月经期间洗头-
中药有效成分防治骨性关节炎的研究进展
●
摘要:
骨性关节炎(
osteoarthritis
,
OA
)是临床上常见的慢性退行性关节疾病,其发病率随着
年龄的增加逐渐上升,严重影响中老年患者的生 活质量。现阶段对于
OA
的药物治疗如非甾体类
抗炎药物(
nonstero idal
anti
—
inflammatory
drugs
,< br>NSAIDs
)和镇痛药,虽能改善
OA
症状,
但不能阻止
O A
的进展。中药有效成分在治疗
OA
疾病方面具有独特的优势。本文从中药有效成分抑制炎症相关因子的分泌、改善软骨基质合成及分解代谢失衡、抑制软骨细胞凋亡、促进软骨
细胞 增殖、调节雌激素水平等方面综述了近五年来国内外期刊报道的中药有效成分防治
OA
的研究进展,以期为
OA
的新药研发提供理论依据。
●
骨性关节炎(
osteoarthritis
,
OA
)是一种慢性 退行性骨关节疾病,其主要病理特征包括关节
软骨破坏、滑膜炎症、骨赘形成、软骨下骨增厚及软骨细胞 凋亡
OA
的病因涉及多种因素,年龄
增加、机械负荷、遗传、肥胖、性激素等多方面 因素均可能参与,随着社会人口老龄化的加剧,
OA
已成为中老年群体中最常见的关 节疾病,其致残率高达
53%
,严重影响中老年人的健康和生
活质量。目前临床上用于
OA
治疗的药物主要有非甾体类抗炎药(
NSAIDs
)和镇痛药等。这些药
物虽可以改善
OA
症状,但不能逆转
OA
的发展并伴有不可忽视的不 良反应,如长期服用
NSAIDs
会引发卒中、上消化道溃疡出血,以及破坏软骨细胞等。尤其 是对于老年患者,更是增加了心血
管和胃肠道的双重风险。近年来,中药有效成分在防治
OA< br>的研究方面取得了很多进展,现就近
五年中药有效成分防治
OA
的作用机制研究 进展予以综述,以期为
OA
的新药研发提供一定的参
考依据和线索。
●
●
1
中药抑制炎症相关因子的分泌
●
●
炎症细胞因子如白细胞介素—
13
(
IL
—
13
)、白细胞介素—
6
(
IL
—
6
)、肿瘤坏死因子—
a
(
T NF
—
a
)在
OA
的发病机制中起关键作用。在病理状态下,炎症细 胞因子可以激活
NF
—
KB
等信号
通路,诱导细胞分泌过量的基质金 属蛋白酶(
matrix metalloproteinase
,
MMPs
)
,造成软骨细胞
外基质的过度降解,使关节软骨逐渐出现软化、 剥脱、缺失等一系列退行性病变。
●
许多中药有效成分可以下调
OA
模型中炎症细胞因子的水平,延缓软骨退变,是潜在的
OA
治疗药物。
研 究表明,迷迭香酸(
50
,
100umo/L
)、桃叶珊瑚苷(
1
,
10
,
20
,
50umol/L
)、白花丹素(
2
,
5
,
10umo/L
)及和厚朴酚(
2.5
,
5
,
10umol/L
)可以通过抑制
NF
—
k B
信号通路的激活,下调
MMPs
、一氧化氮合酶(
i NOS
)、一氧化氮(
NO
)和前列腺素
E2
(
PGE2
)等生成,抑制
L
—
1B
刺
激下软骨细胞外基质降解,发挥 抗炎作用,人参皂苷
Rg1
(
1
,
10ug/m L
) 通过抑制
L
—
13
诱导的
人
OA
软骨细胞中炎症介 质环氧合酶—
2
(
COX
—
2
)和
PGE2的分泌发挥抗炎作用,并且连续灌胃给
予
Rg1
(
30
,
60 mg/kg
)
8
周可以阻止前 交叉韧带切除术(
ACLT
)诱导的
OA
大鼠中工型胶原和
緊集蛋白 聚糖降解。
●
远志皂昔元在
2
,
4
,
8umol/L
浓度时 通过下调
PI3K/Akt/NF
—
KB
信号通路减轻
IL
—
1B
介导的人
OA
软骨细胞中
NO, PGE2
和
MMPs
的释放
,
抑制炎症反应的进行
,
龙胆苦苷
(50 , 500, 1 500ug/m L)
及
黄芩素
(5, 25, 50umol/ L
)通过下调
MAPK
信号通路抑制
L
—
1
刺激的 软骨细胞中
MMPs
的释放。此
外,通过关节腔内注射黄芩素(
5
,
25
,
< br>50umolL
)也可以改善
ACLT
诱导的兔
OA
模型的软 骨损伤,
体外给予隐丹参酮(
5
,
10
,
20umol/L
)和黄芪苷(
20
,
40
,
80ug/m L
)可以通过下调
NF
—
KB及
MAPK
信号通路抑制
L
—
1B
刺激下人
O A
软骨细胞炎症介质的释放,除此之外,黄芪苷还能够通过
