阿莫西林克拉维甲酸-匹多莫德
目录
1.
前言
.
.. .................................................. .................................................. .................................... 9
1.1
背景
.
.............................. .................................................. .................................................. . 9
1.1.1
肝细胞癌（
HCC
）
.......... .................................................. .......................................... 9
1.1.2
XX
药物
.................. .................................................. ............................................... 10
1.1.3
临床经验
........................... .................................................. ..................................... 11
1.2
试验原理
.
............................ .................................................. ........................................... 12
2.
试验目的
.
..................... .................................................. .................................................. ....... 16
3.
研究者和其他研究参与人员
.
.. .................................................. ............................................ 17
4.
试验计划
.
..................... .................................................. .................................................. ....... 18
4.1
试验设计和计划
.
...... .................................................. .................................................. ... 18
4.2
数据监察委员会（
DMC
）
...... .................................................. .................................... 21
4.3
研究人群的选择
.
......................... .................................................. .................................. 21
4.3.1
纳入标准：
.................................... .................................................. ........................ 22
4.3.2
排除标准：
.................................... .................................................. ........................ 24
4.4
受试者从试验中退出
.
....................... .................................................. ............................ 26
4.5
提前终止试验
/
关闭试验中心
.................... .................................................. .................. 27
4.6
治疗
.
.................................................. .................................................. ............................. 28
4.6.1
受试者接受的治疗
................................. .................................................. ............... 28
4.6.2
试验药品的识别
..... .................................................. ............................................... 28
4.6.3
受试者分组方法
........................ .................................................. ............................ 31
4.6.4
试验中剂量的选择
................................. .................................................. ............... 31
4.6.5
剂量改变
........ .................................................. .................................................. ...... 31
4.6.6
盲法
................... .................................................. .................................................. ... 34
4.6.7
先前治疗和伴随治疗
............... .................................................. ............................. 35
4.6.8
治疗依从性
.................................... .................................................. ........................ 36
4.7
试验变量
< br>.
.......................................... .................................................. ............................. 37
4.7.1
有效性变量
.................................... .................................................. ........................ 37
4.7.2
安全性变量
.................................... .................................................. ........................ 38
4.7.3
生物标记物变量
.................................. .................................................. .................. 38
4.7.4
评估阶段
..... .................................................. .................................................. ......... 39
治疗周期
........................ .................................................. .................................................. . 39
4.7.4.1
筛选阶段；服用研究药物前
.
... .................................................. ..................... 39
4.7.4.2
试验结束随访
.
.......................... .................................................. ...................... 46
4.7.4.3
试验后随访
.
........................... .................................................. ......................... 48
4.7.5
观察及测量结果
.................................. .................................................. .................. 48
4.8
数据质量
................................................. .................................................. ....................... 49
4.9
文件记录
.
........................................... .................................................. ............................ 49
5.
伦理和法律方面
.
......................... .................................................. ......................................... 49
5.1
伦理委员会（
EC
）或机构审查委员会（
IRB
）
.
............................................ ............. 49
BAY 43-9006 /12918 / version 7.0, 30 Oct 2008 / page 6 of 84
Simplified Chinese Protocol for China Version 1.0 dated 06 January 2009
5.2
试验的伦理指导
.
............................................. .................................................. .............. 50
5.3
卫生主管机构许可
/
授权
...................... .................................................. ........................ 50
5.4
受试者信息与知情同意书
.
..................... .................................................. ...................... 50
5.5
保险
.
.............................................. .................................................. ................................. 51
5.6
机密性
.
............................. .................................................. .............................................. 51
6.
统计方法和样本大小的确定
.
............. .................................................. ................................. 51
6.1
统计及分析计划
.
......................... .................................................. .................................. 51
6.1.1
分析人群
..................................... .................................................. ........................... 51
6.1.2
基线和人口学特征
................................. .................................................. ............... 51
6.1.3
主要有效性分析
..... .................................................. ............................................... 52
6.1.4
其它有效性终点
........................ .................................................. ............................ 52
6.1.5
安全性分析
.................................... .................................................. ........................ 54
6.1.6
中期分析：
.................................... .................................................. ........................ 54
6.2
样本大小的确定
.
......................... .................................................. .................................. 54
7.
不良事件
.
............................ .................................................. .................................................. 54
7.1
不良事件监测
.
............... .................................................. ................................................ 55
7.2
不良事件定义
.
............... .................................................. ................................................ 55
7.2.1
不良事件
........................ .................................................. ........................................ 55
7.2.2
严重不良事件
......................... .................................................. ............................... 56
7.2.3
非预期的不良事件
................................. .................................................. ............... 57
7.2.4
不良事件和试验药品之间的关系
........................... ............................................... 58
7.2.5
不良事件的严重程度
...................... .................................................. ...................... 59
7.2.6
不良事件记录
.................................................. .................................................. ...... 59
7.3
严重不良事件
/
妊娠的报告
... .................................................. ....................................... 59
8.
资料的使用和发表
.
........................ .................................................. ...................................... 60
9.
参考文献
.
............................ .................................................. .................................................. 61
10.
附录
............................ .................................................. .................................................. ..... 63
10.1
试验流程图
.
......... .................................................. .................................................. .... 64
10.2
AASLD
标准
............. .................................................. .................................................. .. 66
10.3
纽约心脏协会（
NYHA
）心功能分级
. .................................................. ................... 67
10.4
实验室参数分析
.
........................................... .................................................. ............ 68
10.5
生物标记物分析
.
.................................................. .................................................. ..... 69
10.5.1
血浆蛋白（非基因）生物标记物
........ .................................................. ............. 69
10.5.2
生物标记物样本
....... .................................................. .......................................... 70
10.6
病人报告的结果（
PRO
）问卷
.......... .................................................. ...................... 72
10.6.1
EQ-5D
.
............................................ .................................................. ........................ 73
10.6.2
FACT-Hep
（版本
4
）
.............. .................................................. ........................ 76
10.7
低
/
高
/
中脂肪饮食的定义和举例
.
. .................................................. ............................ 81
10.8
评估肿瘤缓解的
RECIST
定义修订
................ .................................................. ........ 83
10.9
ECOG
行为状态分级
.< br>............................................... .................................................. .... 84
BAY 43-9006 /12918 / version 7.0, 30 Oct 2008 / page 6 of 84
Simplified Chinese Protocol for China Version 1.0 dated 06 January 2009
TT 1
观察结果所得分数
... .................................................. .................................................. ...... 22
TT 2
预定的治疗剂量改变水平
......... .................................................. ...................................... 33
TT 3
手
-
足综合征分级
..................... .................................................. .....................................
…
33
TT 4
中断用药和剂量改变的皮肤毒性标准
.............. .................................................. ............. 34
TT 5
XX
药物
用药中断和剂量改变的血液学标准
.......................... ........................................ 35
TT 6
XX
药物
用药中断和剂量改变的非血液学标准（除了皮肤毒性）
a
............................. 35
BAY 43-9006 /12918 / version 7.0, 30 Oct 2008 / page 6 of 84
Simplified Chinese Protocol for China Version 1.0 dated 06 January 2009
词汇表和缩写
?
C
?
F
?
L
AASLD
AE
AFP
ALT
AML
ANC
AST
BCLC
bid
BUN
CAD
CBC
CRF
CT
CTC
CTCAE
CYP3A4
CXR
DCSI
dL
DMC
DNA
EC
ECG
ECOG
EDC
Eg
EQ-5D
ERK
Etc
FACT-Hep
G
GCP
G-CSF
摄氏度数
华氏度数
微升
美国肝脏疾病研究协会
不良事件
甲胎蛋白
丙氨酸转氨酶
（也称
血清谷丙
转氨酶
）
急性髓性白血病
绝对中性粒细胞数
天冬氨酸转氨酶（也称血清谷草转氨酶）
巴塞罗纳临床肝癌分期（
BCLC
）
每天两次
血尿素氮
冠状动脉疾病
全血细胞计数
病例报告表
计算机断层扫描
通用毒性标准
通用不良反应分级标准
细胞色素
P450 3A4
胸部
X
线检查
研发核心安全性信息
分升
数据监察委员会
脱氧核糖核酸
伦理委员会
心电图
美国东部肿瘤协作组
电子数据采集
例如，
举例
欧洲生存质量量表
Euroqol-5D
细胞外信号调节激酶
等等
，及其他
肝胆肿瘤治疗功能评定量表
克
药品临床试验规范
粒细胞集落刺激因子
BAY 43-9006 /12918 / version 7.0, 30 Oct 2008 / page 6 of 84
Simplified Chinese Protocol for China Version 1.0 dated 06 January 2009
GI
HBV
HCC
HCV
HIV
IB
ICH
i.e.
IEC
IFN
INR
IRB
ITT
IVRS
L
LAK
LD
LDH
MAPK
MEK
mg
mL
mm
MRI
MRR
N/A
NCI
NM
NMR
NYHA
OS
Oz.
PD
PDGFR-?
