(整理)鼻腔NKT细胞淋巴瘤

2021年2月18日发(作者：什么会引起湿疹)
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原发于鼻腔的
T/NK
细胞淋巴瘤称为鼻腔
T/NK
细胞淋巴瘤，

原发于鼻腔以外结外器官的
T/NK
细胞淋巴瘤称为鼻型
T/NK
细胞淋巴瘤。

原发于鼻腔的
NHL
在中国常见
,
占全部
NHL
的
6-10%,
大部分为
T/NK
细胞来源
,
占
90%
以上。
病理特点为：
血
管中心性病变
,
肿瘤细胞围绕或在血管壁内集中
,
侵润
,
并破坏血管壁
,
导致炎症和坏死。
瘤细胞形态为：
多形性
,
大小不等
,
细胞核复杂或多态
,
少见大细胞、免疫母细胞或大细胞间变形态。肿瘤细胞少
,
背景表现为较多的反
应性的急慢性炎症细胞。其免疫特征是
: CD16, CD56, CD57NK
细胞抗原阳性；表面
CD3
阴性
,
胞浆
CD3
阳性

；
无
TCR
基因重组。

鼻腔
NK/T
细胞淋巴瘤

EBV
阳性率为
80-100%
。临床以男性多见
,
男： 女
=2-4
：
1
；中位发
病年龄
44
岁；鼻腔肿物
,
易侵及同侧上颌窦、筛窦和鼻咽；
IE
期占
67-84%, II-IVE
期少见。

鼻腔
T/NK
细胞淋巴瘤对放疗敏感
, CR
率达
78-1 00%
；鼻腔
T/NK
细胞淋巴瘤对化疗抗拒
, CR
率仅为
0-59%
，对
化疗抗拒的原因和
p53
、
MDR
表达有 关。放疗是
I
期鼻腔
NHL
的主要治疗手段，大部分研究认为化疗未改善早< br>期鼻腔
T/NK
细胞淋巴瘤的生存率。

“鼻腔
NK/T细胞淋巴瘤，
最初诊断为坏死性肉芽肿，
病理表现为血管中心型
病变。

男女发病比例
2-4
：
1
，

免疫学表型为胞浆
CD3+,CD56+
可确诊。


若< br>CD56-,
则需要
TIA,GramB,
穿孔素及
EBV+.
若上述指标
-
，只能诊断为外周
T
未分型。

早期 病例，放疗后
CR
率
80-90%
，
5
年生存率达到
40-92%
。


化疗
CR
率
0-59%
。


李氏治疗原则：


IE
期不伴高危因素：放疗

IE
期伴高危因素，
II
期，放疗后化疗


III-IV
期
:
临床研究，化疗后放疗”

2006< br>年中科院肿瘤医院的李晔雄主任在
JCO
发表论著，讨论了早期，即
1
，
2
期的鼻咽
NK/T
淋巴瘤的治疗，即
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对放疗敏感，对化疗不敏感，加与不加化疗对生存无益，晚期的以全身化疗 为主，但目前没有明确的一线方案。


NK : natural killer,
自然杀伤细胞
,
一般认为直接来源于骨髓


NK
细胞的杀伤活性无
MHC(
细胞表面携带的组织相容性抗原
)
限制，
不依赖抗体，
因此称为
自然杀伤活性。非特异性免疫。

< br>T
细胞：来源于骨髓，在胸腺中成熟，细胞免疫中重要细胞，特异识别靶细胞并发挥免疫活
性。


放疗在
NK/T
淋巴瘤得治疗中占重要地位，特别是1
、
2
期的患者，首选放疗，或是放化结合。
2006
年中科院 肿
瘤医院的李晔雄主任在
JCO
发表论著，讨论了早期，即
1
，2
期的鼻咽
NK/T
淋巴瘤的治疗，尽对放疗敏感，对
化疗不敏感，加与 不加化疗对生存无益，晚期的以全身化疗为主，但目前没有明确的一线方案。

