普宁人民医院癌症综述

2021年2月6日发(作者：徐州医学院附属第三医院)
癌症和抗癌药物的进展综述


姓名：李亚玲

班级：制药工程
2009
级
1
班

学号：


【摘要】



癌症是严重危害人类健康的一大顽症
,
而化学合成的
抗癌药多半也对人体正 常细胞产生毒副作用，近年来抗癌药
物的研究取得了较大的进展
,
本文就目前抗癌药物 研究领域
较活跃的几个方面的研究进展进行了综述
,
内容包括：金属
抗癌药物
,
以天然产物为原料的抗癌药物
,
抗癌药物靶向制
剂
,
基因工程药物。

【关键词】

癌症、抗癌药物、基因工程、抗癌作用


据世界卫生组织
(WHO)
统计资料表明，全世界癌症每年
发病约
1 000
万人，死亡约
700
万人，我国癌症年发病人数
在
120
万左右
,
每年死于癌症的人数高达
90
万人以上
[ 1, 2]
已成为仅次于心血管病的人类第二杀手。而化学合成的抗癌
药多半也对人体的 正常细胞产生毒副作用。因此从天然动、
植物中寻找毒性低、疗效高的抗癌活性成分仍是近年国内、外科学工作者研究的热点之一。同时众多金属配合物也具有
抗肿瘤活性及诱导肿瘤细胞凋亡的作用< br>.
因此
,
抗癌药物的
种类、

结构、

性质、

作用机制、

及其应用现状的调研是
抗癌药物诱导 肿瘤细胞凋亡
(
治疗性细胞凋亡干预
)
的研究
内容。随着分子生物学 、

分子药理学、

热化学、

光谱学
等众多学科对抗癌药物对肿瘤细胞作用机制的研究
,
抗癌
药 物的研究水平明显提高
,
特别是针对肿瘤细胞新靶点的药
物设计、

研发
,
近年来已出现不少新型的抗癌药物
.
本文
就目前 治疗性细胞凋亡干预研究领域较活跃的几种抗癌药
物的研究进展进行了综述。

1
：天然药物抗癌有效成分研究进展

1. 1
喜树碱类

喜树碱
(
结构式
8, camptothecin, CPT )
是
60
年代从
我国植物喜树中提取分离的一种化合物
,
通过体外研究发
现了喜树碱的抗肿瘤活性
. 1985
年
,
人们发现喜树碱是作
为细胞核中拓扑异构酶
I ( topoisomerase I, Topo I)
抑
制剂来发挥抗肿瘤活性，该酶在
DNA
的复制、转 录和修复中
发挥了关键作用
[27]
目前
,
人们一直致力于寻找高效 、低毒的
喜树碱衍生物
,
现在
,
已有一系列此类药物出现并进入临床
应用或临床试验阶段
,
如伊立替康
(CPT 11) ,
拓扑替康
(T
PT) , 10-
羟基喜树碱
(HCPT) ,
鲁比替康
(9- NC) , 9-氨基
喜树碱
(9-AC)
等对结肠癌
,(
非
)
小细胞肺癌
,
卵巢癌等多种
恶性肿瘤均有一定的疗效。


1. 2
紫杉醇

紫杉醇是
Wall
等在
20
世纪
70
年代首先从短叶红
豆杉
(raxusbrevifo lia)
的树皮中分 离提取出来的
,
它及
其半合成产物紫杉醇特尔
(docetaxel)
具有新的抗癌机制
,
其抗肿瘤作用是通过促进微管聚合及抑制其解聚作用
,
终止
癌细胞的有丝分裂
,
导致癌细胞的死亡
.
经临床检验
,
紫杉
醇类药物对卵巢癌、

乳腺癌、

头颈部恶性肿瘤等有显著疗
效
.
1.3
天然抗癌草药

近年来
,
中草药由于在提高肿瘤病人的免疫功能、

降低
毒 副反应等方面的突出作用引起了越来越多的关注
.
如从陈
皮中提取的多甲氧基酮
,
藜芦、葡萄、虎杖等植物中提取的
白藜芦醇
,
从中药粉防己中提取的粉防 己碱
,
沙姜中的对甲
氧基肉桂酸乙酯
[28]
[1]
,< br>中药补骨脂种子中的补骨脂素
[29]
等已被
证实有较好的抗癌作用
.
天然产物的研究与开发历来是人类寻找新药的重要手
段
,
结合我国对天然产物 研究的传统优势
,
借助现代化的提
取、修饰、改造技术、必然会发现一些新的抗癌有 效成分
,
在治疗恶性肿瘤方面开辟新的思路和途径。

