【639】2016版WHO淋巴肿瘤分类修订解读

2021年2月18日发(作者：玛丽亚妇产医院)
【
639
】
2016
版
WHO
淋巴肿瘤分类修订解 读






正




文自
2008
年第
4
版世界卫生组织
(WHO)
造血与
淋巴组织肿瘤分类
(
以下称
2008
版
)< br>发布以来，
淋巴组织肿瘤
的临床与基础研究取得巨大进展，有些类型的淋巴瘤需要重新定义，
同时也报道一些新的亚型。
2016
年
5
月
1 5
日，
2008
版的主编
Swerdlow
等在
Blood
杂志发表了新分类
(
以下称
2016
版
)
的修订说 明。在此基础上，我们查找了相关文献，
通过对比
2008
版，对上述
201 6
版分类修订说明中的主要更
新内容进行了如下解读，以飨国内读者。

一、成熟
B
细胞肿瘤

(
一
)
慢性淋巴细 胞白血病
/
小细胞淋巴瘤
(CLL/SLL)
2008
版诊断标准 ：
达到以下
3
项标准可以诊断：
(1)
外周血
B
淋 巴细胞计数≥
5
×
109/L; B
淋巴细胞
2016
版更 新诊断标准
对第一项
'B
淋巴细胞
9/L
，
如存在
CLL
细胞骨髓浸润所致的
血细胞减少，也可诊断
CLL'
修改为
'
如果没有骨髓外病变，
在淋巴细胞
9/L
时，即使存在血细胞减少或疾病相关 症状也
不诊断
CLL'
。
2016
版还强调
'
增 殖中心
(proliferative centre,
PC)'
的临床意义：一些 典型的
CLL/SLL
患者可见
PC
，
30%
的
P C
可伴有细胞周期蛋白
(cyclin) D1
表达，
表达
Myc< br>蛋白。
多项研究表明，伴有大的融合型或高增殖指数的
PC
是
CLL/ SLL
独立的不良预后因素。同时提出认识
TP53
、
NOTCH1
、
SF3B1
、
ATM
和
BIRC3
基因突变的潜在临床意 义。
(
二
)
单克隆性
B
淋巴细胞增多症
(MBL) 2008
版诊断标准：
MBL
是指健康个体外周血存在少量的单克隆
B
淋巴细胞。
诊断标准：
(1)B
细胞克隆性异常；
(2)
外周血< br>B
淋巴细胞
2016
版变化：诊断标准仍不变，但强调需区分低计数型
MBL
和
高计数型
MBL
。
如果外周血克隆性
B
淋 巴细胞
9/L
，
则定义
为低计数型
MBL
，如果克隆性B
淋巴细胞≥
0.5
×
109/L
则
为高计数型
MBL
。两者生物学特性不同，低计数型
MBL
很
少进展，如果没有新的疾 病进展证据，不需要进行监测。而
高计数型
MBL
生物学特性与
CLL Rai 0
期患者类似，
这部分
患者应该每年常规随访。
2016
版 提出
'
组织型
MBL'
的概念，
即
'
小淋巴细胞淋 巴瘤
'
侵犯淋巴结，
但没有明显的淋巴瘤进展
特征，如某些实体肿瘤中可见淋 巴结的
'
小淋巴细胞淋巴瘤
'
侵犯。
一项回顾性研究表明，
如果
SLL/CLL
侵犯的淋巴结但
没有发现
'
增殖中心
'
，且
CT
扫描淋巴结直径，此时诊断为
'
组织型
MBL'
，
而不诊断为
SLL/CLL
。
(
三
)
滤 泡淋巴瘤
(FL)
、
原位滤泡肿瘤
(ISFN)
、儿童型滤泡淋巴瘤 和其他相关淋巴瘤
2016
版诊断标准未对
FL
诊断标准做修订，但提出2
个特殊
亚类以及
2
个独立疾病分类。
1
．原位滤泡肿 瘤：
ISFN
即之
前所谓
'
原位滤泡淋巴瘤
'
， 改为
ISFN
是因为强调其极少发
展为真正的
FL
。
ISF N
罕见进展，但常在其他淋巴瘤的基础
上出现或同时合并其他淋巴瘤，组织学上需要与
FL
部分侵
犯淋巴结相鉴别。
ISFN
染色体拷贝数异常较局限型侵犯的FL
少见，
但
ISFN
也可出现
B
细胞淋巴瘤基因2(BCL2)
重排
外的继发性遗传学异常，目前推测其发生机制为外周血中伴
t (14
；
18)(q32
；
q21)
异常的
B
淋巴 细胞在生发中心停留，形
成非增殖中心，此时甚至可能尚不可肉眼识别，逐渐发展为
明显
ISFN(
组织学可见
)
。有研究提示外周血中伴
t(14
；18)
的细胞越多，
ISFN
进展为
FL
的风险也越高。
2
．十二指肠
型
FL
：指局限于十二指肠黏膜或黏膜下层的低级别
FL
