急性胰腺炎的诊断与治疗(完整版)

2021年2月17日发(作者：产后抑郁症的症状)

急性胰腺炎的诊断与治疗（完整版）




急 性胰腺炎是胰腺的一种炎症性疾病，与大量的发病率和死亡率相
关。引起急性胰腺炎常见的原因，比如继 发于胆结石的胰管堵塞（最常见
的原因）、酒精、
ERCP
、各种药物触发病理性的细 胞通路和细胞器功能
障碍，
最终导致急性胰腺炎为特征——腺泡细胞死亡和局部以及全身的炎< br>症反应。急性胰腺炎的全球发病率为
34
人
/10
万人年，而且在世界 范围
内一直在增加。在美国，急性胰腺炎是最常见的因胃肠道疾病住院的原因
之一，每年花费医 疗系统
93
亿美元。世界范围内的肥胖流行，也可能导
致全球急性胰腺炎发病率的增加 。一些与肥胖相关的并发症发病率正在上
升，
包括胆石症、
高甘油三酯血症和糖尿病，
与急性胰腺炎是独立相关的。




过去的十年，急性胰 腺炎相关的病死率从
1.6%
下降至
0.8%
，这种趋
势可能得益于 及时准确的诊断，以及对急性胰腺炎重症护理质量的改善。
然而，发病率和长期后遗症仍不可小视。例如 ，
将近
40%
的病人首次患急
性胰腺炎后，新出现糖尿病前期或糖尿病，四分 之一的病人出现胰腺外分
泌功能不全。坏死性胰腺炎是急性胰腺炎实质损伤最严重的类型，占病人
的
5-10%
。在美国，一半左右的坏死性胰腺炎一年内出现伤残，据报道，
急性胰 腺炎后的生活质量明显下降。
此外，
约
18%
的急性胰腺炎患者出现
复发，
8%
发展为慢性胰腺炎，二者均对医疗系统造成沉重的经济负担。
2103年，美国因为急性胰腺炎再住院造成的花费超过了
38
亿美元。





尽管全球面临沉重的疾病负担，目前尚无有效药物治疗或预防急性胰< br>腺炎。然而，在识别开发作用于新的细胞靶点的药物方面，已取得了重要
基础科学的进展。比如， 对急性胰腺炎钙信号通路的阐明，引发了对线粒
体通透性转换孔和钙释放激活通道的发现，二者均有治疗 目标的前途。线
粒体功能障碍是急性胰腺炎的关键驱动因素，目前正在进行一项多中心试
验，研 究早期高能量肠内营养对预后的影响。肥胖引起的严重胰腺炎的机
制也已经阐明
[9]
。
游离脂肪酸似乎是引起终末器官衰竭的中介，
并且已经
证明，它是从储存在胰腺内和 胰腺周围脂肪组织中的甘油三酯脂解物中释
放出来。临床上，一些具有里程碑意义的试验已经解决了急性 胰腺炎的关
键问题，包括营养的时机和模式，在胆结石相关的急性胰腺炎胆囊切除术
的时机，以 及胰腺感染坏死的管理。在这篇综述中，我们描述了急性胰腺
炎发病机制方面取得的重要进展，并强调了 重要的潜在治疗靶点。此外，
根据最新的证据，我们还将讨论当前急性胰腺炎的临床管理策略。


诊断和命名

一、诊断标准



急性 胰腺炎诊断需符合三项中的两项：
典型的腹痛、
血淀粉酶和
（或）
脂肪酶升高 超过正常值的上限的三倍、影像学符合急性胰腺炎。由于测定
血淀粉酶或脂肪酶的实验室技术不同，因此 ，缺乏一个血淀粉酶或脂肪酶
的标准参考范围。淀粉酶的正常上限为
100 - 300U /l
，脂肪酶的正常上
限为
50 - 160U/l
。血淀粉酶和脂肪酶作为急性胰腺炎诊断试验的局限性


值得 注意。酒精性或高甘油三酯性胰腺炎患者的淀粉酶水平可以正常。因
此，在这些人群中，诊断可能具有挑 战性。此外，肠穿孔、梗死、梗阻和
腹主动脉瘤也可增加淀粉酶水平。
同样，
脂肪酶在 急性肠道疾病、
胆囊炎、
消化性溃疡和胆道阻塞中也会升高。因此，当诊断有疑问时，影像学可 以
作为急性胰腺炎诊断的补充。这些诊断标准在所有出版的急性胰腺炎诊断
中是一致的。急性胰 腺炎的病因见（表
1
）。