PE
PEI
pERK
PO
PR
PRO
PS
胃肠道
乙型肝炎病毒
肝细胞癌
丙型肝炎病毒
人免疫缺陷病毒
研究者手册
国际协调会议
那就是，
即
独立伦理委员会
干扰素
国际标准化比率
机构审查委员会
意向治疗
交互式语音应答系统
升
淋巴因子激活的杀伤细胞
最长直径
乳酸脱氢酶
丝裂原活化蛋白激酶
MAPK/ERK
激酶
毫克
毫升
毫米
磁共振成像
医学试验报告
不适用
美国国家癌症研究所
纳摩尔
核磁共振
纽约心脏协会
总存活期
盎司
疾病进展
血小板衍生生长因子受体β
体格检查
无水酒精注射
磷酸化细胞外信号调节激酶
口服，
经口
部分缓解
病人报告结果
行为状态
BAY 43-9006 /12918 / version 7.0, 30 Oct 2008 / page 6 of 84
Simplified Chinese Protocol for China Version 1.0 dated 06 January 2009
PT
PTT
QD
QOD
RBC
RCC
RECIST
RFA
SAE
SD
SGOT
SGPT
SOP
SPC
TACE
TNM
TTP
TTUP
TUNEL
ULN
US
USA
VEGF
VEGFR-2
VEGFR-3
WBC
WHO
凝血酶原时间
部分促凝血酶原时间
每天一次
隔日一次
红细胞计数
肾细胞癌
实体瘤疗效评价标准
射频消融
严重不良事件
疾病稳定
血清谷草转氨酶
血清谷丙转氨酶
标准化操作规程
产品特性总结
肝动脉栓塞化疗
肿瘤淋巴结转移
肿瘤进展时间
无法治疗的进展时间
末端脱氧核苷酰基转移酶介导性
dUTP
切口末端标记
正常值上限
超声
美国
血管内皮生长因子
血管内皮生长因子受体
-2
血管内皮生长因子受体
-3
血白细胞计数
世界卫生组织
BAY 43-9006 /12918 / version 7.0, 30 Oct 2008 / page 6 of 84
Simplified Chinese Protocol for China Version 1.0 dated 06 January 2009
1.
前言
除了以下信息外，也可参考《研究者手册》和由试验申办方提供的任何其他资
料。
1.1
背景
1.1.1
肝细胞癌（
HCC
）
肝细胞癌是肝脏最常见的原发恶性肿瘤。
在全世界最常见的癌症中，肝细胞癌排< br>名第五，在癌症相关死亡的最常见病因中排名第三（
1
）；在欧洲和美国，在肝硬
化患者的死亡原因中位居首位（
2,3
）。
在未来二十年，肝 细胞癌患者人数将不
断增加，这可以部分反映在目前丙型肝炎流行（
4
），发病率在< br>2015
年至
2020
年
达到稳定（
5
）的情况。< br>
通过在
2005
年对全球
667,000
名患者 和美国
17,550
名患
者的发病率评估，证实了肝细胞癌的发病率在逐步上升（6
）。
据估计，在二十
年内，欧洲和美国的肝细胞癌（主要 和丙型肝炎病毒感染有关）的发病率将和日
本持平，而在美国，到
2020
年，肝细胞 癌患者数量继续增加
81%
（按约
13.000/
年为基线计算）（
7
）。
由于乙型肝炎和丙型肝炎感染的差异，肝细胞癌的发病
率 在地理位置上存在很大的差别。大部分的病例（
> 80%
）发生在撒哈拉以南非洲
和东亚。
仅中国一个国家，就占据了全世界病例的
55%
。
在几 乎所有人口当
中，男性肝癌的发病率高于女性，总性别比率大约为
2.4
（
1
）。
大多数肝细胞癌（
HCC
）病例（
60-80%
）是由慢性肝炎和肝硬化引起的。
肝硬
化的主要病因包括：慢性 乙型肝炎和丙型肝炎、饮酒、脂肪变性、糖尿病、特定
用药或暴露于毒性制剂、遗传疾病和代谢疾病（< br>8
）。
已经证实肥胖是肝细胞癌
发生的一个独立风险因素（
9,10
）。
在这些不同的病因中，常见的致病途径是被
认为是癌前疾病的慢性炎症（
1 1
）。
国际癌症研究署将乙型肝炎（
HBV
）和丙型肝炎（< br>HCV
）归类为致癌原因。
在全
球，乙型肝炎是肝细胞癌最常见的潜在病因。
乙型肝炎病毒携带者的肝细胞癌患
BAY 43-9006 /12918 / version 7.0, 30 Oct 2008 / page 6 of 84
Simplified Chinese Protocol for China Version 1.0 dated 06 January 2009
病风险是普通人群
5-15
倍。
大部分的乙型肝炎相关的肝细胞癌 病例（
70-90%
）
都是在肝硬化患者中发生的（
12
）。
在亚洲，慢性乙型肝炎病毒携带者发展成为
肝细胞癌的比率为
0.4-0.6% /
年，而在肝硬化患者中，这一
数字增加到
2-6.6%
。
在全世界，有
3
亿
8
千万人感染了
HBV
。
在西方国家和日本， 主要的风险因素
是
HCV
感染和过度饮酒，以及其他原因引起的肝硬化。
丙型肝炎患者每年的肝
癌发病率在
3.7-7.1%
（
1 3
）。
在全世界，丙型肝炎病毒感染的人数估计有
1
亿
7
千万，并且目前还没有预防疫苗可接种。
在这些患者当中，有
20-30%
的人会发
展为肝硬化。
在肝硬化患者中，每年的肝癌发病率为
3-
5%
，并且最终会有三分
之一的患者发展成为肝癌。
在酒精性肝硬化患者中，每年的肝癌发病率为
0.2-
1.8%
（
13
）。
目前还没有大规模的前瞻性研究来确定其他 病因引起的肝硬化患
者中的肝癌发病率，但这部分患者的肝癌致病风险明显高于其他正常人群（
7
）。
1.1.2
XX
药物
甲苯磺酸
XX
药物
的化学名和结构式在第
4.6.2
节中列出。
XX
药物
是一种多激酶
抑制剂，可对肿瘤增生和血管生成产生作用。
XX
药物
能够抑制肿瘤细胞上靶点
的活性，包括抑制丝氨酸
/
苏氨酸激酶的
Raf
家族成员。
此外，
XX
药物
还抑制酪
氨酸激酶受体，包括
F lt-
3
、
Ki
t
、
Re
t
、血管内皮生 长因子受体
-2
（
VEGFR-2
）、
血管内皮生长因子受体
-3
（
VEGFR-3
）、血小板衍生生长因子受体
β
（
PDGFR
）
（
15
）。
已经有报道称，经
RA F/
丝裂原活化蛋白激酶
/
细胞外信号调节激酶
（
ERK
） （
MEK
）
/ERK
激酶通路引起的血管生成和信号传递，在肝细胞癌的发< br>展过程中起很重要的作用。
和相邻的非肿瘤肝脏组织相比，除了高度血管化外，
人类肝细胞癌肿瘤还具有
MAP
激酶（
MAPK
）的高度表达和活性增强等 特点
（
16
）。
在很大比例的肝细胞癌患者的肿瘤中，都出现了< br>Raf
激酶异构体的表
达。通过主要发病因素如
HBV
和
HC V
感染以及促有丝分裂生长因子，可激活
RAF/MEK/ERK
通路（
17
）。
在对
PLC/PRF/5
（
p53-突变型、
K-Ras-
突变型、以
及
B-Raf
野生型）和
HepG2
（
p53
野生型、
K-Ras-
突变型、以及
B-Raf
野生型）肝
细胞癌细胞系的体外研究中，评估了
XX
药物
对肝细胞癌肿瘤细胞的直接影响
（
18
）。
XX
药物
抑制
MEK
和
ERK
的磷酸化 ，降调细胞周期蛋白
D1
水平，并
BAY 43-9006 /12918 / version 7.0, 30 Oct 2008 / page 6 of 84
Simplified Chinese Protocol for China Version 1.0 dated 06 January 2009
以不依赖
MEK /ERK
的方式减少
eIF4E
的磷酸化水平和下调抗细胞凋亡蛋白
Mcl-
1
。
和对
MEK/ERK
依赖和非
MEK/ER K
依赖的信号通路的作用相同，
XX
药物
在
两种
HCC
细胞系中都可抑制肿瘤增生和诱导凋亡。
有研究采用
PLC/PRF/5
HCC
肿瘤异种移植物模型，对
XX
药物
的抗肿瘤疗效和作
用机制进行了体内描述（
18
）。
在作用机制的研究中，
XX
药物
在
PLC/PRF/5< br>肿
瘤异种移植物中，可抑制
ERK
和
eIF4E
的磷酸化、减 少微血管区域（通过
CD34
免疫组织化学评估），并能诱导肿瘤细胞凋亡（由
TUN EL
染色评定）。
这些研究结果显示：
XX
药物
在肝细胞癌模型中的抗肿瘤活性可能和其对肿瘤血
管生成的抑制（
VEGFR
和
PDGFR
）以及对肿瘤细胞增生
/
存活的直接作用有 关
（
Raf
激酶的信号依从和信号独立机制）。
XX
药物
的初步抗肿瘤活性已经在多
种类型的肿瘤中有报道，包括 肾细胞癌（
RCC
）、肝细胞癌（
HCC
）、黑色素
瘤、甲状腺癌、 急性髓性白血病（
AML
）、卵巢癌、肉瘤、胰腺癌和结直肠癌。
1.1.3
临床经验
对
XX
药物
< br>的临床研究始于
2000
年
6
月。直到
2008
年< br>3
月为止，
XX
药物
已经在
全世界约
50
个国家被批准用于治疗肾细胞癌；在约
45
个国家，
XX
药物
可用于治
疗肝细胞癌。在治疗不可切除性肝细胞癌方面，已经证实了
XX
药物
能够延长患
者的存活时间。
XX
药物
对不可切除性肝细胞癌的疗效和安全性的结论是基于一项国际、多中心
III
期试验， 试验方案
100554
，试验标题为“观察
XX
药物
治疗晚期肝细胞癌的
III
期随机、安慰剂对照试验”。
这是 一项大型的（