国外文献报道
不多，其中
CHOP-Ble
较为可信。

另外，
L-ASP
可作为二线方案。



对于早期病例，首选放疗，可以使大部分患者获得比较好的疗效。

对于晚期患者，基本没有什么好的办法。

以
CHOP
为基础的各种方案仍然可以一试。

如果无效，可以

考虑国内北京大学临床肿瘤学院朱军教授他们报道的以门冬酰胺酶为主的方案，效果不错。
< br>最近本人还用了一个，
患者来得时候一般情况很差，
放化疗后，
病情进展，经过治疗后，
现在已经达到部分缓解。
而且这个方案比较平稳。

左旋门东酰胺酶
L-ASP 10000U D1-7
VCR 2MG D1
DXM 10MG D1-7
在
L-ASP
前静点。

目 前主流认识鼻型
NK/T
细胞淋巴瘤生物学特点主要以局部为主，治疗倾向于放疗，特别是早期 患者，局部疗效
比较理想；化疗以
CHOP
方案为主，
L-ASP
国 外特别是日本有些报道，国内有不少单位也有应用，但是很容易出
现过敏。

L-AS P
前需要常规进行皮试，主要副作用是：肝功能损伤、胰腺炎、凝血功能紊乱等，需要酌情进行监测。< br>
鼻腔
T/NK
细胞淋巴瘤的病理与临床

中国医学科学院

中国协和医科大学肿瘤医院放疗科

李晔雄

原发鼻腔非霍奇金淋巴瘤
（
NHL
）
是亚 洲、
拉丁美洲和南美洲较常见的恶性淋巴瘤
[1~8]
。
在中国，
除 韦氏环
NHL
外
[9]
，鼻腔
NHL
是常见的结外
NHL
之一，占全部恶性淋巴瘤的
2
％～
10%[1,3~5,
1 0,11]
。欧美鼻腔
NHL
极少
见，文献中常将鼻腔和副鼻窦
NH L
合并报道
[13~15]
。

鼻腔
NHL
可来源 于
NK/T
淋巴细胞或
B
淋巴细胞，中国的鼻腔
NHL
以< br>NK/T
细胞淋巴瘤为主，
B
细胞淋巴瘤少见
[1,4,5]
，相反，欧美的鼻腔
NHL
以
B
细胞来源多见
[13,14]
。在
REAL
淋巴瘤分类中，来源于
NK/T
细胞的原发鼻
腔NHL
是一种独立的病理亚型，并被命名为血管中心性淋巴瘤
[16]
。
WHO
分类中更名为鼻腔、鼻腔型
NK/T
细
胞淋巴瘤
[17]。

鼻腔和鼻腔型
NK/T
细胞淋巴瘤具有相同的组织病理学特征，前者 原发于鼻腔，后者发生于鼻腔外部位如皮肤、
胃肠道、睾丸、肾和上呼吸道，以皮肤来源最常见，眼和眼 眶罕见。鼻腔
NK/T
细胞淋巴瘤大部分来源于
NK
细
胞（特别在亚 洲和南美）
，部分病例来源于
NK
样
T
细胞。鼻腔
NK/T
细胞淋巴瘤以血管中心性病变为主要病理特
征，和
EB
病毒感染有关，临床表 现为鼻腔肿瘤坏死性改变、中年男性多见、病程进展较快、对化疗不敏感、晚
期预后差等特点
[ 1~8, 10,11, 18~20]
。本文主要介绍鼻腔
NK/T
细胞淋巴瘤的临床病理特点。

3.1
病理

由于在病理上对鼻腔
NK/T
细胞淋巴瘤认 识的缺乏和诊断困难，既往临床上常将发生于鼻腔、硬腭、口
咽等中线部位，以坏死性病变为主的一类疾 病诊断为
“
坏死性肉芽肿或中线恶性网织细胞增生症
”
，实际上这是一
种临床诊断，而非病理诊断。现有的研究证明，鼻腔坏死性肉芽肿即鼻腔
NK/T
细胞淋巴瘤 。