腹部
C T
是最常用于诊断急性胰腺炎的影像学方法。
CT
可以显示腺体
水肿和胰周脂 肪搁浅
(
即
CT
扫描胰腺实质与周围脂肪间的模糊界面
;
间 质
性胰腺炎
)
，在实质
(
坏死性胰腺炎
)
和胰周积 液对比增强减弱。坏死性胰腺
炎的诊断需要
CT
增强扫描，
坏死可能在发病后
72
小时才会出现。
由于这
个原因，美国胃肠病学学院和美国胃肠病学协会的 指南，不推荐在症状出
现后
72
小时内进行
CT
扫描。


二、局部并发症的命名



局部并发症主要指胰腺内部 和（或）胰腺周围的积聚。
2013
年修订
的《亚特兰大分类》更新了这些并发症的命 名法，这些并发症被广泛地称
为胰腺液体积聚。纯液体组成的、没有或仅有很少的固体碎片，称为急性< br>液体积聚。包含胰腺和
/
或胰腺周围坏死组织的积聚被定义为急性坏死积
聚。当 这些积聚持续
4
周或更长时间，并分别组织化和局限时，就会使用
“假性囊肿”和“包 裹性坏死”
(WOPN)
这两个术语。
这种命名法是为了简化和


统一定义胰腺局部并发症。每个术语代表这不同的含义，治疗方式也有区
别。




病理生理




急性胰腺炎发病机制的主要细胞变化，包括病理性钙信号传导、线粒
体功能障碍、胰蛋白酶原在腺泡 细胞和巨噬细胞中的过早激活、内质网应
激、
未折叠蛋白反应受损和自噬受损。
这些由 常见的腺泡细胞毒素引发的，
如酒精、尼古丁和胆汁酸。胰管内事件，如胰管阻塞引起的压力升高、管< br>腔酸化和胰管细胞暴露于胆汁酸，也可间接引发这些事件。腺泡细胞和免
疫系统之间的相互作用使 炎症反应得以持续。在局部区域水平，胰腺内和
胰周脂肪皂化和缺血条件下肠系膜淋巴在急性胰腺炎严重 程度中的调节
作用已得到公认。对这些机制的认识，使我们能够确定未来急性胰腺炎药
物研究的 潜在治疗靶点
(
表
2)
。






动物模型



由于在急性胰腺炎发作过程中 获取人类胰腺组织的存在挑战，所有急
性胰腺炎早期细胞变化已经用动物模型进行了研究。动物模型有助 于识别
病理生理机制，以开发和测试治疗药物。模型类型的选择取决于感兴趣的
病理生理机制和 感兴趣的疾病阶段。目前，由于低成本和可用的带有基因
缺失的种类，老鼠是使用最广泛的物种。在啮齿 动物中，雨蛙肽诱导胰腺
炎模型通常用于研究急性胰腺炎的早期细胞事件。该模型有助于描述自噬
受损、病理性钙信号传导和内质网应激的过程，这些是急性胰腺炎发病机


制的核 心。
在这个模型中，
急性胰腺炎是由多次给予超剂量的蛙皮素
(
一种
胆囊收缩素类似物
)
诱导的。
蛙皮素的作用和剂量相关，
高剂量时，
导致胰
腺细胞释放消化酶。
最大剂量时，
抑制酶释放，
导致消化酶过早活化< br>[55]
。
由于费用低、可重复性好，因此大家广泛使用蛙皮素诱导的胰腺炎模型。通过调整蛙皮素给药方案来增加急性胰腺炎的严重程度，可以研究严重的
急性胰腺炎。
该模 型的缺点，
包括临床不相关的启动机制
(
过量的胆碱能刺
激只相当于人类的蝎 子毒液毒性
)
，以及与人类不同分布的实质损伤
(
在啮
齿动物中造成 弥漫性损伤，而在人类中只造成局部损伤
)
。