602
名受试者）、国际性的、
随机的、双盲的、安慰剂对照试验。研究 结果显示：和安慰剂相比，服用
XX
药物
（
400mg
， 一天两次）的受试者的总存活期（
OS
）具有统计学差异和临床明显改
善（
1 9
）。
另外一项大型的、国际性的、随机的、双盲的、安慰剂对照的
III
期
肝细胞癌试验在亚洲
-
太平洋地区进行。在该项试验中，有
226
名亚洲的晚期肝细
BAY 43-9006 /12918 / version 7.0, 30 Oct 2008 / page 6 of 84
Simplified Chinese Protocol for China Version 1.0 dated 06 January 2009
胞癌患者参加。
和前面的试验相同，本次试验的结果也证实了接受
XX
药物
治疗
的亚洲肝细胞癌受试者的总存活期具有显著性的和具有临床意义的改善。
到目前为止，已经有
39000
名癌症患者单独服用过或结合其他化疗药物服用过
XX
药物
。
正在进行的
II
期和< br>III
期试验包括：一项随机、双盲、安慰剂对照的
III
期试验，比较吉西他 滨（
gemcitabine
）、顺铂（
cisplatin
）和
X X
药物
联合与吉西
他滨、顺铂和安慰剂联合在治疗非小细胞肺癌（
NSCLC
）的疗效；另外还有关于
非小细胞肺癌（
NSCLC
）、转移性乳 腺癌、头颈癌和顽固性的慢性粒细胞白血病
（
CML
）等方面的多项非对照试验。
1.2
试验原理
传统上，将肝细胞癌的治疗分为可能治愈和姑息治疗。
手术切除、肝移植和局部< br>消融归类为可能治愈，因为这些疗法在谨慎选择的患者中能到达完全缓解，并且
5
年存活 期的比率可达到
40-70%
（和不治疗患者的
20%
相比）（
20
，
21
）。
分
期为早期肝癌（单个
<
5
cm
的肿瘤或者至多三个
≤
3
cm
肿瘤）、肝脏功能代偿良
好的患者适合接受这些可能治愈疗法。
在初次诊断时，仅有
15-30%
的肝细胞癌患
者适合接受手术切除（
22
）。
肝移植是一种明确用于肿瘤
< 5 cm
或者至多三个
≤ 3 cm
肿瘤的疗法，其复发率（
5
年为10-15%
）明显优于手术切除。
但是，器官捐献的严重缺乏，限制了肝移植疗
法的使用。
对于那些不能接受手术切除或肝移植的早期肝细胞癌患者，经皮消融是最佳选
择。
在日本的一些医学中心，经皮消融是首选的治疗方法（
2
）。
这 方面应用最为广泛的技术为无水酒精注射（
PEI
）和射频消融（
RFA
）。
其他
应
用的
较少
的技
术包括
：冷冻疗法、微波疗法、经皮醋酸注射和激光疗法
（
22
）。
BAY 43-9006 /12918 / version 7.0, 30 Oct 2008 / page 6 of 84
Simplified Chinese Protocol for China Version 1.0 dated 06 January 2009
PEI
消融术是指在超声引导下将无水酒精直接注射进入病灶。
PEI< br>消融术要求重复
注射（注射天数分开），是一种耐受良好的疗法，副作用较少，在肝细胞癌
<
2
cm
的患者中的完全缓解比率能达到
90-100%
，而 肿瘤大小在
2-3 cm
之间的患者的
完全缓解率能达到
70%
。
肿瘤大小在
3-5cm
之间的，
50%
患者达到完全缓解。
缓
解率低的原因可能是由于瘤内间隔限制了注射液扩散进入肿瘤引起。
Child
Pugh
A
级的患者的
5
年存活率为
50% (22-24)
。
RFA
疗法使用射频来引起对肿瘤组织的热损害。
该疗法可在超声、
CT
或
MRI
引
导下经皮使用，也可在腹腔镜或剖腹术过程中使用。
对于大小
<
2
cm
的肿瘤，
RFA
的疗效 和
PEI
类似，但对于
>
2
cm
的肿瘤，
RFA
所需的疗程较短并效果较
佳。
但是，和
PEI
相比，
RFA
治疗的并发症发生率较高（
10%< br>）（胸腔积液、腹
膜出血）。
局部消融和手术切除术后的癌症复发率类似（< br>3
年为
50%
，
5
年为
70%
）（
22-24
）。
经皮消融术的疗效可以在治疗一个月后，通过
CT
或
MRI
检查来评估。
没有出现
造影剂吸收现象则表示肿瘤坏死 ，如果持续出现造影剂吸收则表示治疗失败
（
23
）。
肝动脉栓塞化疗（
TACE
）
在进展过程中，肝细胞癌表现出非常活跃的新血管生成活性（
25
）。
< br>肝动脉栓塞
化疗的原理是与粘性乳液（如碘化油）一起注射如多柔比星、丝裂霉素和顺铂等
药物，并以明胶海绵、聚乙烯醇（
PVA
）颗粒或球状栓塞剂栓塞血管，中断肿瘤
的 动脉血供，从而造成肿瘤的梗死及随后的坏死。
和全身化疗相比，肝动脉栓塞
化疗的 优势在于能将高浓度药物传递到肿瘤部位，并且减少对全身暴露。
有报道
称，动脉栓 塞能够让
15-55%
的患者病情达到部分缓解，并且可明显地延缓肿瘤进
展和血管侵 袭（
26
）。
一项对不可切除性肝细胞癌的随机临床试验的系统回顾和< br>meta
分析表明，栓塞化疗可延长患者存活期。
最佳适合接受栓塞化疗的人群为那
BAY 43-9006 /12918 / version 7.0, 30 Oct 2008 / page 6 of 84
Simplified Chinese Protocol for China Version 1.0 dated 06 January 2009
些
肝脏
功能
良好
和无症状多结节肿瘤
，并且无血管侵袭或肝外扩散的患者
（
27
）。
一般认为，对于那些不可切除性肝细胞癌和保留足够肝脏功能的患者，肝 动脉栓
塞化疗是一种有效的姑息疗法。
但是，目前还没有一种被普遍接受的肝动脉栓塞
化疗疗法。
由于栓塞技术的选择，不同试验中心之间的化疗方案有很大的差别。
理想的肝动脉栓 塞化疗应可以使化疗药物在肿瘤内的浓度最大化并可持久维持，
在外周血的抗癌药物浓度最低，并可破坏 肿瘤血管。
DC
Bead
（
Biocompatib les
英国公司生产）经特殊设计，用于肝动脉栓塞化疗。
该产品由预成型的、柔软
的、可变形的、用于封闭血管的微球体组成，从而可达到阻塞目标肿瘤血流的目
的。
DC Bead
由聚乙烯醇大分子单体组成，可以以一种可控方式加载化疗药物，
如多柔比星。
在很多国家，多柔比星已经过核准用于治疗多种恶性肿瘤，并广泛
用于治疗肝细胞癌。
DC Bead
主要用于栓塞恶性高血运肿瘤的供血动脉，诱导缺
血、肿瘤细胞分解和缺氧，依 次引起不同的血管反应。
多柔比星以一种可控方式
从
DC Bead
中释放出来，进入肿瘤内，局部起作用（
29-32
）。
DC
Bead
的临床前试验证实，注射后，多柔比星能持久连续地释放，可达
14
天
（
29
，
30
）。
另外，临床前和临床试验已经表明，和不使用
DC
Bead
的动脉内注
射相比，使用
DC
Bead
的多柔比星全身血浆浓度明显低下（
30,34
）。
通常情况
下，在
DC
Bead
的小瓶中加入
50
到
75mg
的多柔比星。
加入的药量达到
150mg/
次时，仍能保持其安全性和有效性（
28,
34
）。
当多柔比星全身使用时，其最大
的推荐终身剂 量为
450-550mg/m
2
，主要是防止出现心脏毒性。
在临床前和临床
试验中已经证实，
DC
Bead
可减少多柔比星的全身暴露（
28-32,
34
），但至今仍
未重新评估和终身剂量的关系。
当前的试验并没有将多柔比星的终身剂量限制在
450-550mg/m
2
。
肿瘤内药物浓度的增加和外周血浓度降低，可以取得好的效果并
使毒性降到最低。
< br>在
Vx-2
动物模型进行的药物代谢动力学试验表明，和动脉内
注射多柔比星的 对照动物相比，栓塞后多柔比星的血浆浓度最小，显示药物保持
在肿瘤内（
30
）。< br>
在肿瘤内，多柔比星的浓度在栓塞后三天达到最大值，并可维
BAY 43-9006 /12918 / version 7.0, 30 Oct 2008 / page 6 of 84
Simplified Chinese Protocol for China Version 1.0 dated 06 January 2009
持较高的浓度达
7
天，在
14
天时，浓度降低。
在一项最近进行的临床试验表明，
和传统的肝动脉栓塞化疗相比，加入多柔比星的
DC
Bead
的外周血浓度明显降低
（
p=0.00002
）（
34
）。
DC Bead
的这些性质在栓塞化疗中使用的其他栓塞材料中
并未出现。
总之，
XX
药物
的双重作用机制（肿瘤细胞增生抑制和血管生成抑 制）加上已经
证实的该药物对晚期肝细胞癌的疗效，使得研究
XX
药物
结合
DC-Bead
和多柔比
星的肝动脉栓塞化疗治疗中期肝细胞癌患者，从 而达到减缓肿瘤进展和增加患者
存活时间的试验具有足够的原理基础。
生物标记物评估
XX
药物
是一种多激酶抑制剂，可减少肿瘤细胞体外增生。
在无胸腺小鼠的人类
肿瘤异体移植物中，
XX
药物
可广泛地抑制肿瘤生长，并可减少肿瘤血管生成。
XX
药物
< br>能抑制肿瘤细胞上靶点（
C-Ra
f
、
B-Ra
f
、
V600E
B-Ra
f
、
KIT
和
F LT-3
）
和肿瘤血管上靶点（
C-Ra
f
、
VEGFR-
2
、
VEGFR-
3
、
RET
和
PDGFR-?
