乳腺癌内分泌治疗药物概况

2021年2月18日发(作者：苏州脱毛)
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乳腺癌内分泌治疗药物概况



< br>乳腺癌是女性中常见的恶性肿瘤，全球每年约有
120
万妇女患乳腺癌，
50< br>万人死于该疾病。
据国家卫生部信息中心公开资料显示，
在沿海城市如上海等地
区，乳腺癌发病率居女性肿瘤第一位，每年有
12
万
~15
万名乳腺癌患者需 要观
察和治疗。




乳腺癌的内分泌治疗一般用于乳腺 癌术后复发转移的预防
（辅助治疗）
以及
复发转移后的缓解治疗。
乳腺癌内分 泌治疗药物品种较多，
根据作用机理可分为
抗雌激素、芳香酶抑制剂（
AI
）
、促黄体生成激素释放激素（
LHRH
）类似物和
孕激素这四类，其中抗雌激 素和
AI
在乳腺癌内分泌治疗中占有主导地位。






1
抗雌激素








通过与雌激素受体（
ER
）结合，阻断雌激素对其受体的作用。


1.1
他莫昔芬（
TAM
）



< br>TAM
于
20
世纪
60
年代合成，
1977
年被美国
FDA
批准用于绝经后妇女
转移性乳腺癌的治疗。随后的临床试验还发现，< br>TAM
可以抑制绝经前妇女
ER
阳性的乳腺癌生长，
延长无病生存期，
减少乳腺癌患者对侧乳腺癌的发病率。
目
前，
TAM
已被用作绝经前 后妇女乳腺癌内分泌治疗的首选药物，而不考虑其分
期因素［
1,2
］
。TAM
的主要不良反应包括月经失调、闭经、阴道出血、外阴瘙
痒、子宫内膜增生、子宫内 膜息肉和子宫内膜癌；
TAM
也会引起血脂水平变化
并潜在损害心血管系统。


1.2
托瑞米芬








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T AM
的衍生物。多年的基础和临床研究表明，托瑞米芬的抗肿瘤机理与
TAM
相似，< br>它治疗乳腺癌的疗效肯定，
且高剂量时对部分
ER
阴性患者也有效。
与
TAM
不同，托瑞米芬反可提高血清高密度脂蛋白胆固醇水平，临床应用未发
现会致骨 髓抑制及严重心、
肝、
肾功能异常，
长期服用的安全性和耐受性都很好。
托瑞 米芬的常见不良反应有面部潮红、多汗、子宫出血、白带、疲劳、恶心、皮
疹、
瘙痒、
头晕和抑郁等。
但既往患有子宫内膜增生症或严重肝衰竭患者禁止长
期服用托瑞米芬；有血栓性 病史者一般也不宜接受托瑞米芬治疗［
3
］
。


1.3
雷洛昔芬




属选择性
ER
调节剂，
它对骨等组织的
ER
激动剂样作用可保护骨骼和心脏
的功能，
使骨矿 物质密度增加，
血中低密度脂蛋白和总胆固醇水平降低，
而其在
乳房中呈现的
ER
拮抗性质则可经由与
ER
结合，
从而抑制雌激素依赖性乳腺癌
细 胞的生长。
雷洛昔芬于
1997
年获
FDA
批准用于预防绝经后妇女 骨质疏松症，
1999
年又被批准用于骨质疏松症治疗。近期完成的一项由美国国家癌症研究所
组织对近
2
万名妇女进行的大型临床研究证实，停经妇女连续
5
年每 天服用雷
洛昔芬或
TAM
都可使她们患乳腺癌的风险减少近一半。同时，与
T AM
相比，
雷洛昔芬组的子宫内膜癌和血栓病例数分别少
36%
和
2 9%
。已向
FDA
申请以
使雷洛昔芬获准治疗此适应证，未来有望替代
TAM
而成为绝经后妇女预防乳腺
癌的首选药物。






2 AI



通过抑制芳香酶的活性，< br>阻断卵巢以外组织中雄烯二酮和睾酮经芳香化作用
转化成雌激素，由此达到抑制乳腺癌细胞生长、 治疗肿瘤的目的。
AI
仅适用于




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绝经后患者，根据化学结构可分为非甾体类和甾体类药物两类。


