托泊替康在小细胞肺癌脑转移治疗中的作用

2021年2月18日发(作者：偏执精神病)
Wong E T,et al. The role of topotecan in the treatment of brain metastases. The Oncologist 2004;9:68-79


托泊替康在小细胞肺癌脑转移治疗中的作用


约
10%-30%
的成人癌症患者发生脑转移
1
。随着诊 断技术
的进步，
被检出的脑转移患者日益增多。
治疗手段的进步也极大
延长了 肿瘤患者的生存期，
但也由此增加了全身转移，
包括脑转
移的可能性。
肺癌是 最常发生脑转移的肿瘤，
发生率接近
50%
1
。
其中小细胞肺癌（
SCLC
）
脑转移占所有肺癌脑转移的
50%
2
。< br>脑
转移较好的预后因子包括：无系统症状；年龄＜
60
岁；体力状
态较 好；手术切除；脑转移病灶＜
3
1,3
。未经治疗的脑转移的自
然病史为逐渐 出现神经系统损害。
孤立性脑转移患者的中位生存
期为
9.5
周，如为多发性 脑转移，中位生存期仅
5
周
4
。

化疗药物对脑转移的疗效 取决于肿瘤细胞对化疗的敏感性
以及药物是否能够通过血脑屏障。
但能够透过血脑屏障的药物目
前并不多，
托泊替康是其中一种。
托泊替康对脑转移病灶和原发
肿瘤都有肿瘤 活性。
托泊替康能够自由透过血脑屏障，
脑脊液中
可以检测到托泊替康及其代谢产物< br>5
。越来越多的研究显示，托
泊替康全身给药能够对脑转移灶产生抗肿瘤活性。美国Beth
Israel Deaconess
医学中心的
Wong ET
发表了一篇综述，阐述托
泊替康在小细胞肺癌脑转移治疗中的作用。该文于
2004
年刊登
于
The Oncologist
。


托泊替康的血脑屏障渗透性

临床前和临床药代动力学均发现托泊替康能够透过血脑屏
障
5-8
。
在非人类灵长类动物试验中，
托泊替康
10mg /
㎡持续十分
钟静推后，其活性代谢产物内酯式托泊替康的
CSF-
血浆浓度 比
值超过
30%
，高于结构与其类似的喜树碱
6
。托泊替康这种独特
的作用是由于它的血浆蛋白结合率非常低，仅
20%
或更低，而
其他喜树碱药 物高达
95%
以上。

临床药代动力学研究也证实了托泊替康能够透过血脑屏 障。
在一项
I
期临床研究中，
17
例复发性肿瘤脑转移儿童患者接受
单剂托泊替康
5.5
或
7.5mg
持续
24
小时输 注，或
0.5-1.25mg
持
续
72
小时输注
7
。两种给药方式的内酯式托泊替康中位
CSF-
血
浆浓度比值分别为
29%< br>和
42%
。
CSF
中内酯式托泊替康的半衰
期为
4. 8
小时，
清除率为
26.2ml/h/
㎡，
表明药物清除主要通过脑
脊液团流。
这些数据提示，
托泊替康因通过脑脊液团流而得到快
速清除，因此 药物在
CSF
中的持续时间不因注射速率的变化而
有所变化。


托泊替康清除率的改变

60%-70%
的托泊替康经过肾脏代谢
9
，
剩余部分通过肝脏代
谢。影响肝脏细胞色素
P450
酶系的药物对 托泊替康的代谢产生
影响。
脑转移患者为了控制癫痫或者其他神经系统症状而使用抗

癫痫药物如苯妥英钠、
卡马西平、
镇静催眠药，
或其他药物如地
塞米 松。这些药物对
P450
酶系具有诱导性，尤其是激活异构酶
CYP3A
，从 而增加化疗药物的清除率，进而降低化疗的效果。
当脑转移患者同时使用托泊替康和苯妥英钠时，
总托泊替康清除
率将增加
47%
，内酯式托泊替康清除率增加
45%
9
。因此临床医
生在为使用托泊替康的脑转移患者选用抗癫痫药物时应特别谨
慎，< br>尽量选择无肝药酶诱导作用的抗癫痫药物，
如拉莫三嗪、
左
乙拉西坦和加巴喷汀 。同样，地塞米松的使用也应当谨慎。


托泊替康单药治疗

有多 项研究评估了托泊替康单药对
SCLC
脑转移的治疗作
用。
Manegold
等进行的一项研究中，
20
例一线治疗失败、未行
放疗的无症状性
S CLC
脑转移患者使用托泊替康单药治疗
10
。
18
例患者的托泊替 康剂量为
1.5mg/
㎡
/d
，
dl-5
，
21< br>天为一个周期。
另
2
例患者为
0.4mg/
㎡
/d< br>持续
21
天输注，
28
天为一个周期。
16
例可评估 的患者中，
4
例（
25%
）获得完全缓解，
6
例（
38%
）
获得部分缓解，
5
例（
31%
）疾病稳定，
1
例（
6%
）疾病进展。
该研究提示，
托泊替康能够诱导
SCLC
脑转移患者获得较高的客
观缓解率，并延迟全脑放疗的时间。

在< br>Ardizzoni
等进行的
II
期临床研究中
11
，
92
例化疗耐药
及化疗敏感的
SCLC
患者接受托泊替康
1.5m g/
㎡
/d
，
dl-5
治疗，
21
天为一个周期。 其中有
7
例患者为脑转移患者。这
7
例患者
中，
3
例化疗敏感性患者获得完全缓解，
1
例化疗难治性患者获
得部分缓解。另一例患者为混 合性缓解，表现为目标病灶缩小
42%
，
另一个不可测量的病灶完全消失。
研 究设计类似的另一项
II
期临床研究中
12
，
9
例化疗敏感 性
SCLC
脑转移患者接受托泊
替康
1.5mg/
㎡
/d< br>，
dl-5
治疗，
21
天为一个周期。
5
例患者（
56%
）
观察到脑转移灶获得缓解，其中
4
例为部分缓解，< br>1
例同时进行
放射治疗的患者获得完全缓解。
3
例患者疾病稳定。这两 项研究
支持将托泊替康作为新诊断的
SCLC
脑转移患者的一线治疗方
案，< br>尤其是铂敏感性患者。
对于只获得部分缓解的患者，
可能需
要进行放疗巩固。< br>
为了进一步评估托泊替康对脑转移的作用，
Schutte
等进行
了 一项全面的回顾性分析
13
。
该研究共涉及
255
例肺癌患者，其
中
247
例为
SCLC
，
8
例为非小细胞肺 癌（
NSCLC
）
。在
42
例脑
转移患者中，
24
例（
22
例
SCLC
；
2
例
NSCLC< br>）进行了随访和
评估。患者接受托泊替康
1.5
mg/
㎡
/ d
，持续
30
分钟静脉注射，
dl-5
治疗，
21
天为一个周期；或
0.4mg/
㎡
/d
持续
21
天输注，< br>28
天为一个周期。这
24
例患者中，
12
例（
50 %
）获得脑转移的客
观缓解，其中
4
例为完全缓解，
8
例为 部分缓解，尚有
8
例为疾