）的活性。
RAF
激酶（
C-Raf
、
B-Ra
f
、和
V600E
B-Raf
）是丝氨酸
/
苏氨酸激酶，而
KI
T
、
RET
、
FLT-
3
、
VEGFR-
2
、
VEGFR-
3
、和
PDGFR-?
是酪氨酸激酶受体。
可检测更有可能从特定药物中获益的患者群体的实验室分析方法，能很大程度地
提升癌症患者的临床管 理。
XX
药物
能抑制许多关键增生信号，包括
Raf
激酶和
VEGFR-2
。如果多种肿瘤特性能够帮助检测肿瘤对
XX
药物
的敏感性，就有可能
检测出哪一种已知的生物学靶点在确定药物的适合 治疗人群中起重要作用。
在当前试验中，我们将通过评估血浆中有限数量的侯选蛋白生物标 记物（
6-7
个）
来探究多种预测和可能预测的分析方法。侯选蛋白生物标记物包括：
VEGF
A
、
VEGF-
C
、
PDGF- BB
和可溶性受体，如
VEGF
R
、
s-Kit
和
sMET
，以评估不同生物
标记物在疾病预后和治疗反应方面的作用。
这些分析方法涉及假定的致病机制，
可明确
XX
药物
的关键生物学靶点或可能影响
XX
药物
的抗肿瘤活性。
试验中还
将评估其他生长因子（如
Ang-
2
、
HG
F
、
IGF-
2
、和
bFGF
）是否为肿瘤进展的潜
BAY 43-9006 /12918 / version 7.0, 30 Oct 2008 / page 6 of 84
Simplified Chinese Protocol for China Version 1.0 dated 06 January 2009
在耐药因子。
将对在基线时和治疗过程中收集的血浆样本进行循环候选蛋白（非< br>基因）生物标记物评估。
请参阅附录
10.5
，以获得关于特定生物 标记物评估原理
方面的更多信息。
此外，还将进行血浆
DNA
的 基因药理
/
遗传分析，检测基因多态性或表观遗传
（甲基化状态）如
β
-
自连环蛋白、
PI3KC
A
、或
RASSFIA
。
这些研究都是试验性
质的。在附加的基因遗传试验中，需要单独自愿签署知情同意书。
2.
试验目的
评估
XX
药物
或安慰剂在与结合
DC
Bead
和多柔比星的
TACE
（肝动脉栓塞化
疗）联合治疗中期肝细胞癌方面的有效性和安全性。
主要有效性目的：
在采用
DC Bead
的
TACE< br>治疗的中期肝细胞癌病人的肿瘤进
展时间（
TTP
）方面，证明
XX< br>药物
优于安慰剂。
次要目的：
?
总存活期（
OS
）
?
无法治疗的进展时间（
TTUP
）
?
血管侵袭
/
肝外扩散时间
?
安全性
其它目的：
?
通过
FACT- Hep
和
EQ-5D
问卷评估病人报告结果（
PRO
）
?
生物标记物评估
?
缓解等级（
RECIST
修订版）
BAY 43-9006 /12918 / version 7.0, 30 Oct 2008 / page 6 of 84
Simplified Chinese Protocol for China Version 1.0 dated 06 January 2009
3.
研究者和其他研究参与人员
试验主管和医学专家将安排协调研究者负责签署
MRR
。
本次试验的协调研究者
/
主要研究者
姓名：
地址
:
Jordi Bruix,
医学博士，教授
BCLC Group. Liver Unit
Hospital Clinic, University of Barcelona, IDIBAPS
Barcelona, Spain
电话
:
姓名：
地址：
+ 34 93 227 9803
Josep M. Llovet,
医学博士，教授
Division of Liver Diseases
Mount Sinai School of Medicine
Madison Ave 1425. 11 F-70
New York, NY, US
电话
:
+1 212-241 3923
或
BCLC Group. Liver Unit
Hospital Clinic, University of Barcelona, IDIBAPS
Barcelona, Spain
姓名：
地址：
Riccardo Lencioni
教授
Division of Diagnostic Imaging and Intervention
Cisanello University Hospital
Via Paradisa 2
IT-56124 Pisa, Italy
电话：
+39-348-6000-140
BAY 43-9006 /12918 / version 7.0, 30 Oct 2008 / page 6 of 84
Simplified Chinese Protocol for China Version 1.0 dated 06 January 2009
在试验申办方的研究文件中和各试验中心，将提供开展本次试验的其他核心人员
的相 关信息，包括参与的研究者、监查员、临床实验室、技术部门和
/
或机构、以
及其他试 验委员会成员的信息。
4.
试验计划
4.1
试验设计和计划
本
研
究
为一
项
随
机
、
双
盲
、
安
慰剂
对
照
的
Ⅱ
期
试
验
，
旨在
评
估
XX
药
物
（
sorafenib
）或安慰剂与结合
DC Bead
和多柔比星 的
TACE
（肝动脉栓塞化疗）
联合治疗中期肝细胞癌患者的临床疗效。
< br>试验将所有符合纳入标准的受试者按照
1
：
1
的比例进行随机分组，分 别服用
XX
药物
结合
TACE
或匹配安慰剂结合
TACE
。
< br>来自约
90
个试验中心共计约
300
名受试者（每组
150< br>人）将随机参加
本次试验，以确保试验的有效性，从而观察肿瘤进展时间（
TTP
）的临床改善状
况。
随机分组后，对受试者的肿瘤进展时间（
TTP
）进行记录，并根据
AASLD
标准和
RECIST
修订标准进行评估。
本次试验纳入的受试者是诊断为中期肝细胞癌的患者。
所选受试者的
Child-Pugh
分级应为
A
级、无腹水、
ECOG
行为状态分级应为
0
级（参见附录
10.9
）。
受试者将连续口服
XX
药物
（每片
200mg
） 或安慰片剂，每次
2
片，每天
2
次。
在第一次口服药物（
XX
药物
/
安慰片剂），即随机诊查
[
第
1
个疗程的第
1
天（一
个疗程为
4< br>周，始于第一次口服研究药物）
]
，后的
3
至
7
天内 ，对受试者进行结
合
DC
Bead
和多柔比星的肝动脉栓塞化疗（
TACE
）治疗，受试者还要分别在第
3
、
7
、
13
个疗程的第
1
天（
+4
天）以及随后每隔
6
个疗程进行一 次
TACE
治
疗。
此外，如果研究者认为有必要，可以 对受试者在第
7
个和第
13
个疗程之间
以及第
13
个和第
19
个疗程的之间进行一次额外
TACE
治疗。
见下图：
BAY 43-9006 /12918 / version 7.0, 30 Oct 2008 / page 6 of 84
Simplified Chinese Protocol for China Version 1.0 dated 06 January 2009
影像检查
R
1
3
5
7
9
11
13
15
17
19
TACE
Blinded
疗程
本试验的主要有效性目的是观察受试者的肿瘤进展时间。
但是，受试者将重复接< br>受
TACE
加
/
减
XX
药物
治疗，直至达到次要有效性终点—无法治疗的进展。
无法治疗的进展定义为：
?
对肿瘤结节进行过至少
2< br>次
TACE
治疗但没有获得预期缓解。
?