酒精和脂多糖可用于啮齿类动物，以模拟与酒精相关性胰腺炎相关的
模型。这个模型被用来确定酒精 引起的腺泡细胞脂质代谢变化和随后的腺
泡细胞损伤的机制。但它主要用于研究慢性胰腺炎。一些研究者 利用涉及
胰管操作的模型来研究导管内事件与急性胰腺炎发病的关系。由于美国负
鼠胰胆管解剖 与人类相似，它们已被用来阐明胆石相关性胰腺炎的病理生
理机制。使用该模型的研究，揭示了胰管梗阻 作为胆结石急性胰腺炎的重
要启动中心。然而，负鼠不能在实验室里繁殖，而且在动物之间也有很高的变异性，限制了它作为模型的普及。




采用导管插管和 灌注的方法，对鼠和豚鼠
ERCP
后胰腺炎和胆石性胰
腺炎的病理生理进行了研究。此 类模型的不足是需要外科和麻醉。尽管基
于动物模型的实验改进了我们对急性胰腺炎发病机制的认识，然 而，人类


和老鼠的胰腺炎是明显不同的，因此，由于这些限制，从动物到人的推断
结论，应该慎重考虑。鼓舞人心的是，许多人类体外研究显示，从动物实
验得出的机制，可适用 于人类胰腺炎模型。例如，当从尸体胰腺中提取的
人腺泡中检测到毒蕈碱类激动剂和胆汁酸时，发现胰蛋 白酶原激活、内质
网应激、功能失调的自噬和线粒体功能障碍与动物模型中的反应类似。


细胞机制的更新



【钙离子信号】腺泡细胞中钙离子 浓度的病理性升高，是急性胰腺炎
的核心事件。钙离子浓度增高调节细胞凋亡前通路和炎性反应前通路， 比
如过早激活胰蛋白酶原
,
激活核转录因子

(NF-
κ< br>B)
，以及线粒体功能障碍
（图
1
）
。
在正常生理状 态下，
Ca2+
作为信号机制的一部分从内质网释放，
启动酶原外分泌，
刺激 线粒体内
ATP
的产生。
然而，
细胞溶质内钙离子浓
度的增加只是一 过性的，
因为依赖
ATP
钙离子通道快速清除胞浆内的钙离
子。平滑内质网通 道（
SERCAs
）
把钙离子转运至内质网，
浆膜
Ca2+
通道
(PMCAs)
使钙离子从细胞中渗出去。酒精和胆汁酸可以破坏这种稳态，并
通 过肌醇
1,4,5-
三磷酸受体
(Ins(1,4,5)P3 R)
信号通路 导致一种整体性性
的、持续的病理性细胞
Ca2+
升高。例如，棕榈烯酸乙酯是酒精的 非氧化
代谢产物，由腺泡细胞打开位于内质网的肌醇
1,4,5-
三磷酸受体
(Ins(1,4,5)P3 R
）
Ca2+
通道。
这个途径导致过多的钙离 子从细胞内主要的
钙离子池释放，也就是内质网内腔。钙离子浓度的提升，导致钙离子释放
活化 通道蛋白（
ORAI1
）促进钙离子从外进入细胞内，从而增加并维持有


毒性的细胞内钙离子浓度。胰管堵塞，可以发生在
ERCP
之后的胰腺炎和
胆 石性胰腺炎，目前认为是由于通过
PIEZO1
途径从细胞外内流导致钙离
子增加引起 的，这是一种具有阳离子通道特性的胞膜机械感受器，在压力
作用下会被激活。




细胞内
Ca2+
浓度超载导致线粒体通透性转变孔在高电导状态 下打
开，这一过程导致产生
ATP
所需的膜电位损失。通过干扰
ATP
依赖的
SERCAs
和
PMCAs
清除过多的胞浆内钙，
并损害需 要
ATP
的细胞保护机
制，如自噬和
UPR
，消耗
ATP< br>以维持毒性的
Ca2+
浓度。这样一来，由
细胞钙毒性引起的线粒体功能障碍最 终导致腺泡细胞坏死。




