]
和高剂量组
[18μg
／
(kg·
d)]，每次
连续用药
5
d
，
3
周为
1
个 疗程。结果表明总缓解率为
30
％
[
部分缓解
(persistan t
relief,PR)20
％，
完全缓解
(clinical reli ef,CR)10
％
]
，
治疗起效的中位时间为
6
周
(3
～
27
周
)
．持续缓解中位时间为
6.9
个 月
(2.7
～
>36.1
个月
)
。研究显示本药有明确的< br>量效关系，对于
II b
期及以上患者大剂量组疗效更好。

最新的一 项Ⅱ
期临床试验表明，对于
CD25(-)
复发／难治性
T
细胞淋巴 瘤患
者
denileukin diftitox
同样有效，
总缓解率可达< br>45
．
5
％
(n=11
，
CR 2
例，
PR 3
例
)
。
其原因可能与
CD25(- )
细胞表达了由
β
及
γ
亚基构成的中等亲和力的
II-2< br>受体有
关

。

不良反应大多开始出现于首个疗程。
denileukin diftitox
主要不 良反应有急性
过敏反应
(60
％，包括呼吸困难、低血压、胸痛、皮肤潮红、瘙痒等< br>)
、轻中度流
感样症状
(85
％
)
、全身及胃肠道症 状
(92
％，包括寒战、发热、头痛、肌痛、关节
痛、
恶心、
呕吐、
腹泻等
)
、
血管渗漏综合征
(25
％，
呼吸困难< br>)
、
血栓性疾病
(11
％
)
、
感染
(56
％，研究结果认为与患者基础状况有关，而与治疗无关
)
、皮损
(35
％
)
、