根据选择标准，出现使用
DC
Bead
进行
TACE
治疗的禁忌症状。
包括
血 管侵袭、肝外扩散及发展为持续性腹水（不仅出现在治疗后或者与其
它不良反应相同）或
Chi ld Pugh
分级发展为
B
级
?
受试者肿瘤 临床进展至
ECOG
行为状态
2
级。但是，如果受试者在接
受
TACE
治疗后的
12
小时内，出现与
TACE
相关的症状或不良 反应，
其
ECOG
行为状态降至
2
级，则
不应
考虑 为无法治疗的进展。
预期平均进展时间
BAY 43-9006 /12918 / version 7.0, 30 Oct 2008 / page 6 of 84
Simplified Chinese Protocol for China Version 1.0 dated 06 January 2009
在治疗期间，受试者在每 个疗程（从开始服药起每
4
周为一个疗程药）的第
1
天
进行试验诊查 、每
2
个疗程（每
8
周）进行一次
CT/MRI
评估。
治疗结束时，将进行一次试验结束（
EOS
）随访（停止服药后的第
7-14
天）。
对所有潜在不良反应和伴随用药的变化进行记录。
此外，将对所有严重不良事件
进行追踪，直到不良事件消除或稳定为止，除非研究者认为，因受试者 的潜在疾
病而造成不良事件无法治疗或稳定。
根据第
6.2
的假定，试验预期持续
20
个月。
一旦达到肿瘤进展时间的预期数量
（
151
例事件）后，将停止试验。受试者 将退出试验，并根据受试者的临床情况
进行适当治疗。
如果仅在肝脏内出现放射学进 展，例如肝脏内其它未经
TACE
治疗的区域出现新
的肿瘤结节，只要受试者仍能从< br>TACE
治疗中受益，就应继续进行试验（接受
DC
Bead
的
TACE
治疗和盲态研究药物治疗）。
如果
TACE
治疗不再对受试者
有效（如达到无法治疗的进展），研究者可以要求 将受试者改为非盲态治疗。
这
将基于研究者对受试者临床状况的判断。
将与受试者保持
3
个月的电话联系，以
收集受试者的存活信息。
< br>本次试验中，对于从医学角度而言适合停用
TACE
治疗的受试者，可以继续进行
盲态用药。例如在进行
2
次
TACE
治疗后，若肿瘤得到完全缓解，则受试 者可以
继续使用研究药物，直到肿瘤产生放射学进展。
受试者将继续服用研究药物 ，直
至证实肿瘤出现进展或受试者转移到另一长期治疗项目或直到可以获得商业销售
的索拉非为 止。如果可以获得商业销售的
XX
药物
，受试者将只服用单一
XX
药物
制剂。
对受试者转移到另一扩展治疗项目或采用市售
XX
药物
，试验的治疗结束
日期为其转移到另一治疗项目的日期。
试验人员将继续对转移到另一治疗项目的
受试者进行随访。
为了便于监管， 试验的结束日期为最后一名受试者完成试验结束随访的日期
（
LPLV
）。
BAY 43-9006 /12918 / version 7.0, 30 Oct 2008 / page 6 of 84
Simplified Chinese Protocol for China Version 1.0 dated 06 January 2009
4.2
数据监察委员会（
DMC
）
本次试验将设立一个数据监察委员会（
DMC
），以确保试验安全性和监督总存活
期分 析。
在第一批
20
名到
50
名的受试者完成了
1
个疗程后及以后的约每隔
6
个
月，将按照独立
DMC宪章，召开安全性审查会议。
在拜耳评定
DMC
的建议
后，将 根据安全性或试验结果做出试验终止、受试者招募修正或停止等决定，
4.3
研究人群的选择
本次试验纳入的受试者是诊断为中期肝细胞癌的患者。
这表明受试者应具有：
多结节无症状肿瘤、无血管侵袭、无肝外扩散。
受试者的
Child- Pugh
分级应为
A
级，无腹水，
ECOG
行为状态分级应为
0
级。
受试者根据下面的
Child Pugh
分级标准进行分级：
?
Child Pugh A
级：
5
或
6
分
?
Child Pugh B
级：
7
至
9
分
?
Child Pugh C
级：
10
至
15
分
如果一项测试得出多项结果，低分结果将用于决定
Child Pugh
分级（见
TT
1
）
BAY 43-9006 /12918 / version 7.0, 30 Oct 2008 / page 6 of 84
Simplified Chinese Protocol for China Version 1.0 dated 06 January 2009
TT
1
观察结果所得分数
脑病级别
a
腹水
血清胆红素
（
mg/dL
）
血清白蛋白
（
g/dL
）
凝血酶原时间（秒）（延长）
1
无
无
< 2
> 3.5
< 4
观察结果所得分数
2
1
或
2
轻微
2
或
3
2.8-3.5
4-6
3
3
或
4
中等
> 3.0
< 2.8
> 6
a
*
脑病级别：
0
级：
意识清醒、性格稳定、神经系统检查正常、脑电图正常。
1
级：
烦躁不安、睡眠受扰、易躁易怒、震颤、书写受阻、脑波频率为
5 cps
。
2
级：
昏睡、时间错乱、行为异常、扑翼震颤、共济失调、缓慢三相波。
3
级：
嗜睡、木僵、定向障碍、反射亢进、强直、慢波。
4
级：
昏迷不醒、丧失神志
/
行为、去大脑表现、脑波频率
2-3 cps
，
δ
脑波。
4.3.1
纳入标准：
除非另有说明，否则在筛选受试者时，必须符合以下纳入标准：
?
获得受试者的知情同意书
?
不可切除性多结节无症状肿瘤（无血管侵袭或肝外扩散）
?
肝细胞癌的确诊：
-
肝硬化受试者：
根据
AASLD
标准进行临床确诊
o
对于肝硬 变受试者，可通过显像技术（
CT
扫描、
MRI
或以第
二代超声造影 剂进行的超声检查）来确诊肝细胞癌，如果对于
大于
2cm
的肿瘤结节有一种影像技术 显示在动脉相中有对比剂
摄取、在静脉相或延迟相有洗出则可以确诊，或者对于直径为
1-2c m
大小的肿瘤有两种显像技术反应出以上的类似放射征
象。
o
未满足这些资格标准的受试者需要进行细胞组织证实
-
非肝硬化受试者：
对于非肝硬化的受试者，必须进行组织学的证实
-
可使用原始活检记录来进行确诊
?
Child Pugh
分级为
A
级
BAY 43-9006 /12918 / version 7.0, 30 Oct 2008 / page 6 of 84
Simplified Chinese Protocol for China Version 1.0 dated 06 January 2009
?
美 国东部肿瘤协作组（
ECOG
）行为状态分级为
0
（参见附录
0）
?
根据
RECIST
标准（参见附 录
0
），病变至少有一个一维的数据可通过
CT
扫
描或
MR I
来进行测量
?
男性或女性受试者，年满
18
周岁
?
具有口服药物的能力
?
预期寿命至少有
12
周
?
对于具有生育能力的 女性受试者，在治疗开始前的
7
天内，受试者的血清妊娠
试验结果必须是阴性（中心测 定）
?
所有参加试验的男性和女性受试者，在试验期间和试验结束后的< br>4
周内，必须
采取可靠的屏障避孕措施
?
在随机 分组前约
7
天时，通过中心实验室检测的骨髓、肝脏和肾功能须满足以
下实验室数据要 求
o
血红蛋白
> 9.0 g/dl
o
绝对中性粒细胞数（
ANC
）
>1,500/mm
3
o
血小板数
?
60x10
9
/L
o
总胆红素
< 3 mg/dL
o
血清谷丙转氨酶（
ALT
）和谷草转氨酶（
AST
）
<
5
倍正常值上
限
o
碱性磷酸酶
<
4
倍正常值上限
o
PT-INR < 2.3
，或
PT
较对照组延长
<6
秒
o
对于服用华法林（）的受试者，至少每周进行一次密切监控，
直到根据当地的治疗标准，在每次 服用药物前，受试者的
INR
测量值已达到稳定水平。
o
血清肌酐
<
1.5
倍的正常值上限
o
淀粉酶和脂肪酶
<
2
倍
3
正常值上限
BAY 43-9006 /12918 / version 7.0, 30 Oct 2008 / page 6 of 84
Simplified Chinese Protocol for China Version 1.0 dated 06 January 2009
4.3.2
排除标准：
筛选时，如受试者符合下列条件，则应排除：
需排除的医学状况：
?
弥漫型肝细胞癌或出现血管侵袭（包括节段性门静脉
闭塞），肝外扩散肝病晚期：
o
Child Pugh
分级为
B
级和
C
级
o
有活动性胃肠道出血
o
具有脑病或临床相关的腹水症状
?
肝动脉栓塞治疗的禁忌症状：
o
已知离肝血流
o
已知门体分流术
o
凝血测试异常（血小板计数
< 60000/mm
3
、
、凝血酶原活性
< 50%
）
o
肾衰竭
/
肾功能不足、需要进行血液或腹膜透析
o
严重动脉粥样硬化
?