基于毒性钙离子浓度为中心的理论， 研制出了阻止钙离子进入腺泡细
胞的
ORAI1
通道抑制剂。
ORAI1抑制剂显示出可以阻止急性胰腺炎模型
的动物和人类的腺泡细胞坏死，减少局部和全身的损伤。用< br>3,5-seco-4-
noro -cholestan- 5-one oxime-3-ol (TRO40303)
抑制线粒体通透性转
变孔开放，
防止< br>ATP
消耗方面也有潜在治疗作用。
在酒精相关急性胰腺炎
动物模型和人类腺泡 细胞中，
TRO40303
可以预防膜电位损失和坏死。
在
对急性心肌梗死患 者进行干预治疗时，
已经发现，
TRO40303
安全且耐受
性良好。因此， 它可以有效地实验性用于急性胰腺炎患者。通过高热量营
养补充
ATP
所带来的好处， 也正在急性胰腺炎的多中心试验中进行探索。






【过早的胰蛋白酶原激活】胰蛋白酶原的过早活化，是另一个重要的
病理细胞变化，可导致腺泡 细胞坏死。各种胰腺损伤
(
例如，创伤、胰腺导
管阻塞和酒精
)
可引 发溶酶体与腺泡细胞内的酶原融合，
这一过程称为共域
化（图
2
）。共域化发 生在其他由毒素引起的腺泡内细胞事件的背景下，
蛋白酶酶原颗粒的外分泌减少，是继发于细胞骨架功能 障碍以及溶酶体和
消化酶的合成增加。一旦酶原颗粒与溶酶体融合（组织蛋白酶
b
，一 个关
键的溶酶体酶），马上激活胰蛋白酶原为胰蛋白酶。胰蛋白酶和组织蛋白
酶
B从液泡中释放的机制尚不清楚。一些人认为，胰蛋白酶导致细胞膜变
脆，
导致细胞内液泡泄 漏，
释放胰蛋白酶和组织蛋白酶
B
。
其他研究表明，
液泡可能会破坏 细胞骨架和
/
或细胞器。
酒精的代谢产物和失去膜稳定糖蛋
白，也可以分别使 溶酶体和酶原颗粒膜变得脆弱。




胰蛋白酶一旦释放，会在腺 泡细胞内外引起自身消化，组织蛋白酶
B
的释放会导致坏死性凋亡，这也是坏死的一种调节形式 。坏死性凋亡是通
过受体相互作用的蛋白激酶
(RIP)
介导的，包括
RIP 1-RIP3
和混合家族激
酶域样蛋白
(MLKL)
通路，其中
ML KL
被
RIP3
磷酸化，导致其低聚反应。
MLKL
低聚物物转移至 胞膜，最终导致胞膜穿孔，导致细胞内容物溢出，
坏死性凋亡。通过基因调控或坏死性抑制素
( RIP1
的抑制剂
)
抑制
RIP1 -
rip3
通路可降 低腺泡细胞损伤的严重程度，
因此成为急性胰腺炎治疗的潜
在靶点。胞浆内蛋白酶的激活也会导 致溶酶体膜的破坏，这个过程通过细
胞色素
C
的线粒体释放导致胱天蛋白酶
3
的激活。
胱天蛋白酶
3
随后介导
细胞凋亡。巨噬细胞是胰腺炎过程中 最早对受损腺泡细胞释放的趋化剂做


出反应的免疫细胞之一。有趣的是，胰蛋白酶 原活化也发生在巨噬细胞对
胰腺炎的反应中，并导致巨噬细胞成为促炎细胞。这一发现，挑战了长期以来认为胰蛋白酶原过早活化只发生在腺泡细胞内的观点。



【自噬、内质网应激和未折叠蛋白反应】急性胰腺炎的发病机制也由
受损的细胞保护机制，如自噬和
UPR(
未折叠蛋白反应
)
驱动。巨大的自噬
是一种细胞保护机制， 对老化、缺陷或损伤的各种细胞质内容物进行加工
和回收。选择性巨自噬，是指处理和回收特定的受损细 胞器和错误折叠的
蛋白质。腺泡细胞能高效地产生蛋白质。因此，蛋白质的加工转运机制和
未受 损的自噬机制对腺泡细胞的存活至关重要。自噬是通过一系列的步骤
完成的，首先从内质网、高尔基体和 质膜形成的开放双膜内的胞浆内容物
的去核
（图
3
）
。
双膜 边缘相遇形成自噬体
;
这一步是由自噬相关蛋白
(ATGs)
介导的。自噬体 与溶酶体的融合和所含内容物的降解是最后的步骤。基因
敲除
ATG5
、
AT G7
和溶酶体相关膜蛋白，导致急性胰腺炎小鼠模型出现
大量的炎症反应。此外，自噬受损会导 致胰蛋白酶原激活、内质网应激和
线粒体功能障碍，因此，腺泡细胞更容易受到其他损伤和死亡。因此， 在
腺泡细胞中恢复有效的巨自噬似乎是一个有吸引力的治疗靶点。在动物模
型中，双糖海藻糖能 提高自噬的效率，减少胰腺损伤和急性胰腺炎的严重
程度，有望成为急性胰腺炎的潜在治疗剂。然而，哪 类海藻糖诱导自噬的
机制尚未证实。