2
：金属抗癌药物的研究进展

2. 1
铂类抗癌药物

自
1967
年美国密执安州立大学教授
Rosenberg
[3- 5]
在研
究直流电场对大肠杆菌生长的影响时发现顺铂有抗癌活性
,

并通过临床验证
,
顺铂对多种肿瘤均有良好的治疗效果
,
从而开辟 了金属铂络合物抗癌作用研究的新领域
.
在目前具
有的铂类药物中顺铂
( CDDP)
和卡铂的研究和临床应用最为
广泛
,
可用通式
[ Pt
Ⅱ
A2X2]
表示
,
其中
A2
为两个单齿氨
(
胺
)
配体或一个双齿胺配体
,
是药物的载体部分
; X2
为两
个单齿阴离子或一个双齿阴离子配体
,
是反应活性基团或离
去基团
.
在细胞中它们以
DNA
为作用靶
,
通过取代反应与
DNA

上鸟嘌呤的
N7
原子形成加合物
,
抑制
DN A
的复制
.
不同的
铂
(
Ⅱ
)
类抗癌药物
,
化学结构不同
,
反应特性各有差异
,
但
通过目前的研究初 步确定铂
(
Ⅱ
)
类抗癌药物的抗癌作用机
制分为四个步骤
,
它们是
:
跨膜运动
,
水合离解
,
靶向迁移
,
进
攻
DNA
目前的工作主要是在改良铂
(
Ⅱ
)< br>类抗癌药物或转向
其它铂类抗癌药物的研发
.
2.1.1

第一代铂类抗癌药物
-
顺铂
.
[6]
顺铂
(
结构式
1)[ cis-
二氯二氨合铂
(
Ⅱ
)],
缩写为
DD
P
或
CDD(
Ⅱ
).
顺铂治疗睾丸 癌和卵巢癌的效果很好
,
也可
以用来治疗膀胱
,
头颈部
,< br>食管的癌症以及小细胞肺癌
.
此
外
,
它还可以和紫杉醇
,
阿霉素
, 5- Fu
等联合用药来治疗
头部、

颈部的癌症以及胃癌
,
其抗癌谱及其应用范围正在
不断扩大
.
顺铂抗癌药物的特点
是
: ( 1)
抗癌作用强
,
抗癌活性高
; ( 2)
毒性谱与其他药物有所不同
,
因此易与
其他抗癌药配伍
; ( 3)
与其他抗癌药物少有交叉耐药性
,
有利于临床的联合用药；
( 4)
具有较广的抗癌谱
.
顺铂抗
癌药物的缺点是
: ( 1)
严重的毒副反应
,
包括肾毒性、

胃
肠道毒性、

耳毒性及神经毒性
( 2)
对某些瘤细胞活性较低
,

如乳腺癌、

结肠癌等
;( 3)
易产生耐药性
; ( 4)
水溶性小
,

在体内不易代谢
( 5)
须注射给药
.
[8]
[7]

2.1. 2
第二代铂类抗癌药物
-
卡铂
.
卡铂
(
结构式
2) [ 1, 1-
环丁二羧酸二氨合铂
(
Ⅱ
)
] ,
缩写为
CBP,
是由美国
Squibb- Bristol Myer
、

英国癌
症研究所以及
Jo hnso n Mat they
公司于
80
年代合作开
发的
,
第二代铂类抗癌药物
.
卡铂与紫杉酵联用在治疗晚期
头颈部癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌等方面的应用很有价< br>值
，卡铂
具有
:( 1)
化学稳定性好
,
溶解度比顺铂高
16
倍
; ( 2)
毒副作用低于顺铂，主要毒副作用是骨髓抑制
,
通过自身骨髓移植和采用克隆刺激因子可防止对骨髓的毒
副作用
; ( 3)
作用机制与顺铂相同
; ( 4)
与非铂类抗癌
药物无交叉耐药性
,
可以与多种抗癌药物联合使用
.
[8]
[6]

2. 1. 3
第三代铂类抗癌药物
-
奈达铂
、草酸铂
[9]
[10]
.