目标病灶曾经接受过 肝癌切除手术、射频消融（
RFA
）、无水酒精注射
（
PEI
）或冷 冻消融治疗。
若受试者在
TACE
治疗前曾接受过局部治疗，则
所治疗病灶必需与本次试验的目标病灶不同，否则不符合试验资格
?
基线扫描前，局部治疗正在进行或完成尚不足
4
周
?
既往局部治疗的任何≥
CTC AE 2
级的急性毒性反应
?
有心脏病史：
o
充血性心力衰竭
>
纽约心脏病协会（
NYHA
）心功能分级
2
级
o
活动性冠状动脉疾病（
CDA
）（在参加试验的
6个月以前出现心肌梗
死者是允许的）
o
心律不齐（
>
2
级，
NCI-CTCAE
版本
3.0
），抗心律失常控制不佳或
需要起搏器治疗
BAY 43-9006 /12918 / version 7.0, 30 Oct 2008 / page 6 of 84
Simplified Chinese Protocol for China Version 1.0 dated 06 January 2009
o
有无法控制的高血压
?
有人类免疫缺陷病毒（
HIV
）感染病史
?
严重活动性临床感染（
>
2
级，
NCI-CTCAE
版 本
3.0
），
HBV
和
HCV
感染除
外
?
使用研究药物前
4
周内出现临床明显胃肠道出血
?
使用研究药物前
6
个月内出现血栓形成或栓塞事件，如脑血管意 外（包括短暂
性脑缺血发作），深静脉血栓形成或肺栓塞
?
在原 发病灶或组织学上与肝细胞癌不同的既往癌症或并发癌症，但宫颈原位
癌、治疗过的基底细胞癌、浅表性 膀胱癌
[Ta
、
Tis
和
T1]
需除外。
参加试验前
3
年以前已经治愈的癌症除外
?
滥用药物、医学、心理或社交方面可能干扰受试者参加试验研究或试验结果评
估的因素
?
已知或疑似对研究药物或与试验相关的药物产生过敏
?
XX
药物
或多柔比星的任何禁忌
?
怀孕中或正在哺乳的受试者
?
任何可能影响对研究药物进行评估的疾病
?
任何不稳定的或可能影响到受试者安全和对本次试验依从性的因素
?
对研究药物的吸收和药物动力学产生影响的胃肠道疾病
?
受试者不能口服药物，
其中包括出现严重上消化道阻塞并需要胃管灌食者
需排除的疗法和用药，包括既往用药和伴随用药：
BAY 43-9006 /12918 / version 7.0, 30 Oct 2008 / page 6 of 84
Simplified Chinese Protocol for China Version 1.0 dated 06 January 2009
?
开始试验（签署知情同意书时）前
4
周内或试验期间 接受本试验范围以外的研
究药物或仪器治疗者
?
以前进行过动脉内栓塞术（不论是否合并使用化疗药物）
?
以前 使用过
Raf-
激酶抑制剂（
RKI
）、
VEGF
抑制剂、
MEK
酶抑制剂或法尼基
转移酶抑制剂
?
以前使用过蒽环类药（如多柔比星）
?
在开始试验前
4
周内接受过大型手术者（例如胸腹切开术者，但非侵入式手术
如活检是允许的）
?
试验前或试验期间对肝细胞癌进行放射治疗者
?
开始试验前
3
周内使用生物反应调节剂，如
G-CSF
（如果临床需要或经主要
研究者慎重考虑，
G-CSF
和其它造血生长因子可 以在急性毒性情况下使用，
如嗜中性白血球低下症并发烧，但是使用这些药物并不意味着要减少研究药物
的剂量）。
允许长期使用促红细胞生成素的受试者参加试验，但受试者需 在
参加试验前
1
个月内或在试验期间保持剂量无变化
?
在试验前
4
个月内接受过自体骨髓移植或干细胞治疗者。
?
有异体器官移植史
?
任何可能影响研究药物和多柔比星的吸收和药物动力学的药物
4.4
受试者从试验中退出
受试者退出是指受试者出于任何原因而中断一项临床试验。
如出现下列原因，受试者必须退出本次试验：
?
与本次试验的要求严重不服从
?
临床体征或实验室检测结果提示出现了妊娠
?
服用违禁药物，或使用其他研究者认为很有可能产生毒性或其他影响研究结果
的物质
BAY 43-9006 /12918 / version 7.0, 30 Oct 2008 / page 6 of 84
Simplified Chinese Protocol for China Version 1.0 dated 06 January 2009
?
试验期间发生疾病或情况，经研究者判断明显地影响了临床状态和研究终点的
评估
?
出现另外的一种癌症
?
受试者失访
?
中断服用研究药物达
28
天以上者
?
受试者死亡
在任何情况下，必须将退出的原因记录在病例报告表和受试者医疗记录中。
此外，如出现下列原因，受试者可能需退出本次试验：
?
受试者本人或其法定代表要求退出
?
研究者认为，继续参加试验会对受试者的健康有害
?
任何原因造成受试者盲态解除
?
试验申办方的特别要求
4.5
提前终止试验
/
关闭试验中心
虽然在任 何时候，试验申办方有权利终止本次试验，并且研究者
/
试验申办方有权
利关闭一个试 验中心，但还是应该首先和相关方进行协商。
而且必须通知伦理委
员会（
E C
）
/
机构审查委员会（
IRB
）。
如果要提前 终止试验
/
关闭试验中心，所
有研究材料（除了必须在试验中心存档的文件外）必须归 还试验申办方。
研究者
将保留所有其他文件，直到试验申办方通知其销毁为止。
可能会导致提前终止试验或关闭试验中心的事件包括但不仅限于：
新的药物毒性结果、受试者的试验获益和随访完成、不遵循试验方案、研究药物研发计划的更
改、受试者招募进展 缓慢或数据质量不良。
BAY 43-9006 /12918 / version 7.0, 30 Oct 2008 / page 6 of 84
Simplified Chinese Protocol for China Version 1.0 dated 06 January 2009
4.6
治疗
4.6.1
受试者接受的治疗
研究药物规格为
200 mg
的片剂。
受试者连续口服
XX
药物
（每 片
200mg
）或安
慰片剂，每次
2
片，每天
2
次 ，
以约
250mL
的水整片送服。
服用研究药物时，
受试者可同时进食低
/
中等脂肪食物或不进食。
服用完一剂药物后，受试者无需等
待就可进食。如果受试者想要进食高脂肪的食物，请至少在进 食前一小时或进食
后两小时后服用药片。
对食物不同脂肪含量的定义（低
/
中
/
高），请参阅附录
10.7
。
受试者将在试验规定的范围内连续服用药物（
XX
药物
或安慰剂），直到符合退
出试验标准为止。
受试者同时会接受联合
DC
Bead
和多柔比星的肝动脉栓塞化疗（
TACE
）。
试
验使用的
DC
Bead
大小规格为
300
至< br>500
微米。每次操作时同时载入
150mg
的
多柔比星
< br>（将
3
瓶多柔比星加到
2
个
Bead
小瓶中）
包括本次试验国家在内的很多国家已分别核准了
DC- Bead
和多柔比星用于治疗肿
瘤。
然而，在一些国家，如美国，
bead
和多柔比星的结合使用仍未得到批准，
二者仅能进行试验性使用。
4.6.2
试验药品的识别
下列药物将用于本次试验：
?
?
?
?