内质网应激，
是指错误折叠和
/
或未折叠蛋白在内质网腔内的积累。
它
发生在内质网有效处理和消除蛋白质的能力不堪重负的时候。当内质网应
激破坏保护性细胞反 应时，细胞凋亡随之发生。考虑到胰腺腺泡细胞产生
的大量蛋白质，而内质网应激在急性胰腺炎的腺泡细 胞中经常发生，因此
胰腺特别容易受到内质网应激的影响。胰腺常见毒素
(
例如
,
酒精及其代谢
产物
)
导致内质网应激
,
增加蛋白质的生 产需求，如胰蛋白酶原、胰凝乳蛋
白酶原
,
脂肪酶酶和溶酶体组织蛋白酶
B< br>，
并且减少细胞的处理和回收多余
的蛋白质的能力
(
即自噬功能的失调 和线粒体功能障碍
)
。在内质网应激期
间，腺泡细胞活化未折叠蛋白，恢复细胞稳态。 通过三个重要的途径来降
低蛋白质的合成，上调内质网降解有害蛋白质的机制，未折叠蛋白反应缓
解内质网的应激，提高其合成和折叠蛋白质的能力和效率。这三个功能通
路分别是：
肌醇需求 酶
1 (IRE1)
、
激活转录因子
6 (ATF6)
和蛋白激酶< br>RNA
样
ER
激酶
(PERK)
通路。
IRE1和
ATF6
通路的下游事件最终激活转录因子，
如
ATF6
和拼 接的
X-box
结合蛋白
1 (sXBP1)
。这些转录因子促进合成内质网扩增所需的底物、蛋白质折叠所需的内质网分子伴侣以及内质网蛋白
降解机制的成分。它们还启 动自噬，以消除和回收未折叠和错误折叠的蛋
白质。当这些反应不能恢复稳态时，未折叠蛋白反应最终激 活凋亡通路。
PERK
通路是终末应答，凭借其下游效应物，如转录因子
CEBP同源蛋白
(CHOP)
，促进细胞凋亡和炎症。
CHOP
虽然可以诱导自 噬，但在持续的
内质网应激下，最终促进细胞死亡。有趣的是，广泛存在的羟甲戊二酰辅
酶(HMG-CoA)
抑制剂（他汀类）促进未折叠蛋白反应。观察性研究发现，


他汀类的使用与降低急性胰腺炎的发生率和严重度有关。近期正在进行一
项关于检测他汀类（如 辛伐他汀）预防急性胰腺炎发作的随机对照实验。




【胰管功 能障碍和胰管内事件】
跨膜水通道
(
如腺泡和导管细胞中的水
通道蛋白
1)
和囊性纤维化跨膜调节通道
(CFTR)
对生理胰液分泌都至关重
要。 酒精已被证明可显著降低
CFTR
功能和碳酸氢盐的分泌量，使导管内
环境酸化，导致 导管内液体淤积，促进导管内酶的过早活化。胆汁酸介导
和胰腺炎症介导的水通道蛋白减少也有会令这种 导管内流体停滞。不同的
导管内事件也可能介导腺泡细胞损伤和死亡，从而导致急性胰腺炎。这些
事件包括导管内压力升高、导管细胞暴露于胆汁酸和导管内酸化。胰管内
压力的增加可以激活腺泡细胞 中的机械感受器
(PIEZO1)
，
从而触发前面描
述的病理钙信号通路。导 管内压力增高还可通过促进炎症和信号转导和转
录
3 (STAT3)
通路激活因子的 激活，引起钙调神经磷酸酶介导的腺泡细胞
损伤。临床的例子包括乳头水肿，在内镜逆行胰胆管造影时在 胰管内注射
酸性造影剂和胆道阻塞。胰腺导管腔酸化已被证明可激活初级感觉神经元
的瞬时受体 电位
- 1 (TRPV1)
，并引起急性胰腺炎。因此，在内镜逆行胰胆
管造影(ERCP)
中，当酸性造影剂用于胰显像时，会发生管腔酸化，而急性
胰腺炎的
PIEZO1
介导、钙调神经磷酸酶介导和
TRPV1
介导的机制与内
镜逆行 胰胆管造影
(ERCP)
后和胆石性胰腺炎高度相关。此外，胆汁酸可在
导管细胞中以 剂量依赖性的方式引起线粒体功能障碍。由此产生的
ATP
消耗导致
ATP
依 赖的碳酸氢盐分泌减少，
也可以导致导管细胞死亡。
导管
细胞的破坏使腺泡细胞暴露在 胆汁酸中，导致细胞损伤和死亡。这一机制


