细胞免疫疗法介绍

2021年2月6日发(作者：激光治疗近视眼的危害)
【
414
】肿瘤免疫疗法介绍

2014-12-21
张斌
肿瘤免疫细胞治疗资讯


肿瘤 免疫疗法是当前肿瘤治疗领域最具前景研究方向之一，各大药企纷纷寻求
与其他公司合作研发肿瘤免疫相 关治疗方法。初步的临床试验结果表明其治疗
有效率非常高，
Science
杂志也将 肿瘤免疫疗法评为
2013
年十大科学突破第一
位。


本 文首先介绍肿瘤免疫疗法在肿瘤治疗中的地位，然后是作用机制和具体分类，
已经上市或在研药物、市场 预测，最后列举各公司之间的收购合作及国内部分
参与相关研发的公司。

1
肿瘤治疗发展历程

1.1
传统疗法

手术切除 、化疗、放射线治疗。其具有局限性：手术切除的方式常因为癌细
胞入侵蔓延到邻近组织或远端转移而效 果有限；
化疗受限于对体内其他正常组织
的毒性；
放疗辐射也同样会对正常组织造成伤 害。
传统疗法都是对身体有极大负
担，并且在发生恶性转移后，无论是何种方式都是很难彻底治 愈。


1.2
靶向疗法

20
世纪末出现的靶向 疗法是在细胞分子水平上，针对已经明确的致癌位点
来设计相应的治疗药物，
药物进入体内会特 异地选择致癌位点来相结合发生作用，
使肿瘤细胞特异性死亡，
而不会伤及肿瘤周围的正常组织 细胞。
包括小分子靶向
药物和单抗。

小分子靶向药物：
针对可能导 致细胞癌变的环节，
如细胞信号传导通路异常、
过度表达某些受体蛋白、
抗肿瘤血管形 成等，
从分子水平来一转这些恶性生物学
行为，从而抑制肿瘤细胞生长。

单 抗：
诱导机体产生抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用；
作为靶向治疗的载
体，
将化疗药物、
放射性同位素、
毒素等细胞毒性物质特异性地运送到目标部位，
而选择性 杀伤靶细胞。

但靶向药物存在不足：
主要有分子靶向药物有效性低，
某种药 物只能对特定
突变基因型肿瘤产生作用；
肿瘤基因突变产生药物耐受性导致长期的治疗效果下< br>降；存在严重的不良反应；部分肿瘤不能通过靶向药物得到有效治疗。


1.3
免疫疗法

最新的肿瘤免疫治疗是通过调动机体的免疫系统，
增强肿瘤微环境抗肿瘤免
疫力，从而控制和杀伤肿瘤细胞。

初步的临床研究表明免疫 疗法在晚期肿瘤种效果显著。
耶鲁大学等机构研究
表明，
接受百时美施贵宝免疫检验点 单抗
nivolumab
治疗后，
出现了令人印象深
刻的长期生存数据，有< br>62%
的患者在
1
年后仍存活，
43%
的患者在
2< br>年后仍存
活。

纪念斯隆
-
凯特琳癌症中心在对
16
名晚期成人急性
B
淋巴细胞白血病
（
B-ALL
）
患者进行的嵌合抗原受体修饰的
T
细胞疗法结果显示，
所有患者的整
体完全缓 解率为
88%
，远远高于补救性化疗的完全反应率。


2
肿瘤免疫疗法作用机制

免疫系统不仅负责防御微生物侵犯，
而且 能从肌体内清除改变了的宿主成分，
机体存在着抗肿瘤免疫机制。
当免疫监视功能由于免疫系统 自身或肿瘤细胞原因
被削弱时，便为肿瘤的发生提供了有利条件。

免疫系统识别与杀 伤肿瘤细胞程序如下图所示包括：
肿瘤细胞产生特异性抗
原；树突细胞吞噬凋亡肿瘤，
将肿瘤抗原呈递给
T
细胞；未受抑制并且激活的
T
细胞通过肿瘤特异性抗原识 别并杀死肿瘤。其中免疫调节
T
细胞（
T
Reg
cell
）通
过抑制
T
细胞或解除抑制来调节
T
细胞活性，避免
T< br>细胞对体内正常细胞产生
杀伤作用。

肿瘤免疫疗法即通过加强免疫系统在以上各个步骤中对肿瘤细胞的识别与
杀伤能力。


3
肿瘤免疫疗法分类

不同机理疗法应用的时间先后排序，
主要包括非特异性免疫刺激、
免疫检验
点单抗、过继细胞回输、单克隆
T
细 胞受体疗法、
CD47
单抗等、肿瘤疫苗等。


3.1
非特异性免疫刺激

此类疗法的机理是通过刺激
T
细 胞或抗原呈递细胞来加强抗原呈递过程，
此外抑制免疫调节
T
细胞也能够增强
T
细胞活性。
此类疗法
70
年代兴起但由于
治疗时间长、毒性和治疗 肿瘤范围限制导致应用受限。