激活过氧化物酶体增殖物激活受体(
PPAR
—
y
)延缓
OA
进程。
●
天然的多酚类化合物白藜芦醇(
12.5
,
100umol/L
)通过抑制
TLR4/My D88/NF
—
KB
信号通路的
活化对
L
—
13
诱导的人
OA
软骨细 胞发挥抗炎作用,腹腔注射
25 mg/kg
表没食子儿茶素没食子酸酯
(
E GCG
)可降低半月板切除术(
DMM
)诱导的
OA
小鼠中
L
—
1B
,
TNF
—
a
及
MMPs的分泌,并上
调
MMPs
的抑制基因
Cbp/p300
相互作用 反式激活因子
2
(
Cited2
)的表达,体外给予淫羊藿苷
(< br>20umol/L
)及关节腔注射淫羊藿苷(
20umol/L
)可通过抑制< br>MAPK
及
Wnt/p
—
catenin
信号通路
降 低
MMP
—
13
的上调,发挥抗软骨退变的作用。在
IL
—
1B
刺激的大鼠软骨细胞中,花姜酮
(
4umol/L
)可抑制COX
—
2
、
MMP
—
13
的表达,同时经口 给予
5 mg/kg
花姜酮
1
周可减轻碘乙酸
钠(
MIA< br>)诱导的
OA
大鼠膝关节肿胀,说明其具有潜在的软骨保护活性。
●
●
2
中药改善软骨基质合成及分解代谢失衡
●
●
关节软骨细胞外基质(
extracellular matrix
,
ECM
)在调节软骨细胞代谢和功能中起着至关重要的
作用 。
ECM
主要由
I
型胶原和蛋白聚糖(
Aggrecan
为 主)组成,其形成了保护并支持软骨细胞的细胞
外纤维网架,当
ECM
成分及结构变化 时会导致软骨基质微环境的改变,从而推动了软骨基质代谢不平
衡,最终导致软骨破坏。研究表明鹰嘴豆 芽素
A
(
5
,
15
,
25
,
50umolL
)通过抑制
p65
的核转位
可有效 的减少
I
—
1
刺激下大鼠软骨细胞中
MMPs
表达增加,同 时膝关节腔注射鹰嘴豆芽素
A
(
5
,
50umolL< br>)可减轻
ACLT
诱导的兔
OA
模型中软骨降解,改善软骨基质的分解 代谢失衡
20
—
21
,甘草
查耳酮
A
(
5
,
10umolL
)通过调节
NF
—
KB
和
Wnt/B
—
catenin
信号通路抑制
L—
1
刺激引起的大
鼠软骨细胞中
MMPs
,
ADAM TS
的表达,同时促进
ECM
中
I
型胶原的合成,对
OA< br>有潜在的治疗意
义,
a
—倒捻子素(
2.5
,
5ug/m L
)同样通过抑制
NF
—
KB
信号通路的激活降低MMPs
的上调,同
时腹腔注射
a
—倒捻子素(
10 mg/k g
)可促进
DMM
大鼠软骨基质中Ⅱ型胶原和蛋白聚糖的合成,发
挥抗软骨代 谢失衡的作用,体外给予小榮碱(
50umol/L
)或膝关节腔注射小榮碱(
14u g/kg
)可通过
激活
Akt/p70S6K/S6
通路上调工型胶原和蛋白 聚糖的表达水平,对软骨具有保护作用。人参皂苷
Rb1
通过下调
Notch
信号通路干预
MMP
—
13
表达,促进工型胶原的分泌,从而调节基质的合成 分解代谢
失衡补骨脂甲素(
5
,
10umol/L
)、水晶兰苷(
50
,
100ug/m L
)、蛇床子素(
6.25
,
12.5
,
25 umolL
)可通过上调大鼠软骨细胞中工型胶原和蛋白聚糖的表达来促进细胞外基质合成,同时抑制< br>MMPs
的表达以减少基质降解,其有效的促合成性质可能在防治
OA
疾病中发 挥重要作用
26
—
28]
,
在
TNF
—
a
刺激的人软骨细胞中,松属素(
10
,
20
,
50umo l/L
)通过抑制
p65
的核转位及
IkBa
降解,
下调< br>MMPs
的表达,从而抑制软骨基质降解,发挥软骨保护作用。
●
●
3
中药抑制氧自由基损伤及软骨细胞凋亡
●
●
氧化应激损伤导致软骨细胞凋亡与
OA
发病机制密切相关。在病理情况下,
OA
患者的关节滑液可
产生过量的活性氧(
ROS
),在诱发细胞凋亡的同时 加速软骨基质的降解,可引起关节软骨变薄,关节
下骨增厚 最终导致软骨损伤,因此,抑制氧自由基损伤及软骨细胞凋亡,是防治
OA
的关键途径之一。< br>许多中药的有效成分可延缓软骨细胞的凋亡,发挥软骨保护作用。汉黄芩素(
10
,
25
,
50umol/L
)、
6
—姜酚(
2
,
5
,
10umol/L
)不仅可以抑制人
OA
软骨细胞中炎症介质
NO
,
PGE2
等的表达,还通
过激活