可能与胆石性胰腺炎有关，在该疾病中 ，乳头内的嵌入胆结石可通过创建
一个共同的通道使导管细胞暴露于胆汁酸中。然而，在生理条件下，胰 管
内的压力要比胆管内的压力大得多——因此，
胆汁酸可能通过何种机制来
抵抗这种压 力梯度还没有被阐明。




【免疫系统的作用】受损的腺泡细胞 释放趋化因子、细胞因子和各种
粘附分子，聚集和介导免疫细胞浸润到受伤部位（图
4
）。在这些趋化因
子中
,
单核细胞趋化蛋白
1 (MCP1)
促进炎 症性单核细胞转运
,
和巨噬细胞
炎症蛋白
2
α
(MIP2< br>α
)
和
CXC
——趋化因子配体
1(CXCL1)
聚 集中性粒细
胞。
为了说明趋化因子在急性胰腺炎发病机制中的重要性，
在动物模型中，
趋化因子及其受体的抑制已被证明可以防止胰腺和远处器官的损伤。血清
中
MCP1< br>水平的升高也与人类严重急性胰腺炎相关。
一旦免疫细胞渗入胰
腺，坏死和损伤细胞释放 的细胞内容物激活单核细胞和中性粒细胞，进一
步传播炎症。
中性粒细胞
NADP氧化引起氧化应激，
增加腺泡内胰蛋白酶
活化。中性粒细胞也会产生中性粒细胞胞外杀菌网 络（
NETs
），这是由颗
粒蛋白、
DNA
和组蛋白组成的粘附网， 可以引起导管阻塞，激活促炎症
信号和过早激活胰蛋白酶原。活化的单核细胞是急性胰腺炎全身炎症和组
织损伤恶化的中心环节。单核细胞活化的重要介质是损伤相关分子模式
(DAMPs)
，这是从坏死的腺泡细胞中释放出来的细胞内容物。






DAMPs
通过与免疫细胞上的不同受体结合来调节它们的作用。例
如,DAMPs
高机动组盒蛋白
1 (HMGB1),
热休克蛋白
70 ( HSP70)
和双链
DNA
信号通过
toll
样受体
(TL Rs)
激活
NF-
κ
B
通路。
NF-
κ
B
调节促炎细胞
因子
,
趋化因子和粘附分子的基因表达。其他
DAMP s
，如
ATP
和
NAD
，
与
P2X7
受体 结合，激活炎性小体。随后
,pro-IL-1
β和
pro-IL-18
通过 酶
切法成长为他们的生物活性形式。除了别的之外，这些途径扩大生产的促
炎细胞因子包括TNF
、
IL-1
β
,IL - 6
和
IL-18
等。




尽管远端器 官损伤的机制尚未完全阐明，在急性胰腺炎中，巨噬细胞
在远端器官也被激活并加重全身炎症和远端器官 损伤。鉴于这些通路在急
性胰腺炎病程中推动和加剧炎症反应的重要性
,
在动物模型中 ，
已经开始进
行
NF-
κ
B
和炎性小体通路的抑制剂的开发 和效果测试。其中，
MCC950
是炎性体通路的有效抑制剂，目前正在测试其他疾病，如缺血 性中风、肝
炎和肝纤维化，炎性体激活在这些疾病中也有重要的致病作用。此外，乳
酸盐，以乳 酸林格氏溶液的形式给予，因为它下调炎症小体途径，有希望
减少急性胰腺炎动物模型的胰腺损伤。乳酸 林格氏溶液在临床试验中也有
应用前景
(
稍后讨论
)
。




