玻尿酸的副作用抗癌药物的研究发展历程

2021年2月6日发(作者：治疗不孕不育)
抗癌药物的研究发展历程

抗癌药物在国内外古籍中虽早有记载，但进行系统的科学研 究一般认为是从
20
世纪
40
年代开始的
［
1
］， 美国耶鲁大学发现氮芥能治疗恶性淋巴瘤，增强了用药物治疗肿瘤的信心，逐步展开了抗癌
药的实验模型 和筛选方法来寻找新药的研究。
50
年代从合成化合物及植物、
动物、
微生物 产物等方面
进行大量筛选，找到了有抗癌活性的物质达数十种，
60
年代已累集了丰富 的资料，研发出
20
多种有
效的抗癌药物，对
7
～
8
种恶性肿瘤取得良好的治疗效果，并出现了癌细胞动力学、抗肿瘤药物药理
学、肿瘤化学治疗学等新的 分支学科。以后抗癌药物不断发展，在肿瘤的治疗中发挥越来越重要的作
用。
我国抗癌药物的研 究历程尚未有系统的论述，笔者从自身经历及接触的一些研究工作进行简要回
顾，不可能做到全面，只选 择性地整理史料，供作参考。





1
我国抗癌药物的发展历程



新中国诞生以 前，我国抗癌药物的研究处于空白。解放后百废待兴，科研人才奇缺，对防治
疾病的药物研究主要侧重于 传染病和流行病，
抗癌药物无人问津。
1955
年全国提出向科学进军，
抗癌
药的问题也开始引起国内医药学界的注意。
1955
年底在我国举办的一次国际性抗生 素学术会议上
［
2
］
，
有人建议要中国科学院上海药物研究所承担抗 癌抗生素类的药物研究任务，
那时笔者刚从前苏联留学
归国不久，在药物所接受了此任务。1956
年全国制定
12
年科学研究远景规划，抗癌药物研究被正式
纳入 国家科研规划之中，许多医药院校及科研机构相继参加到此项工作之中。




20
世纪
50
年代末期是我国大跃进开始的年代，那时倡导解放思 想，科学研究搞群众运动，
抗癌药物的研究迅速升温。人们积极进行抗癌中草药的调查，广泛收集单方、 验方、复方及传统的中
草药，
群众性的抗癌药物筛选活动蓬蓬勃勃，
发现了不少苗子药 。
1966
～
1976
年期间在全国逐渐掀起
研究六类抗癌药物的热 潮，即对喜树、斑蝥、三尖杉、农吉利、秋水仙及三棱莪术（亦称六匹马）的
研究，取得了一定成绩。此 时期的工作可算是我国抗癌药的早期研究阶段，经过十多年的实践，积累
了不少知识和经验，为后来的工 作奠定了基础。




20
世纪
70
年代后期，
在全国改革开放形势的推动下，
国际交往增加，
不少 人有机会到国
外去访问考察，进行合作研究，参加国际学术交流。了解到国际上的最新动向，学者们逐步 认识到我
国抗癌药的研究需追赶国际上的先进水平，
从国外引进新的肿瘤实验模型、
研 究方法和一些新的思路。
把国外成熟的经验和产品迅速地移植到国内，
仿制了多种抗癌药，满足临床使用的需求。
70
年代抗癌
药物的创新研究也取得了一定成绩，
例如中国科学院上海药物研究所研发了十多种抗癌新药
（见表
1
）
。




表
1
中国科学院上海药物 研究所在
20
世纪
60
～
70
年代研发的抗癌新药（略）< br>


回顾这段时期的工作，研制的新药在原创性方面尚嫌不足。 创新性较强的药物如抗癌锑，
临床疗效不够突出，未能大范围推广。有几种药的疗效较好，如羟基喜树碱 、高三尖杉酯碱、消瘤芥
等，国内做了大量工作，显示了我国学者的自力更生和坚持性的精神。此时期是 我国抗癌药物发展的
提高阶段，医药研究体制渐趋正规，学术气氛变浓。
20
世纪70
年代以后，抗癌药物研究在我国全面
发展，药化、药理等基础研究、临床应用评价、化 学治疗、综合治疗和生产技术革新及推广等方面都
取得令人瞩目的成就。新学科、新药品、新理论不断出 现，国外生产的抗癌药在国内绝大部分都能生
产，与国外的合作大量增加，我国的成就引起国际的广泛关 注。抗癌药物药理和化疗学术会议有计划
地举行（见表
2
），笔者担任多届该专业委员 会的主任委员
,
在组织和参加会议的学术交流中
,
深感从
20
世纪
80
年代到本世纪初我国肿瘤药理和临床化疗的学科建设发展迅速
,
专 业队伍明显壮大
,
化疗学
习班多次举办，全国的学术水平显著提高，推广了许多新知识 和新经验。