由于一些肿瘤如结肠直肠癌和非小细胞肺癌对顺铂有
天生的耐药性[11.12]
,
而其他癌症如卵巢癌或小细胞肺癌在初
[13]
期治 疗后也对顺铂产生后天耐药性
,
因此研制第三代铂类
抗癌药物的关键是要克服顺铂和卡 铂的交叉耐药性
,
提高其
药效
,
降低其毒副作用
.
奈达铂
(
结构式
3)[
顺式
-
乙醇酸
-
二氨
合铂
(
Ⅱ
) ] ,
缩写
CDGP,
可用于治疗头颈部肿瘤
,
小细胞
和非小细胞肺癌、

食道癌、

膀胱癌、

子宫颈癌等
.
其毒性
谱与顺铂不同
,
剂量限制性毒性为骨髓抑制所致的血小板减
少
,
骨 髓抑制的发生率为
80%,
血液学毒性较顺铂高
,
肾毒性和
胃肠道副 反应有所降低草酸铂
(
结构式
4)[
反式
- l- 1, 2-
二
胺基环已烷草酸合铂
] (
又称奥沙利铂
) ,
缩写为
L- OHP.
草
酸铂是第一个明显对结肠癌有效以及在体内外均 有广谱抗肿
瘤活性的铂类抗肿瘤药物
,
对治疗中、

晚期结
(
直
)
肠癌有很
好的疗效
.
其水溶性高、

毒性低、

抗癌谱广
,
与顺铂卡铂
无交叉耐药性或交叉度低
.
2.1.4
正在开发的铂类 抗癌药物
.
正在研制阶段的铂类抗癌药
物有
:
乐铂
[14]
(Lobaplatin),
如结构式
5;
环铂
[16]
[ 15]
(Cycloplati
n),
如结构式
6;JM216
,< br>如结构式
7.
其中乐铂是由德国
Asta
Medica AG2Fr ankfurt
开发研制的又一个第三代铂类抗肿瘤
药物
,
它的抗肿瘤效果与 顺铂、卡铂的作用相当或者更好
,
毒
性作用与卡铂相同
,
与顺铂无 交叉耐药性
,JM216
是第一个进
入临床试验的口服铂
(
Ⅳ
)
药物
.
近年来
,
具有生物活性非离
去基团的铂类抗癌 配合物引起了人们广泛的兴趣
. Denny
小
组
[17]
、Lippard
[18,19]
和
Gust
等人
[20,21]
在这方面有着广泛的研究
.


2.2
其它金属抗癌药物

2.2.1
镓盐
.
1975
年
Adamson,R.H.
等首次发现镓盐对沃科尔肉瘤、

实验性肉瘤 具有抗细胞增殖活性
[22]
,
接着对人体肿瘤进行
了临床研究
,
结果发现它仅显示对霍德金氏淋巴瘤的有限
作用
,
而对肾和胃肠有毒副作用< br>.
近年来报道了硝酸镓、

氯
化镓在治疗肺癌中与顺铂有协同作用
。镓
(
Ⅲ
) mahdate
已进入骨病及与骨病有关情况的临床实验
,
三
( 8-
羟基喹
啉
)
镓
( KP46)
有很强的抗癌性能,
该物虽经口服药物使用
后
,
比氯化镓的生物有效特性好
,但毒副作用也比较高
.
研究
表明镓
(
Ⅲ
)
盐抗 癌作用的主导机理是在较宽的系统范围内
镓盐具有充当化学上不能复位的铁
(
Ⅲ
)
的类似物的特性
.

2.2.2
有机锗化合物
.
自
1971
年日本学者
合成了
(
β
-
羟 基乙基锗倍半氧
化物
(
即锗
- 132)
并证实其具有广谱药理活性以来
,
人们研
究发现
,
饱和烃基锗类化合物的毒性很小，根据国内外资料
报导
,
有机锗络合物
: Ge- 132
的酰胺衍生物、

二甲基锗卟
[24]
[23]