血清
TNF
和
IL-6
水平一直与 急性胰腺炎和急性肺损伤的严重程度增
加相关。
TNF
也会直接导致胰泡细胞坏死。己 酮可可碱是一种非选择性磷
酸二酯酶抑制剂
,
可通过下调
NF-
κ< br>B
通路，
减少
TNF
的合成。
一项针对
28


名患者的双盲安慰剂对照随机试验发现，每天三次口服戊酮昔芬可缩短住
院时间。这 些有希望的发现目前正在更大规模的临床试验中得到验证。市
售的
IL-6
受体拮抗剂 托芝单抗是另一种潜在的治疗药物。
在一项动物研究
中发现，急性重症胰腺炎术后给予托珠单抗 治疗可改善预后。考虑到托西
珠单抗对其他疾病如巨细胞动脉炎、类风湿关节炎和移植物抗宿主病的安< br>全性和有效性，它可能已经准备好进行人类急性胰腺炎的临床试验。

急性胰腺炎的促炎 阶段是紧随其后的是代偿性抗炎反应综合症
,
它的特征
是抗炎细胞因子优势，如
TGF
β、
IL - 4
和
IL - 10
。
IL-10
产自胰泡细胞、
单核细胞、
B
细胞核
T
细胞。它在转录水平 上通过抑制
STAT3
通路和
T
细胞扩增来减少促炎细胞因子的产生。对急性 胰腺炎的动物研究表明，使
用胰岛素样生长因子
1
和
IL-4
可提高
IL-10
的生成，
从而改善预后。
在抗
炎反应期，急性胰腺炎患者 易发生胰腺感染坏死。




【基因突变】已经确定了几种在急性 胰腺炎中具有致病作用的突变，
包括蛋白酶丝氨酸
1
、丝氨酸蛋白酶抑制剂
K azal 1
型、胰凝乳蛋白酶
C
、
CFTR
、
claudin 2< br>和钙敏感受体基因的突变。对这些基因突变的临床意义
的深入综述超出了本综述的范围，但已发表 的综述总结了急性胰腺炎的遗
传学。




【不饱和脂肪 酸的作用】已经证实，肥胖和高脂血症是严重急性胰腺
炎的风险因素。研究阐明了肥胖和高甘油三酯血症 介导重症急性胰腺炎的


病理生理机制。在急性胰腺炎发作期间，酶原颗粒的正常顶 端分泌路径被
几种机制破坏。酒精抑制根尖分泌，而促进基底外侧分泌。腺泡细胞坏死
也会导致 酶释放到胰脏的某些区域，否则消化酶就被屏蔽了。例如，脂肪
酶通过基底侧膜自由释放进入间质、胰周 区和血流。脂肪酶将循环甘油三
酯和储存在胰内和胰周脂肪细胞中的甘油三酯水解为饱和和不饱和的游< br>离脂肪酸
(UFAs)
。亚油酸、油酸和亚麻酸等
UFAs
通过抑制线 粒体复合物
I
和
V
、增加
TNF
和其他趋化因子的水平增加 炎症反应而引起细胞毒性。
临床研究发现伴有内脏脂肪增多和入院时血清甘油三酯升高的急性胰腺
炎患者多系统器官衰竭和胰腺坏死的风险增加，证实了研究机理。通过脂
肪酶抑制剂预防甘油三酯水解 似乎是一个有前途的治疗急性胰腺炎的策
略。




【肠 系膜淋巴】急性胰腺炎可因肠道的病变而进一步恶化。这些变化
包括肠梗阻和缺血再灌注损伤，导致细菌 通过肠道屏障转移和微生物组的
改变。最近，强调含毒素的淋巴引流的重要性。在动物急性胰腺炎的研究
中，胰腺炎条件下肠系膜淋巴与心功能障碍和多系统器官衰竭有关。肠系
膜淋巴的主要成分尚未 确定。然而，在大鼠实验中发现，结扎胸导管可以
减轻肠系膜淋巴的毒性。目前已经有安全的经皮技术和 超声内镜方法进入
胸导管。在进入胸导管技术有待提高的情况下，急性胰腺炎发作时，重新
引导 肠系膜淋巴液流动可能是防止远端器官衰竭的一种方法。