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按照工作分类，
鼻腔< br>NK/T
细胞淋巴瘤多为弥漫性大细胞型、
弥漫性混合细胞型或弥漫性小无裂细胞型。< br>鼻腔
NK/T
细胞淋巴瘤约
80%
来源于真正的
NK
细胞，
10
％～
30%
来源于
γδ>αβ
型
T淋巴细胞。病理形态上表现为非均质
性，细胞大小不等，形态为小、中或大细胞混合，细胞核复杂或 多态性，极少见大细胞、免疫母细胞或间变的大
细胞形态。混合性炎性细胞多，区域坏死常见。特征性表 现为血管中心性病变，表现为肿瘤细胞侵犯小血管壁或
血管周围组织，导致组织缺血和广泛坏死。血管坏 死性病变占
60%
，但并非见于所有病例。肿瘤坏死导致炎性反
应，镜下可见较多的急 性或慢性反应性炎症细胞，而肿瘤细胞较少。众多反应性细胞的背景容易模糊肿瘤细胞浸
润。活检样本小 、肿瘤细胞少、常伴坏死等，使鼻腔
NK/T
细胞淋巴瘤的病理诊断很困难，需多次活检以获得 病
理确诊。

鼻腔
NK/T
细胞淋巴瘤的发生与
EB
病毒感染有关，约
80
％～
100%
的鼻腔
NK/T
细胞 淋巴瘤
EB
病毒阳性，免疫
组织化学和
EB
病毒检查可帮助鼻腔NK/T
细胞淋巴瘤的病理诊断。相反，仅有
15
％～
40%
的 鼻腔型（鼻腔外结
外部位）
NK/T
细胞淋巴瘤
EB
病毒阳性。
3.2
免疫表型和基因异常

鼻腔
NK/T
细胞淋 巴瘤表达
T
细胞或
NK
细胞抗原，共同的细胞表面标记为
CD2+< br>、
CD45RO+/UCHL1
、
CD43+
、
CD5+、
胞浆
CD3
（
CD3 epsilon chain, CD3ε）
阳性，
表现为阴性的标记为表面
CD3
、
CD7
、< br>CD34
、
TdT
、
CD1a
、
CD20
。
NK
细胞淋巴瘤表现为表面
CD3
、
CD4
、
CD 5
、
CD7
的缺失，最重要的是
NK
细胞表现特有的
CD5 6+
、
CD16+
和
CD57+
。因此，
NK
细胞 表面
CD3
阴性、胞浆
CD3ε
阳性和
CD56
阳性，而外
周
T
细胞表达
CD3+
，
是两者基因表型的重要区别。此外，
T
细胞表现为
T
细胞受体
（
TCR
）< br>基因重组，
β
和
γTCR
的重排，缺乏
σ
基因，而< br>NK
细胞无
TCR
基因重组。尽管
NK/T
细胞表面抗原有所 不同，但二者起源于相同的细
胞毒细胞，
有相同的临床及组织病理特点，
因此归为同一 临床病理疾病。
CD56
是一种神经细胞粘附因子
（
N-CAM
）< br>，
可促使肿瘤细胞更牢固地粘附在血管壁上，
侵蚀破坏血管，
表现为
C D56+
的
NK
细胞淋巴瘤比
T
细胞淋巴瘤侵袭
性更强，预 后可能更差
[Chim CS, 2004
，
Li CC 2004]
。

EBV
与鼻腔
NK/T
细胞淋巴瘤的关系密 切，
90%
的病例
EBV
抗原呈阳性表现
[2,16,24]
。鼻腔
NK/T
细胞淋巴瘤在
流行病学方面表现出一定的地域性，多发于亚洲及拉丁 美洲，可能与这些地区
EBV
感染率高有关
[20]
。
EBV
可刺
激
T
淋巴细胞释放某些细胞因子，从而导致免疫功能紊乱
[12, < br>17]
。有作者认为
NK/T
细胞淋巴瘤的多药耐药性
及噬血细胞综合 征可能与
EBV
感染有关
[Cheng
1993]
。但
E BV
病毒在该病发生和发展中的作用仍不清楚，
EBV
抗原阳性有助于
NK/ T
细胞淋巴瘤的诊断
[Chim
CS,
2004]
。鼻腔
NK/T
细胞淋巴瘤可表现为
P53
功能缺失，
P53
功能缺失和 肿瘤对化疗抗拒有关
[20-21]
。