2.1
非甾体类
AI


2.1.1
氨鲁米特








对
ER
阳性患者更有效，对骨转移者的疗效较
TAM
好，对肝转移者疗效较
差。氨鲁米特早先 曾一度用作绝经后转移性乳腺癌经
TAM
治疗失败后的标准二
线治疗药物，后因其不良 反应较严重并常致患者因此中止治疗，故现已不常用。
氨鲁米特也不应联用
TAM
，否 则疗效不增而不良反应却会增加。


2.1.2
来曲唑




对芳香酶具有选择性和竞争性的强力抑制活性。
Domber nowsky
等［
4
］
报道了一项旨在比较两种剂量的来曲唑（
0. 5 mg/d
和
2.5 mg/d
）与口服甲地
孕酮（
MA
）
160 mg/d
二线 治疗
ER
或孕激素受体（
PR
）阳性或未知的绝经后
晚期乳腺癌疗效 的临床研究。
551
例患者均为抗雌激素治疗失败后局部复发或
远处转移的乳腺癌患者 ，其中
188
例服用
0.5 mg
来曲唑，
174
例服用
2.5 mg
来曲唑，
189< br>人服用
MA
治疗。
研究结果显示，
3
组的总客观缓解率依次分 别为
13%
、
24%
和
16%
。其中
0.5 mg
和
2.5 mg
剂量治疗组之间以及
2.5 mg
和
M A
组之间均有显著统计学差异，
尤以
2.5mg
剂量组疗效更佳。
2 .5 mg
剂量


组的缓解期和到治疗失败的时间也长于其他两组。在到肿瘤进展的时间上，
2.5
mg
组优于
0.5
mg
组，但与
MA
组无显著差异。
2.5
mg
来 曲唑组的耐受性明
显优于
MA
组，两组不良反应的总发生率分别为
37.4%
和
48.7%
，有统计学差
异。
2.5 mg
来曲唑组发生 严重不良反应、心血管不良反应、体重增加以及因不
良反应而终止治疗的例数也均明显少于
MA
组。
来曲唑用作二线内分泌药物治疗
绝经后晚期乳腺癌患者高度有效且安全。


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BIG1-9 8
试验是一项比较来曲唑和
TAM
用作乳腺癌辅助治疗
5
年疗效和< br>安全性的多中心、随机、双盲、Ⅲ期国际临床研究［
5
］
。研究结果显示，来曲
唑能够显著提高
ER
阳性的绝经后乳腺癌患者的无病生存率，具体数值为
84 .0
％，而
TAM
组是
81.4
％（
P = 0.003< br>）
，即来曲唑降低复发风险
19
％。来
曲唑也能较
TAM降低远处转移风险
27
％（
P= 0.006
）及全身治疗失败（定义< br>为自随机分组到全身复发的时间，包括出现第二原发肿瘤或任何原因所致死亡）
的风险
1 7
％（
P = 0.02
）
。
BIG1-98
研究证实来曲 唑用作辅助内分泌治疗具有
很好的疗效并且副作用小，患者依从性高。来曲唑相关不良反应的总发生率为
37.4%
，常见不良反应包括恶心、头痛、疲乏、外周水肿、潮红、皮疹、呕吐、
便 秘，偶也见致骨骼肌疼痛、呼吸困难、胸痛、咳嗽、病毒感染、严重肝和肾功
能损害等症状。




2.1.3
阿那曲唑




具有强力芳香酶抑制作用。一项多中心Ⅲ期临床试验［
6
，
7］比较了阿那
曲唑与
MA
治疗既往
TAM
失败患者的疗效，结果 显示两药的临床获益率相似，
但阿那曲唑组在生存率方面明显优于
MA
组，耐受性也更 好，故可替代
MA
用
作标准二线治疗药物。两项分别在北美及欧洲地区进行的大规模Ⅲ 期临床随机、
双盲、多中心研究还比较了阿那曲唑和
TAM
治疗绝经后晚期乳腺癌的疗 效。这
两项研究数据的合并分析结果显示，
阿那曲唑治疗绝经后妇女晚期乳腺癌的疗效
至少和
TAM
相当。其中对已知为
ER
阳性患者，阿那曲唑治疗患者到肿瘤进 展
时间中位数比
TAM
明显更长
（
P <0.05
）
。
阿那曲唑和
TAM
治疗的耐受性相似，
但阿那曲唑组的血栓栓塞事件和阴 道出血的发生率更低。
阿那曲唑一线治疗绝经
后妇女晚期乳腺癌有效，
并可考虑用作首 选一线药物，
特别是对
ER
阳性的患者。
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