XX
药物
200mg
药片
安慰剂药片
DC Bead
多柔比星
BAY 43-9006 /12918 / version 7.0, 30 Oct 2008 / page 6 of 84
Simplified Chinese Protocol for China Version 1.0 dated 06 January 2009
XX
药物
和匹配安慰剂药片由拜耳生产。
匹配安慰剂药片和
XX
药物
药片在外表
上相同。
200
mg
XX
药物
药片的成分包括：
XX
药物
和辅药交联羧甲纤维素钠、微晶纤维
素、羟丙基甲基纤维 素、十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁。
药片的包衣由羟丙甲纤维
素、聚乙二醇、二氧化钛和三氧化二铁制成。
此药 片表层为一层水溶性高分子
（羟丙甲纤维素）覆盖的薄膜，对活性
XX
药物
的释放率没有影响。
药片外观为
红色、重约
350mg
、 呈
10mm
大的圆形状。
XX
药物
的活性物 质是
4-{4-[3-(4-
氯
-3-
三氟甲基
-
苯基)-
脲基
]-
苯氧基
}
-
吡啶
-2-
羧酸甲酰胺
-4-
甲基苯磺酸酯，其分子量
为
637
道尔顿。
图
1
：
XX
药物
（
BAY 43-9006
）的化学结构
安慰剂药片包 括惰性辅药微晶纤维素、乳糖和硬脂酸镁，其药片包衣由羟丙基甲
基纤维素、聚乙烯二醇、二氧化钛和三 氧化二铁制成。
安慰剂药片和活性药片的
储存
/
使用方法相同。
这些药片无需避光保存。
在光线照射、氧化、热应力和水解降解等条件下，仍可
保持其足够的稳定性。
本配方设计为快速释放（
IR
）剂型，也就是说，在体外试
验的条件下，药物的活 性成分会在很短的时间内完全溶解。
BAY 43-9006 /12918 / version 7.0, 30 Oct 2008 / page 6 of 84
Simplified Chinese Protocol for China Version 1.0 dated 06 January 2009
本试验使用每瓶规格为
25 ml
的多柔比星。
溶液包含
2mg/ml
的盐酸多柔比星。
它的辅药为氯化钠、盐酸
/
氢氧化纳和注射用水。
多柔比星需在经认可的容器内
避光并在冰箱内进行冷藏（
2-8
o
C
）保存。
它是一种半透明橙红色的溶液。试验
时将其与
DC Bead
进行混合。
DC
Bead
（英国
Biocompatibles
公司）是一种经
CE
认证的栓塞给药系统。
DC
Bead
包括一定范围的水凝胶微球，具有生物兼容性、亲水性、不可吸收性和 可
精确标度性的特点。
它是一种聚乙烯醇大圆球，可以加载一些特定的化疗药物
（如多柔比星）。
一旦加载药物后，
DC
Bead
在有非离子型造影剂的情况下可冷藏（
2-8
o
C
）保存
7
天；在无造影剂的情况下，可冷藏保存
14
天。
但是，本次试验中我们建议对
加载药物的
DC Bead
在
24
小时内使用
。
供应、包装、标签和存储：
研究药物、多柔比星和
DC
bead
将按照当地的法律法规贴上标签。
根据已批准
的拜耳程序对标签文本进行核准，标签的副本将提供给试验点，以供索取。
本试
验文档中包含有这些标签的副本。
根据指定的受试者数量，对试验中心提供相应数量的
XX
药物
和安慰剂。
一旦收
到药物后，试验中心需将药片保存在干燥、安全之处。
包装于玻璃瓶内的研究药
物不能在高于
25
o
C
的条件下保存。
药物应该保存于原始的内包装内。
研究药物、多柔比星
和
DC
Bead
只能用于本试验方 案中所描述的试验，并且只
有被授权的人员才可以获取药物。
研究者或授权人员必须通过签署发运单表格来
确认收到研究药物、多柔比星
和
DC Bead
，并将已签名的发运单表格传真回发货
地址，并通过交互式 语音应答系统（
IVRS
）进行确认。
BAY 43-9006 /12918 / version 7.0, 30 Oct 2008 / page 6 of 84
Simplified Chinese Protocol for China Version 1.0 dated 06 January 2009
为了对研究药物、多柔比星
和
DC
Bead
的分发和使用实行完全管理，在每次随
访时必须实行药品清点计数。
研究药物的玻璃瓶
/
塑料袋必须和所有未使用的药
物一起返还给研 究人员，未使用的药物不能进行再次分发。
需对整个试验中所有
未使用的材料进行说明，如空玻璃瓶、未使用的药片等。
研究药物、多柔比星
和
DC
bead
的销毁将根据当地国家的正常标准程序进行。
经当地监查员和研 究经理同意，可由试验地点或拜耳的当地分支机构对研究药物
进行销毁。
4.6.3
受试者分组方法
受试者将按
1
：< br>1
比例进行随机盲态分组，分别服用
XX
药物
400mg
或匹配安慰
剂（口服），每日两次。
为完成分组，拜耳提供了一个由计算机生成的随机分组
清单。
受试者的随机编号由一个交互式语音应答系统（
IVRS
）提供。
将根据以
下因素对随机化进行分级：
?
地理位置（美洲、欧洲和亚太地区）
?
甲胎蛋白
(< 400 ng/l
和
> 400 ng/l)
4.6.4
试验中剂量的选择
受试者应该连续服用研究药物，直到达到停止治疗的标准为止。
如果出现和试验治疗 相关的临床明显毒性反应，将中断用药或减少用药剂量（参
阅
4.6.5
节）。
4.6.5
剂量改变
如果受试者出现了严重的毒性反应并 且出现了不一致的处理意见时，所推荐的剂
量将被调整至最低水平。
所有的剂量改变都要遵循预定的剂量水平（
TT 2
预定
的治疗剂量改变水平
）。
BAY 43-9006 /12918 / version 7.0, 30 Oct 2008 / page 6 of 84
Simplified Chinese Protocol for China Version 1.0 dated 06 January 2009
TT 2
预定的治疗剂量改变水平
剂量水平
-2
剂量水平
-1
剂量水平
1
400 mg
隔日一次
400 mg
每日一次
400 mg
每日两次
如果需要进一步减少剂量，那么受试者将要中断本次试验。
同样，在处理好不良反应后，经研究员慎重考虑，可将受试者的用药剂量重新调整到
400mg
口服，每
日两次。
受试者发生手
-
足综合征应该出现下表中所列出的症状和体征分级（参阅
TT 3
手
-
足综合征分级
）。
其他皮肤毒性将根据
CTCAE 3.0
版本分级。
TT 3
手
-
足综合征分级
1
级
2
级
3
级
手和
/
或足的麻木、感觉迟钝
/
感觉异常、麻刺感，无痛肿胀或红斑、和
/
或
不适，但并未使正常活动中断。
手和
/
或足的疼痛性红斑和肿胀，和/
或不适，影响了受试者的活动。
手和
/
或足的湿 性脱皮、溃疡、水疱或严重疼痛，和
/
或严重不适，造成受试
者不能工作或进行日常生 活。
根据受试者皮肤毒性的分级和发病率（包括皮疹和手足综合征），改变用药剂量
时将遵循下列表格中的标准（参阅
TT4
）。
BAY 43-9006 /12918 / version 7.0, 30 Oct 2008 / page 6 of 84
Simplified Chinese Protocol for China Version 1.0 dated 06 January 2009
TT4
中断用药和剂量改变的皮肤毒性标准
毒性
1
级
2
级
3
级
第一次出现
第二次出现
第三次出现
第四次出现
第一次出现
第二次出现
第三次出现
对研究药物采取的措施
对于当前疗程
无改变
中断用药，直到恢复到
0-1
级
对于下一疗程
无改变
无改变
中断用药，直到恢复到
0-
考虑 减少用药频率或降低剂量水
1
级
平
中断用药，直到恢复 到
0-
考虑减少用药频率或降低剂量水
1
级
平
永久中断用药
--
中断用药，直到恢复到
0-
考虑减少 用药频率或降低剂量水
1
级
平
a
中断用药，直 到恢复到
0-
考虑减少用药频率或降低剂量水
1
级
平
永久中断用药
--
a
对于那些由于3
级皮疹或手足综合征而需要减少服药剂量的受试者，在以减少后的剂量服药完成一疗程后
而无
?
1
级皮疹或手足综合征出现，则应将剂量恢复到开始治疗时的水平。
由于手足综合征而带来不适的受试者，应该给予局部润滑药、低效能局部用激
素、含 尿素乳膏治疗。
对于那些由于
3
级皮疹或手足综合征而需要减少服药剂量 的受试者，在以减少后
的剂量服药完成一疗程后而无
?
1
级的皮疹或手足综合 征出现，则应将剂量恢复到
开始治疗时的水平。
以下表格（
TT5
和
TT6
）阐述了和血液相关和其他非血液相关副作用导致的剂量
改变和用药中断：< br>
BAY 43-9006 /12918 / version 7.0, 30 Oct 2008 / page 6 of 84
Simplified Chinese Protocol for China Version 1.0 dated 06 January 2009
TT5
XX
药物
用药中断和剂量改变的血液学标准
分级
0-2
级
3
级
4
级
a
中断用药
按时治疗
按时治疗
中断用药
a
，直到
?
2
级
剂量改变
无改变
减少一个剂量水平
b
减少一个剂量水平
b
b
如果延缓用药
30
天后 仍未恢复，将停止受试者的试验治疗（除非受试者获得临床疗效）
如果要求减少剂量的次数超过
2
次，将停止该受试者的治疗
TT6
XX
药物
用药中断和剂量改变的非血液学标准（除了皮肤毒性）
a
分级
0-2
级
3
级
4
级
a
b
中断用药
按时治疗
中断用药
b
，直到
?