，不
同于其他肠道
FL
。部分十二指肠
FL
可自愈，绝 大多数不需
要治疗。十二指肠
FL
病理学特征更类似于
ISFN
和< br>MALT
淋巴瘤。
3
．儿童型
FL
：
'
儿童
FL'
在
2008
版中作为
FL
的暂
定亚类存在， 其病理特征为淋巴结中可见扩张的高增殖滤
泡，细胞形态学常为明显的母细胞样滤泡中心细胞，而非典< br>型的中心母细胞或中心细胞；肿瘤细胞缺乏
BCL2
重排，但
可以有
B CL2
蛋白表达，无
MYC
和
BCL6
基因重排。因此，
缺 乏
BCL2
重排和细胞增殖指数高是其与典型
FL
鉴别的主
要指标。 儿童
FL
常常局限，预后良好，不需要治疗。儿童
FL
也可见于成人，两组病 程和预后无差别，故
2016
版分类
统称为
'
儿童型
FL'
。但儿童型
FL
需要与
FL
－
3
级鉴别，特
别是在成人病例中。
4
．伴干扰素调节因子
4(IRF4)
异常的大
B
细胞淋巴瘤：也是一种好发于儿童和年轻成人的淋巴瘤，
在
2016
版中 作为暂定亚类呈现。常常发生于韦氏环和
(
或
)
子宫颈，一般为早期病变。形 态上可出现
FL 3B
级或弥漫大
B
细胞淋巴瘤
(DLBCL)样的滤泡性、滤泡和弥漫性共存、呈
弥漫性生长。细胞强表达多发性骨髓瘤癌基因
1(MU M1)/IRF4
，同时表达
BCL6
及伴高增殖指数。
BCL2
和
CD10
表达于半数患者，少部分表达
CD5
。细胞常为生发中
心起 源。
大部分病例有免疫球蛋白重链基因
(IGH)/IRF4
重排，
或同时有
BCL6
重排，但无
BCL2
重排。
有些病例没有
IRF4
重排，但
IRF4/MUM1
强表达也归入此类。这类淋巴瘤较儿
童型
FL
侵袭性强，但对治疗反应良好。在年长患者中，应
注意和
CD10
－< br>/MUM1+
的
FL
鉴别，后者常预后不良。
(
四
)
套细胞淋巴瘤
(MCL)
、白血病型非淋巴结性
MCL
和原位套细胞肿瘤
(ISMCN)MCL
的诊断标准在
2016
版分类中未做改< br>变，
但将
MCL
明确分为两型：
经典型
MCL
和白血 病型非淋
巴结性
MCL(
即所谓惰性
MCL)
。两者在细胞起源上不 同，
经典型
MCL
的免疫球蛋白重链可变区
(IGHV)
基因未突变 或
少部分突变，
同时表达
SOX11
，
常侵犯淋巴结和其他的结外< br>组织，伴
t(11
；
14)
之外的继发遗传学异常。白血病型非淋巴< br>结性
MCL
则常为
IGHV
突变型，不表达
SOX11
，常侵犯外
周血、骨髓和脾脏，临床过程多为惰性，继发遗传学异常较
少，但如果出现
TP53
异常，可表现出非常侵袭的临床病程。
2016
版分类中强调了细胞周期蛋 白基因
2(CCND2)
易位
[
常
与免疫球蛋白
κ
或
λ
轻链基因
(IGK/IGL)
易位
]
在
cyc lin
D1/t(11
；
14)
阴性
MCL
诊断中的作用 ，大约
50%
的
cyclin
D1/t(11
；
14)< br>阴性
MCL
存在
CCND2
易位。另外，此次分类
将原来的< br>'
原位套细胞淋巴瘤
'
改称为
'
原位套细胞肿瘤
'
，
强调
其相对良性的疾病特征。
ISMCN
指
cyclin D1+
细胞局限于滤
泡套区的内套层，并未达到
MCL
的诊断标准，需要与套 区
生长模式的
'
显著性
' MCL
鉴别，低增殖性的套区生长模式< br>MCL
也可表现相对惰性的病程。
ISMCN
常常偶然被发现，
有时与 其他淋巴瘤共存，其发生率较
ISFL
低。
ISMCN
可呈
播散性表 现，
但很少出现进展。
(
五
)
毛细胞白血病
(HCL)20 08
版认为
HCL
无特征性遗传学异常，随着新一代测序技术
(NGS)的发展，目前已经证实
BRAF V600E
突变见于几乎所
有
HCL< br>患者，
而不见于变异性
HCL
和其他小
B
细胞淋巴肿
瘤。
BRAF V600E
不见于使用
IGHV 4
－
34
片段的
HCL
，但
这部分患者
70%
伴有
MAP2K1突变，
MAP2K1
突变也见于
变异型
HCL
。
(六
)
淋巴浆细胞淋巴瘤
/
华氏巨球蛋白血症
(LPL/WM)< br>及其相关性疾病
2016
