郑萍喜树碱类抗癌药物的研究进展

2021年2月6日发(作者：乳腺结核)

_
南

京

师

范

大

学

研

究

生

课

程

学

习

考

试

成

绩

单

（试卷封面）

院

系

研究生姓名

课

程

名

称

2011
学年度


1
学
期

化学与材料科学学院

王坤

专

业

学

号

材料化学

分析化学

111102026
授

课

时

间

周学时

2
学分

2
简



要



评



语

考

核

论

题


喜树碱类抗癌药物的研究进展


_
总评成绩

（含平时成
绩）




任课教师签名：






































































批

改

日

期：

注：

1
、以撰写论文为考核形式的，填写此表，综合考试可不填；

2
、本成绩单由任课教师填写，填好后与作业（试卷）一并送院（系）研究生秘书处；

3
、学位课总评成绩须以百分制记分。



备注

喜树碱类抗癌药物的研究进展

王坤

（
111102026
分析化学

化学与材料科学学院）

摘

要：喜树碱类药物是用于临床的拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，是继紫杉醇后又一个
很有发展前途的抗癌药，
已成为目前抗癌药物中研究的热点。
20-(S)-
喜树碱
(CPT)
是一种具有广谱抗癌活性的生物碱，其抗癌活性主要体现在
CPT
的内酯环能够
与
DNA
拓扑异构酶?结合并异化
DNA
拓扑结构， 进而诱导肿瘤细胞的凋亡。
然
而，
喜树碱内酯环在生理环境下极易水解开环形成羧酸盐 ，
导致药物失活；
同时
喜树碱本身所存在的水溶性差、
对正常机体组织毒副作 用大等缺点也极大限制了


_
CPT
的临床应用。因此，针对提 高
CPT
稳定性、水溶性及靶向性的改性研究对
推广
CPT
的临床应 用具有重要意义。本文主要介绍了最近几年关于喜树碱改性
方面的一些工作，包括针对
CPT< br>的
A
、
B
和内酯
E
环上活泼氢改性得到的小分
子衍生物及前体药物，
以及利用共价或非共价键合作用设计合成的聚合物或天然
大分子以及胶 束等可担载喜树碱的给药系统等

关键词：抗肿瘤药物；喜树碱；作用机理；改性






喜树为山茱萸目珙桐科乔木植物，是我国特有 的一种高大落叶乔木，广泛
分布于长江流域及西南各省区。
1966
年美国的
Monroe E. Wall
首次从喜树茎
的提取物中分离出喜树碱
(campto thecin,CPT)
，随后人们研究发现喜树碱对胃
肠道肿瘤、膀胱癌、肝癌和白血病等恶 性肿瘤
[9]
均有一定疗效。但它也产生了一
定的副作用包括骨髓抑制、
呕吐 、
腹泻和严重的出血性膀胱炎等，
在随后的十多
年间相关研究大大减少，
临床 应用几乎陷入停顿。
直到
1985
年发现喜树碱能阻
断拓扑异构酶Ⅰ
(Topo
Ⅰ
)
的合成，
Topo
Ⅰ是一种与细胞分裂密切相关的一 种酶，
阻断这种酶的产生即可阻止癌细胞的生长，说明喜树碱的作用靶标是
Topo
Ⅰ 而
不是拓扑异构酶Ⅱ
( Topo
Ⅱ
)
，这正是喜树碱独特的抗癌机 制，从而使喜树碱的
研究进入了一个全新的阶段。喜树碱衍生物类化合物已成为继紫杉醇
[16 ]
之后另
一种天然植物来源的最重要的抗癌药，目前美国、日本、法国、德国、韩国和意
大利的喜树碱及其衍生物研究在世界上处于领先地位。
本文主要从喜树碱小分子
改性衍生物以 及大分子共价或非共价键修饰的载药体系两个方面出发，
综述了喜
树碱功能化改性的研究进展及 发展趋势望。