3.3
临床表现

鼻腔
NK/T
细胞淋巴瘤男性多见，
男女比约为
2
～
4:1
。
发病年龄低于其他
NHL
，
中位年龄约
44岁。
最常见的症状为鼻塞，局部病变广泛受侵时，出现眼球突出、面部肿胀、硬腭穿孔、颅神经麻痹 、恶臭和发热等
症状和体征。
肿瘤常局限于鼻腔及其邻近结构，
邻近器官或结构受侵以 同侧上颌窦最常见，
其他依次为同侧筛窦、
鼻咽、局部皮肤、硬腭、软腭、眼球和口咽
[1,3,4]
。
42%
的患者多部位侵犯
[5]
。
在亚洲，
67
％～
84%
的患者为临床
IE
或
IIE
期，肿瘤常局限于鼻腔或直接侵犯邻近结构或组织，而较少

有区域淋巴结或远处转移
[Chim 2004, Li CC 2004, Li 1998 ]
。
相反，
韦氏环
NHL
多存在区域淋巴结转移，
仅有15%
局限于韦氏环，
85%
有区域淋巴结或远处转移
[9]
。 欧美文献报道，鼻腔
NHL
在诊断时多伴有远处转移。中国医
学科学院肿瘤医院李晔雄 等
[1]
在
1998
年报道了
175
例鼻腔
NHL
，
IE
期占
76%
，
IIE
期
16%，
III/IV
期仅占
8%
，
颈部淋巴结受侵和远处结外器官转 移少见。诊断时，颈淋巴结受侵以颌下淋巴结最常见，其次为中上颈淋巴结，
这和鼻腔淋巴引流途径相符 合。
远处转移以皮肤最常见，
和
T
淋巴细胞归巢现象有关
*[22]
。
III-IV
期病程进展快，
对化疗抗拒，预后极差。

*
淋巴细胞归巢
(lymphocyte homing)
：定居在外周免疫 器官的淋巴细胞，可由输出淋巴管进入胸导管，经上腔静
脉进入血循环，在毛细血管后微静脉处穿越高内 皮小静脉（
high endothelial venule, HEV
）
，并重新 分布于全身淋
巴器官和组织。这种淋巴细胞在血液、淋巴液、淋巴器官和组织间周而复始循环的过程称之 为淋巴细胞再循环或
淋巴细胞归巢。

3.4
分期

临床 分期检查应常规做头部
CT
，判断原发肿瘤的侵犯范围。影像学
CT
表现为软 组织肿块，鼻道及上
颌窦消失，伴有骨侵蚀的局部破坏，约
50%
的病变侵及邻近器官 如上颌窦、筛窦、硬腭、眼眶、鼻咽。
78%
的
T/NK
细胞淋巴瘤有骨质破 坏，常见部位为上颌窦内壁、鼻中隔和纸样板。
CT
表现无特异性，局部受累范围能为
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临床分期及治疗提供依据
[18,19]
。

已有多项研究证明，< br>鼻腔
NHL
的肿瘤局部侵犯范围是影响预后的重要因素
[1,3,10,11]
。
中国医学科学院肿瘤医院
将
Ann Arbor IE
期鼻腔NHL
划分为局限
IE
期和超腔
IE
期：
局限
IE
期指肿瘤局限于鼻腔，
未侵及周围邻近器官；
超腔
IE
期指肿瘤 超出鼻腔直接侵犯周围器官，但均未合并淋巴结或远处转移，两组预后有显著差别
[1,3]
。 此后，
上海复旦大学肿瘤医院和中山医科大学肿瘤医院的资料同样证明了鼻腔病变的广泛程度对预后的不 良影响
[10,11]
。但在另外一些研究中，并未得出一致结果
[4,6]
。