分类认为，由于
MYD88
L265P突变在
LPL/WM
中发生率高达
90%
，
MYD88 L26 5P
突变对于
LPL/WM
与其他伴浆细胞分化形态学表现的小
B
细 胞淋巴瘤的鉴别至关重要。
但该突变并不是
LPL/WM
所特
有，
M YD88 L265P
突变也可见于少部分其他小
B
细胞淋巴
瘤，部分
IgM
型意义未明单克隆丙种球蛋白血症
(MGUS)
，
30%
的 非生发中心型弥漫大
B
细胞淋巴瘤，一半以上的原发
皮肤弥漫大
B
细 胞淋巴瘤－腿型，以及多数免疫豁免部位
DLBCL(
睾丸和中枢
)
。
因此，
MYD88 L265P
突变是
LPL/WM
诊断的重要参考指标，
而非特异性指标。
基于
MYD88 L265P
突变的研究，已进一步明确单 一性淋巴浆细胞的细胞形态对
LPL/WM
病理诊断比组织形态更具有价值。
如果细胞 形态为
单一性伴浆细胞分化的小
B
细胞，
即使伴有淋巴结结构完全
破 坏或存在显著的滤泡克隆，也应考虑
LPL
，而之前认为的
所谓多形性
LPL
和
LPL
样
γ
重链病不再诊断为
LPL
。因为多数
IgM
型
MGUS
伴有
MYD88 L265P
突 变，
而
IgG/IgA
型
MGUS
、浆细胞瘤不伴
MYD8 8 L265P
突变，目前认为
IgM
型
MGUS
与
LPL
和其他
B
细胞淋巴瘤类似而不同于浆细胞
瘤。因此，
2016
版分类将
MGUS
分为两型：
IgM
型
MGUS
和
IgG/A
型
MGUS
。
(
七
)
弥漫大
B
细胞淋巴瘤
(DLBCL)1
．
细
胞起源
(COO)：
2008
版分类中提到应用基因表达谱
(GEP)
可
将
DLBCL
区分为生发中心来源
(GCB)
、活化
B
细胞来源(ABC)
和少部分不能分类型。但由于
GEP
尚未普遍开展，基
于免疫 组织化学
(IHC)
的
COO
分类与
GEP
结果存在一定的 不
符合率，因此该版分类未强调进行
COO
分类。近年来由于
众多研究表明< br>COO
分类对预后及治疗指导至关重要，因此
2016
版分类中要求对
DLBCL
进行
COO
分类。由于
GEP
仍
不能在临床常规 开展，可考虑应用
IHC
的分类法进行替代，
其中基于
CD10
、< br>BCL6
、
IRF4/MUM1
的
Hans
分法是最常用进行
COO
分类的
IHC
方法。
2
．其他临床相关的重 要表型、
分子
/
细胞生物学特征：
DLBCL
近年来一个重大的进展 即是
对伴
MYC
异常
DLBCL
的认识，
MYC
重 排见于
5%~12%
的
DLBCL
非特指型
(NOS)
，< br>常常与
BCL2
重排同时发生或少部
分与
BCL6
易位同时发 生，即所谓的
'
双次打击
'
或
'
三次打击
'
淋巴瘤，这部分患者在
2016
版分类中被作为一个独立的分
类呈现，即伴
MYC
和
BCL2
和
(
或
)BCL6
重排的高侵袭 性
B
细胞淋巴瘤
(HGBL)
。
MYC
蛋白表达在
DLBCL NOS
中发生
率更高，达
30%~50%
，其中
20% ~35%
与
BCL2
共同表达。
大部分
MYC/BCL2
蛋 白表达的患者并不伴有
MYC/BCL2
染
色体改变，因此被称之为
'
双表达淋巴瘤
(DEL)'
。其中
MYC
阳性的判读界值通常为
40%
，而
BCL2
阳性界值报道不一，
推荐以
>50%
阳 性细胞为
BCL2
阳性标准。
DEL
虽然被多数
研究认为是预后差类 型，
但比
HGBL
预后要好。
因为抗
CD30
抗体的出现以 及其良好的预期疗效，
CD30
可能成为
DLBCL
，
NOS
的潜在治疗靶点，因此推荐在
DLBCL
中检测
CD30
的
表达。 因此
DLBCL
患者的免疫组化检测至少要包括
CD20
、
BCL2
、
MYC
、
CD10
、
BCL6
、
MUM 1
和
CD30
。
NGS
研究
发现体细胞突变存在于所有DLBCL
亚类，
GCB
和
ABC
型
突变基因谱存在一 定差异。
两组共同存在的突变包括：
TP53
，
免疫监视相关基因
B 2M
、
CD58
，表观调控相关基因
CREBBP/EP300
、< br>KMT2D/C(MLL2/3)
、
MEF2B
，
以及活化性