表
2
全国肿瘤药理和化疗学术会议
*
（略）



注：
*
会议包括抗癌药物基础研究、临床应用及生产推广等内容，进行综述、论文报告 、
组织协作及会务活动。



现在回顾抗癌药物的 研究历程，总结过去的经验教训，明确前进方向，展望未来，提出
新的奋斗目标十分必要。目前，组合化 学、高通量筛选、基因工程新技术、蛋白组学、药物基因组学
等新学科迅速发展，新知识、新药品不断涌 现，我们正面临着抗癌药研究思路和创新药物的新挑战和
机遇，发挥基础、临床和生产专家群体的集体智 慧，作出新的更大贡献。




2
几项研究工作的回顾



2.1
更生霉素的研究
20
世纪
50
年代国外学者报道放线菌素
C
、
J
等有抗癌活性，
后因毒
性大未能推广。中国科学院上海药物研 究所从中国桂林土壤中分离出新的放线菌株
1779
号即
Streptomyces melanochromogenes No.1779
，产生的活性成分经药理筛选发现有抗癌作用［
3
］，深
入研究后推荐到临床试用，
证明对人绒癌和恶性淋巴瘤的疗效颇佳。 此放线菌素当时命名为放线菌素
K
，投产时定名为更生霉素。经过纯化及化学结构测定，证明其 中主要成分
K2
的化学结构与美国同时
期报道的放线菌素
D
相同，当 时我国与美国的交往中断，药物研究资料无法交流。后来我国的产品进
一步纯化，将更生霉素亦命名为放 线菌素
D
。




笔者 对更生霉素的作用机制研究表明［
4
］，此药能明显抑制
RNA
的合成，使癌 细胞核仁
产生分离现象，
以定量电子显微镜等方法证明，
它能抑制从
rDN A
转录为
rRNA
，
提供了新的实验资料。
中国科学院上海药物研究 所对更生霉素的化学结构和活性之间关系作了大量研究，
合成了许多新衍生
物，进行系统筛选， 拓宽了药物的种类，有利于临床应用和选择。关于更生霉素的研究当时的报章杂
志报道甚多
,< br>颇引起轰动
,
誉为自力更生的范例。科学院等上级单位授予奖励。

胥彬等曾多次到国际
学术会议报告介绍此药
,
提高了我国抗癌药研究在国际上的地位。




2.2
氮芥衍生物的研究

中国科学院上海药物研究所对氮芥类 抗癌化合物曾研究过
100
多
种，
药理筛选实验显示有抗癌活性的约有
20
种
［
5
］
，
推荐临床试用的有
3P
、
AT-16
、
AT-222
、
AT290
、
AT -346
、
AT-581
、
AT-1258
等；进入生产的有
3P
（甲氧芳芥）、
AT-581
（抗瘤新芥）和
AT-1258
（消
瘤芥或硝卡芥）。当时研究这类药物有一种指导思想，认为国外需合成
1000
多 种化合物才能找到一
种有效药，工作量太大，如果从有效基团出发优化原来结构，能明显提高筛选命中率 ，也就是“我也
有”的新药设计思路。这样能节省人力物力，缩短药研周期。实践证明这样的研究思路有 一定成效。
其中甲氧芳芥迅速正式生产成为治疗白血病及淋巴瘤新药，并在
1977
年 收载入《中国药典》，消瘤
芥生产后迅速获得推广，多年来成为我国的常用抗癌药物。它们均取得明显的 社会效益和经济效益。
国内其他单位研究的氮芥类新药亦获得类似结果。从原创性角度分析，此类新药有 一定的创新性
,
但
还不够突出，新的氮芥类药很少能跳出原来的作用机制，尤其是作用 靶点上缺乏专一性，尽管氮芥类
抗癌新药近年来仍有进展，意图从中找到崭新的新药实属不易。现在坚持 此种做法的学者已不多，不
再是发展新抗癌药的主要方向。当然也不能绝对排除今后仍会出现新的有特色 的氮芥类药物的可能
性。



2.3
锑类抗癌化合物

笔者在筛选合成化合物时，
曾试验了不少针对治疗血吸虫病 用的锑
类化合物，发现数种有抗癌活性，其中以抗癌锑（
Sb-71
）的作用较强［< br>6
］，经过药理、毒性、药代
等研究后推荐临床使用，发现对纤维肉瘤、胃癌等的疗效较 好，后来投入生产。药理资料显示，此药
能阻止癌细胞的核分裂，对癌细胞微量金属锌有明显抑制作用， 有关论文在国际会议介绍和发表后
,
引起人们重视。可惜深入的工作由于文化革命形势的动荡而 中断，第二代的产品未再开发。国外后来
研究类似金属铂类化合物时取得明显成效，出现了顺铂、卡铂等 。锑类抗癌物质近年来又引起学者们