由于
Ann
Arbor
分期不能正确地反映结外
NH L
原发肿瘤的侵犯程度，
1997
年北欧淋巴瘤组提出原发结外淋巴瘤
新的临 床分期标准
[23]
。这一分期原则根据原发病变是否侵犯邻近器官或结构，并结合有无区域淋 巴结受侵。
Pe
I
期指肿瘤原发于结外器官或组织，但未侵及邻近器官或组织；
Pe IE
期 指结外原发淋巴瘤超出原发部位，直接侵
及邻近器官或组织。
在
II
期中，< br>除考虑直接侵及邻近器官或组织的因素外，
还考虑了横膈一侧淋巴结受侵的范围
和部位， 划分成区域淋巴结和横膈同侧区域外淋巴结受侵，分别以下标
1
和
2
表示（表
15
）
。
I
期区分为局限
I
期和广泛
I< br>期的临床意义在鼻腔、韦氏环
NHL
中得到了证实
[1,3,9~11]
，但
II
期划分为
Pe II1
、
Pe II1E
、
Pe II2
和
Pe II2E
较复杂，其价值有待进一步临床研究。


表
15 1997
年北欧淋巴瘤组原发结外淋巴瘤的分期原则

分期

定义

I
期

原发肿瘤直接侵犯或不侵犯邻近组织或器官，无淋巴结转移。

Pe I
原发结外器官或组织
,
肿瘤局限于原发部位
,
未直接侵犯邻近器官或组织。

Pe IE
原发结外器官或组织，并直接侵犯邻近器官或组织。

II
期

原发肿瘤直接侵犯或不侵犯邻近组织或器官，合并横膈同侧淋巴结受侵。

Pe II1
原发结外器官，未直接侵犯邻近器官或组织，有区域淋巴结转移。

Pe II1E
原发结外器官，直接侵及邻近器官或组织，有区域淋巴结转移。

Pe II2
原发结外器官，未直接侵犯邻近器官或组织，有横膈同侧区域外淋巴结转移。

Pe II2E
原发结外器官，直接侵犯邻近器官或组织，有横膈同侧区域外淋巴结转移。

3.5
治疗与预后

放射治疗仍然是早期鼻腔
NK/T
细胞淋巴瘤的主要治 疗手段。
放疗作为
IE
期鼻腔
NK/T
细胞淋巴
瘤的主要治 疗手段能取得较好的疗效。
鼻腔
NHL
对放疗敏感，
但对化疗抗拒，
后者完全缓解率较低。
大部分研究
表明，
化疗加入放疗并未显著改善早期鼻腔
NHL
包括鼻腔
NK/T
细胞淋巴瘤的生存率
[1~6,24,25,28] [Chim 2004,
Li CC 2004]
，综合治疗或单纯放疗的疗效优于单纯化疗
[Chim 2004, Li CC 2004]
。由于肿瘤对化疗抗拒，化疗疗
效差，晚期鼻腔
NK/T
细胞淋巴 瘤预后极差，极少有
III- IV
期患者生存
5
年以上
[1,4,5]
。

3.5.1
治疗结果

早期鼻腔
NK/T
细胞淋巴瘤的治 疗结果存在很大的差别，
I
期的
5
年总生存率从
42%
～< br>91%
（见
表
16
）
。大部分研究报道，
I
期鼻腔
NK/T
细胞淋巴瘤以放射治疗为主，能取得较好的生存率
[1,3,5,6, 11, 24,26]
，
仅少部分报道预后差
[2,4]
，后者多以化疗为主 要治疗手段。考虑到鼻腔
NK/T
细胞淋巴瘤对化疗抗拒，首程治疗
选用化疗和预后差 有一定相关性。此外，局限
I
期预后明显优于超腔
I
期
[1,3,1 0,11]
。文献中如果将
I-II
期合并
分析时生存率低，实际上在一定程 度上反映了超腔
I
期和
II
期患者的预后较差。少部分研究包括了
I II-IV
期鼻腔
NK/T
细胞淋巴瘤，晚期鼻腔
NK/T
细胞淋巴 瘤化疗疗效极差，极少有患者能存活
5
年以上
[1,3]
。




表
16
鼻腔
NHL
和鼻腔
NK/T
细胞淋巴瘤的治疗结果




细胞来源
(
例数
)
临床分期
(
例数
)


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