Nrf2
信 号通路,诱导
Nf2
核转位与抗氧化反应元件(
ARE
)结合,发挥抗氧化作 用,续断皂苷
(
50
,
100ug/L
)可抑制兔
OA< br>软骨细胞中促凋亡蛋白
Bax
,
caspase
—
3
,
caspase
—
9
活力 ,促进
抑凋亡蛋白
Bc1
—
2
表达从而抑制细胞凋亡人参皂苷
Ro
(
50
,
100
,
200umol/L
)
,
Rg1
(
10ug/m L
)通过抑制凋亡相关蛋白
Bax
,
Bad
水平及
cas pase
—
3
活力,抑制
L
—
1B
诱导的大鼠软< br>骨细胞凋亡,其中
Rg1
主要是通过激活
PI3K/Akt
信号通路发 挥抗凋亡作用。
●
研究表明,
NO
供体硝普钠(
SNP
)所衍生的
ROS
可以通过内源性凋亡途径参与软骨细胞 凋亡。白
藜芦醇(
100umol/L
)已被证明能够清除
SNP
诱 导的
ROS
产生,抑制免软骨细胞凋亡,使用原子力
显微镜(
AFM
)观察可得,白藜芦醇(
100umolL
)能够有效地抑制
SNP
诱导的兔 软骨细胞变化,包
括收缩、变圆、板状伪足收缩和细胞骨架聚集,细胞间黏附减少,细胞骨架蛋白如F
—
actin
和
a
—
tubulin
的表达 降低等,从而抑制细胞凋亡,另有研究证明,白藜芦醇(
10umol/L
)可以通过激活Sirt
1
的表达,降低
Bax
和
procaspase—
3
表达水平,从而抑制人
OA
软骨细胞凋亡。小粲碱(
25< br>,
75umolL
)通过激活
AMPK
和抑制
p3 8MAPK
信号通路,下调
NOS
和
caspase
—
3< br>的表达,增加
Bcl
—
2/Bax
比率,从而逆转
SNP诱导的大鼠细胞骨架重塑和软骨细胞凋亡。
●
在细 胞因子、机械刺激等诱导下,关节软骨会产生过量的
ROS
,而过氧化氢(
H202< br>)作为
ROS
的
主要成分,能自由穿过细胞膜引起一系列损伤,诱发软骨细胞的 凋亡。研究表明,黄芩苷
(
100umol/L
)
,桃叶珊瑚昔(
100molL
)可以显著降低
Bax
,
caspase
—
3
水平,从而抑制
H202
介导的大鼠终板软骨细 胞及猪软骨细胞凋亡,发挥软骨保护作用(
40
—
411
,芦丁(
1 0ug/m L
)通过
激活
Sirt1
抑制
H202
导的大 鼠软骨细胞中
MAPK
,
NF
—
KB
信号通路的上调,抑制
ROS
,
LDH
,
iNOS
,
COX
—
2
、< br>PGE2
等表达,发挥抗炎,抗氧化作用(
42
。体外实验表明当归多糖(5
,
25
,
125ug/m L
)可以显著抑制< br>MDA
水平以及
L
—
1B
,
TNF
—a
的表达,保护
H202
诱导的大鼠软骨细
胞氧化应激损伤。
●
●
4
中药促进软骨细胞增殖
●
●
在
OA
的发 病进程中,软骨细胞增殖缓慢也可能是加速
OA
进展的重要因素。因此,促进软骨细胞
增殖也是防治
OA
的机制之一,许多中药的有效单体成分可促进软骨细胞增殖。多糖类中药有效 成分牛
膝多糖(
100200pg/m L
)、狗脊多糖(
100
,
200
,
400pg/m L
)通过促进
G
,
/S
细胞周期转变,
上调细胞周期蛋白依 赖性激酶
4
(
CDK4
)、细胞周期蛋白
D1
(
Cyclin
D1
)以及工型胶原等的表达,
促进大鼠软骨细胞的增殖
1
●
sOx9
是在软骨形成中发挥重要作用的一个早期转录因子,对 于关节软骨的维持和修复都是不可或缺
的,在
OA
的发病进程中,
SOX9
的下调会抑制软骨的形成。原儿茶酸(
62.5
,
125
,
250umollL
)、
补骨脂素(
1
,
10
,
100umollL
)可以促进卫型胶原、蛋白聚糖和
SOX9
的表达,以维 持细胞表型并
促进软骨细胞增殖,同时,补骨脂素(
1
,
10
,
100umol/L
)还可以通过激活
Wnt/B
—
catenin
信号
通路,上调
Wnt
—
4
,
F rizzled
—
2.p
—
catenin
,
Cyclin D1
的表达,促进软骨细胞的增殖,其可能在
OA
的治疗中发挥重要作用。
●
月经期间洗头-
月经期间洗头-
月经期间洗头-
月经期间洗头-
月经期间洗头-
月经期间洗头-
月经期间洗头-
月经期间洗头-
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