1
喜树碱的理化性质


_
1.1
喜树碱的分子结构

喜树碱的分子式为
C
2
OH
16
N
2
O
4
，分子量
348.34
，由
4
个六元环和
1
个五
元环构成，且在
E
环有< br>1
个不对称中心
(20S
构型
) (
图
1)
。化学名为
(S)-4, 9-
二
羟基
- 4-
乙基
1H-
吡喃
-(3',4',6,7)
氮茚
(1, 2b)-
喹啉
-3,14-(4H,12H)-
二酮，
属于喹
啉类生 物碱
[5]
。


图
1

喜树碱的环结构和碳序号


1.2 CPT
的理化性质



喜树碱为淡黄色针状晶体，熔点高达
264~267
℃；喜树碱 类生物碱不溶于
水，难溶于一般溶剂，可溶于氯仿、乙醇、乙酸、乙酸乙酯。喜树碱的化学性质
也不同于普通的生物碱
,
其没有明显的碱性，
属于中性的喜树碱
[1]
。
与一般生物碱
试剂无反应，如常用的检测试剂：得拉盖道夫
(Dragendor ft
用碘化铋钾试验生
物碱形成特性及加成化合物的结晶
)
和苯酚
( FeCl
3
)
试剂，呈阴性；吲哚分析，负
反应；与各种酸不形成结晶盐；也 不能用重氮甲烷或二甲基硫酸酯进行甲基化；
其内酯环可被氢氧化钠在室温下打开生成盐，
酸化 后又重新生成喜树碱，
溶于硫
酸显黄绿色，
紫外线下显黄绿色荧光。
喜树碱易 转化成乙酯或氯代乙酯，
氯代乙

_
酯与碘化钠
-
丙酮反应形成碘代乙酯
[7]
。

2
喜树碱抗癌作用机理

虽然喜树碱存在着诸多不利于临床推广使用的缺点，
然 而
20
世纪
80
年代，

喜树碱独特的抗癌机理：与
DNA
的拓扑异构酶Ⅰ作用，影响
DNA
的复制和
RNA
的转录过程的发 现使其再度被认为是一类具有良好应用前景的抗癌药物
而得到广泛研究。

DNA拓扑异构酶存在于细胞核中，可与
DNA
主链上的磷酸二酯基团共价
结合形成可瞬 间断裂的二元复合物，
连接键的断裂将超螺旋
DNA
结构中的扭力
释放出来， 进而形成具有正常拓扑结构的
DNA
链。根据拓扑异构酶是与单链还
是双链
D NA
作用将其分为
top
Ⅰ型和
top
Ⅱ型。目前发现的抗癌药物主 要都是
与Ⅱ型
DNA
拓扑异构酶作用，
而喜树碱则是唯一一种得到广泛研究的 Ⅰ型
DNA
拓扑异构酶抑制剂
[2-4]
。

在
D NA
的复制和
RNA
的转录过程中，型拓扑异构酶的酪氨酸羟基与单链
DNA
上的
3'-
磷酸盐反应，
进而形成可分裂的二元复合物。
正常情况下 ，
该连接
键会瞬间断裂，从而完成
DNA
的复制或
RNA
的 转录。但是，当喜树碱等
top
Ⅰ抑制剂存在时，会与
DNA- top
Ⅰ二元复合物非共价结合，形成
CPT-top
Ⅰ
-DNA
三 元复合物，长时间作用会使细胞复制过程出现致命的此类三元复合物，
结果导致细胞凋亡。由于
CPT
抗癌机理的独特性以及作用过程中不需要能量辅
助因子
ATP
或
NAD
等，其应用前景被广泛看好。然而，早期的
CPT
衍生物，
如
10-
羟基
-
喜树碱，在体外实验中表现出良好的活性，临床效果却较差。后期改性的衍生物如托普替康等对结肠癌等表现出较好的体内抑制活性但对脑癌等
效果也较差
C PT
与拓扑异构酶Ⅰ的作用过程如图
2
所示
[13,14]
。


_

图
2
喜树碱抗癌作用机理示意图


3
喜树碱改性

喜树碱改性过程中，必须保持内酯
E< br>环的完整性和
CPT
的
(S)-
型手性构型。
其中，喜树碱小 分子衍生物和大分子给药体系是两种既能保持
CPT
抗癌活性又
能增加水溶性、稳定性 ，降低毒副作用的改性方法。