通过刺激
T
细胞来增强抗原呈递的药物包括： 白细胞介素
-2
（
IL-2
）、干扰
素
α
（
IFN
α
）应用于黑色素瘤和肾癌。

通过刺激抗原呈递细胞来增强抗原呈 递的药物包括：
Toll
样受体配体咪喹莫特用
于治疗基底细胞癌，卡介苗（细菌制剂 ）用于膀胱癌局部灌注。

通过抑制免疫调节
T
细胞来增强抗原呈递的药物包 括：
结合免疫调节
T
细胞
IL-2
受体
α
链的CD25
单抗。免疫抑制剂达利珠单抗
Daclizumab
（罗氏，
2 007
），
地尼白介素
-2
（

Eisai
，< br>2008
）用于治疗皮肤性
T
细胞白血病及卵巢癌，环磷
酰胺治疗肿瘤 及自身免疫疾病。


3.2
免疫检验点单抗

20
世纪末随着对抗原呈递过程研究的深入，研究表明主动免疫治疗是激活
自身的免疫系统
T细胞或抗原呈递细胞来识别杀伤肿瘤细胞，
T
细胞的激活需要
两个信号：一是MHC-
多肽的信号，另一个是共刺激分子的信号，主要有正向共
刺激因子
CD2 7
、
CD28
和
CD137
通路，此外为保证
T
细 胞不被过度刺激，还
有调节
T
细胞不被过度刺激的共刺激分子，
主要有
CTLA4
通路和
PD1/PDL1
通
路，
这种抑制性的通路也会 被肿瘤劫持用来对抗免疫系统。
通过结合正向共刺激
因子的激动剂，
或结合负向共刺激 因子的抑制剂都可以达到提高对肿瘤的免疫杀
伤作用。

已经上市的有负向共刺激因子 抑制剂
CTLA4
单抗
Ipilimumab
（
BMS,2011< br>）
，
Ⅲ期临床表明
25%
的恶性黑色素瘤患者生存期超过
2< br>年，成为黑色素瘤治疗领
域重大突破。

PD1/PDL1
单抗比CTLA4
单抗有更强的抗肿瘤作用。
在研
PD1
单抗有
BM S
的
Nivolumab
、
Merck
的
Lambroli zumab
、
Cure Tech
的
Pidilizumab
和GSK
的
AMP-224
，在研
PDL1
单抗有罗氏的
MPDL3280A
和阿斯利康
MEDI-4736
。
初步临床结果对晚期并 且没有分子标记物指导的肿瘤患者有效率从
13-38%
不等。
初步临床试验研究表明 ，接受百时美施贵宝免疫检验点单抗
nivolumab
治疗后，
出现了令人印象深刻 的长期生存数据，有
62%
的患者在
1
年后仍存活，
43%
的
患者在
2
年后仍存活。

正向共刺激因子的激动剂有
Ce lldex
在研的
CD27
激动剂
CDX1127
，初步
临 床显示疗效显著，与
PD1
单抗联合治疗潜力巨大。在研正向共刺激因子的激
动剂还有
AZ
的
OX40
抑制剂。

免疫检验点单抗会出现
“延迟效应”
，
由于一些患者用药一段时间后才出现
缓解，
BMS
和 学界提出了延迟效应的概念，并且提出了一个新的肿瘤治疗疗效
的评价标准——免疫相关的疗效评价。< br>
同时也会出现与
T
细胞的过度激活和扩增有关的不良反应，一些患者的器官会发生临床上可观测到的自身免疫损伤。

免疫检验点单抗面临的挑战是，其仅能解除已 经位于肿瘤边缘的
T
细胞的束缚
或加强呈递，不能促使
T
细胞攻击肿 瘤，一些病人并不免疫反应。


3.3
过继细胞回输

过 继细胞疗法（
ACT
）主要包括肿瘤浸润淋巴细胞疗法（
TIL
）、
T
细胞受
体疗法（
TCR
）
和嵌合抗原受体修饰的
T
细胞疗法（
CAR
）。其中
TCR
和
CAR
分别通过识别 抗原
-MHC
复合物和抗原能够特异性杀伤各类肿瘤细胞。

肿瘤浸润淋巴细 胞疗法（
TIL
）：从病人体内取出肿瘤组织，分离出其中的
T
细胞加入IL-2
后扩增
T
细胞，
然后回输体内扩大免疫应答，
多联合化 疗使用。
只在转移性黑色素瘤上有效
（
40%
长期缓解）
，
因为在转移性黑色素瘤抗癌淋巴
细胞会进入肿瘤内，
因此比较容易分离，
但很难从血液 中收集其他非实体瘤的抗
肿瘤
T
细胞。
还有其他问题如体外培养细胞需要导致 患者需要等待
4-6
周才能开