3.1
喜树碱小分子衍生物

3. 1.1
喜树碱
A
、
B
、
E
环的改性
20
世纪
80
年代，
随着喜树碱的独特抗癌机理被发现，
研究主 要集中在对喜
树碱活性位点的化学改性上。研究发现，喜树碱
A
环上的
9~1 2
号位氢以及
B
环上的
7
号位氢相对较为活泼，在有效催化剂作用下 ，通过硝化、氧化、取代、
酯化反应等可合成较为活泼的喜树碱衍生物。特殊基团的引入不仅可有效改变
CPT
的溶解性，增加稳定性，还可以在此基础上进行更多的改性除此之外，桥
接键 、扩环反应等也常用于喜树碱改性中
[6]
。
与
A
、
B< br>环相比，喜树碱的
CD
环
较稳定，
因而相关改性研究尚未见报道
E
环的完整性和稳定性是喜树碱发挥抗癌
活性的关键因素，
但对
E
环氢的改性较难协调好内酯环稳定性和抗癌活性之间的
关系。随后发现
20
位羟基的酯 化反应不仅能提高喜树碱的溶解性和抗癌活性，

_
同时内酯环稳定性也得到极大改 善
9
号位被三级胺取代的托普替康
(topotecan)
以及
7< br>号位和
10
号位分别被乙基及二哌啶氨基甲酸酯取代的依立替康
( irino tecan)
是喜树碱小分子衍生物中的成功代表。表
1
总结了喜树碱
A、
B
、
E
环小分子衍生物的结构特点及优缺点和应用
[8]。
近几年关于喜树碱小分子改性方
面的研究热情与
20
多年前相比已有所 减少，目前更多的研究集中在对已有的小
分子衍生物的临床疗效的测评和治疗方式的优化上。

表
1
喜树碱
A/B/E
环活泼氢改性衍生物的优缺点及其应用


10-OH-CPT
结构特点

十号位氢被羟
基取代

托普替康


九号位氢被三
级胺取代

优点

系统毒性特别
是肠胃毒性低

溶解性好，
给药
方式可多样，
毒
副作用较低

依立替康

7
号位氢被乙基
取代，
10
号位氢被二哌啶氨基
甲酸酯取代

前药释药机理，

酶催化转化效率高低
毒性低，
抗癌活
性高

不均，类胆碱痢 疾频
发，易生成
SN-38G(
糖苷化
)
，
毒
性大 ，

易使细胞产生
抗药性

9-AC
9
号位氢被氨基
取代


9-NC
9
号位氢被硝基
细胞内外抗癌
活性高

抗癌活性较好

溶解性低，
稳定性低，

放疗敏化剂

毒副作用大

放疗敏化剂

缺点

溶解性不足

水解严重


晚期卵巢癌、
小细胞型肺
癌

肺癌、脾癌、
胰腺癌等消

化系统癌症

应用



_
取代

Lurtotecan
7
号位氢被甲基
哌嗪取代，二亚
甲基氧桥接
10/11
号位

10,11-
methylenediox
y
camptothecin
Morpholino
camptothecin
9,10
号位被吗

啉环桥接

保持
TOP
Ⅰ
毒

性的同时，
溶解
性增大

Exatecan
7,9
号位被含氨
基的六元环桥
接，
10
、
11
号
位< br>
被甲基和
F
取代

内酯环稳定性
高，水溶性高

亚甲二氧基桥
接
10,11
号位

肠胃毒性低


水溶性好

毒副作用小

毒副作用大


抗癌活性低


半衰期降低、
AUC
降
低

酯化后前药
体系抗癌效

果好



I
、
II
期临床实验数

据
不理想
非小细胞肺
癌
/
卵巢癌
/
子宫内膜癌
/
肝癌< br>/
胸腺癌
/
小细胞膀胱
癌

Belotecan
7
号位被
N-
异
丙氨基乙基取
代

水溶性好，
抗癌
活性高，
毒副作
用较小

可穿越血脑屏

小细胞肺癌，
卵巢癌，
胃癌

Silatecan
7
号位被有机硅
半衰期较短