2
级
退出试验治疗
剂量改变
无改变
减少一个剂量水平
c
退出试验治疗
c
同样不包括已经事先用药治疗的恶心
/
呕吐，以及腹泻
如果用药中 断
28
天后仍未恢复，将停止受试者的试验治疗（除非受试者获得临床疗效）
如果要求减少剂量的次数超过
2
次，将停止该受试者的治疗
4.6.6
盲法
试验中，以双盲的方式将受试者随机分配接受
XX
药物
或匹配安慰 剂。这样，无
论是研究者，还是受试者本人都将不知道所接受的是何种组合疗法。
将 根据从交
互式语音应答系统（
IVRS
）获取的信息来为受试者指定一个随机号码。< br>
为了确保盲态，
XX
药物
和安慰剂片在外表上是相同的。
同样为了保持盲态，研
究药物（
XX
药物
或安慰剂）将被 贴上一个带有唯一“瓶子
/
药品”编号的标签。
该编号将由
IVRS
系统指派给受试者。
完整的随机号码清单的副本将密封，并存档在拜耳医药公司的生物测定质 量保证
部。与试验相关的各国拜耳子公司的相关药物安全官员将收到一份代码破译副
本。拜耳医 药公司的临床试验药学部将持有一份完整的随机号码清单的开放副
本。
此外，数据监察委员会（
DMC
）将可以获取随机清单。
BAY 43-9006 /12918 / version 7.0, 30 Oct 2008 / page 6 of 84
Simplified Chinese Protocol for China Version 1.0 dated 06 January 2009
研究者和药师的随机代码（如适用）将由
IVRS
系统管理。
< br>该系统将使研究者或
其他相关人员在紧急情况下对单个受试者的研究药物做出鉴别，而不会破坏其 余
受试者的双盲试验的完整性。
出现紧急情况，可能会揭盲。
研究者应该明白，常规情况下，出现一起严重不良
事件并不要求立即破盲标签。
< br>如果受试者出现严重不良事件因治疗需要而必须破
盲时，在破盲前应尽一切努力联系试验申办方。
如果不能在破盲前联系上试验申
办方，则应在破盲后
24
小时内 必须联系试验申办方。
如果破盲，相关受试者必
须停止服用研究药物。
< br>如果仅在肝脏内出现放射学进展，例如肝脏内其它未经
TACE
治疗的区域出现新
的肿瘤结节，只要受试者仍能从
TACE
治疗中受益，就应继续进行试验（接受
DC
Bead
的
TACE
治疗和盲态研究药物治疗）。
如果< br>TACE
治疗不再对受试者
有效（如达到无法治疗的进展），研究者可以要求将受试者< br>改为非盲态
治疗。
这
将基于研究者对受试者的临床状况的判断而决定。
4.6.7
先前治疗和伴随治疗
所有的伴随用药（包括开始
/
停止日期和适应 症）必须记录在受试者的源文件以及
病例报告表格（
CRF
）的相关页面中。
允许的治疗：
?
在经研究者判断不会干扰研究终点时，可接受非 常规治疗（如中草药或针灸）
以及维生素
/
矿物增补剂。
?
慢性乙型肝炎或丙型肝炎的抗病毒治疗。
按照治疗标准在结合利巴韦林< br>（
ribavarin
）治疗慢性丙型肝炎或单药治疗慢性乙型肝炎时干扰素是可以使用
的。
?
受试者可接受标准治疗以治疗任何基础疾病。
BAY 43-9006 /12918 / version 7.0, 30 Oct 2008 / page 6 of 84
Simplified Chinese Protocol for China Version 1.0 dated 06 January 2009
?
如果临床需要或经研究者慎重考虑，在为治疗急性毒性反应如嗜中性白 血球低
下症并发烧时，
G-CSF
和其它造血生长因子是可以使用的，但是使用这些药
物并不意味着要减少研究药物的剂量。
?
促红细胞生成素作 为一级预防使用是不允许的，但用作二级预防是可以的，只
要二级预防不要求减少研究药物的剂量。
不允许的治疗：
?
目前还没有关于
CYP3A4
诱导剂对
XX
药物
药物动力学有影响的临床信息。
诱导
CYP3A4
活性的物质（如利福平、
贯叶连翘提取物、苯妥 英、卡马西
平、苯巴比妥和地塞米松）预期会加快
XX
药物
的代谢，从而减少
XX
药物
的
浓度。
还没有相关临床资料评估长期联合服用
CYP3A4
诱导剂对
XX
药物
有
效性的影响。
既然长期联合服用
CYP3A4
诱导剂和
XX
药物
有可能降低
XX
药
物
的有效性，所以要尽可能的避免
XX
药物
和
CYP3A4
诱导剂的长期联合服
用。
?
< br>不能使用任何抗血管生成药物（无论是已注册或试验性的），如贝伐珠单抗
（
bevac izumab
）、舒尼替尼（
sunitinib
）等。
?
不能接受本试验方案外的任何试验性治疗
?
在随机化之前，应该停止草药类的抗癌治疗。
?
抗癌化疗、免疫疗法、分子治疗、试验性治疗
?
除了上述许可的 用于慢性乙型肝炎或丙型肝炎的抗病毒治疗外，干扰素不能用
于其他用途
?
骨髓移植或干细胞治疗
?
肝移植
BAY 43-9006 /12918 / version 7.0, 30 Oct 2008 / page 6 of 84
Simplified Chinese Protocol for China Version 1.0 dated 06 January 2009
?
中药配方“小柴胡汤”
?
对于服用治疗指数窄的药物的受试者，应该密切监测。
包括华法林、苯妥
英、奎尼丁、卡马西平、苯巴比妥、环孢素和地高辛等这些药物
4.6.8
治疗依从性
必须将所有供应的研究药物、多柔比星和
DC
Bead
的接收、分发和归还，详细地
记录在药品计数表格中。
此外，还将在病例报告表格（
CRF
）中记录下分发给受
试者的药片数量和受 试者归还的药片数量。
还可以开展其他措施（如受试者日
记、电话提醒等）来确保受试者对试验的依从性。
4.7
试验变量
4.7.1
有效性变量
关于有效性定义，请参阅第
6.1
节。
主要有效性分析
指对进展时间（
TTP
）的意向治疗分析。
随机分组后，对肿瘤进
展时间（
TTP
）进行记录，根据
AASLD
标准对肿瘤进展进行评估（请参阅附录
10.2
）。
根据
RECIST
修订标准，
次要有效性分析
包括总存活期（
OS
）、无法治疗的进展
时间
[TTUP
（随机分组后直到肿瘤进展出现导致不能 继续治疗的情况）
]
、侵袭血
管
/
肝外扩散时间和缓解率。
其它有效性变量
包括受试者的报告结果和生物标记
物。
在随机分 组后采用
CT/MRI
显像技术进行肿瘤评估，每
8
周一次，直至证实出现< br>肿瘤进展。
所有随机分组的受试者都会进行有效性评估（参阅
6.1
节）。
BAY 43-9006 /12918 / version 7.0, 30 Oct 2008 / page 6 of 84
Simplified Chinese Protocol for China Version 1.0 dated 06 January 2009
对病人报告的结果（
PRO
）将通过两种方法进行评定：
癌症疗法的功能评定
-
肝
胆癌分量表（
FACT- Hep
）和
2
）欧洲生存质量量表
Euroqol-5D
（
EQ-5D
）（附
录
10.6)
。
在本次试验中，通过评估几种候选生物标记物，对多种潜在疾病预示测定方法进
行探究。
这些测定与假定的致病机制有关。该致病机制可能决定
XX
药物
的关键
生物学靶点或可能影响
XX
药物
的抗肿瘤活性以及肿瘤进展的预后标记物。
将对
在基线时和治疗过程中收集的血浆样本进行候选蛋白生物标记物评估。
附录
10.5
中将对特定生物标记物评估的理论和方法进行进一步说明。
< br>另外可能会进行遗传
药理学和基因药理试验（需获得伦理委员会许可，对受试者而言是可选择性的 试
验，并需另外获取受试者同意书），以对血浆中的游离
DNA
进行分析。
这些试
验可能有助于确定能从本项试验性治疗中受益的患者。
这些试验分析将在附加的
（可选）临床基因药理试验方案中进行描述。
4.7.2
安全性变量
试验将对所有接受了至少一剂研究药物的受试者进行安全性分析。
会将体格检
查、生命体征资料（心率、血压、呼吸率和体温）、体重、不良事件的发生率以
及异常的实验室值等进 行总结。
除此之外，还将对中断用药或剂量改变等的原因
做出总结。
本次试验将采用
NCI-CTCAE 3.0
版本对毒性和报告的严重不良事件进行评定。
4.7.3
生物标记物变量
生物标记物指可以用于客观标记和评估人体正常生理过程、病理过程 及对治疗后
的药理反应的指示物（生物标记物定义工作组
2001
）。
在本次
II
期试验中采用
探索性的方法，试验申办方希望通过血浆 蛋白生物标记物来帮助更好地了解
TACE
治疗后疾病的复发状况以及对研究药物的反应情况。
血液生物标记物的变
化在肿瘤学上相对更重要，因为通常不容易获得肿瘤组织样本。
对可能的生物标
记物进行血浆蛋白分析并不是指对试验受试者进行遗传测试。
BAY 43-9006 /12918 / version 7.0, 30 Oct 2008 / page 6 of 84
Simplified Chinese Protocol for China Version 1.0 dated 06 January 2009
这些试验性分析旨在：
a.
在本次临床试验中找出血 浆生物标记物和药物反应（临床受益）间的关
联以及查明能提示机体对研究药物产生药物反应（临床受益 ）的指标
b.
检测出血清蛋白成分变化和疾病发展变化间的联系（如TACE
治疗后的
复发情况）
c.
检测具有局部肝 癌的受试者的血清蛋白成分变化、识别潜在诊断标记物
和
/
或治疗药物的作用靶点
本项评估结果将在另一研究报告中进行陈述，与本项临床试验报告分开。
试验将对受试者接受
XX
药物
治疗前和治疗过程中所收集的血浆样本进行一系列
生物标记物分析。
请参 阅附录
10.5
，以获得完整的关于计划的生物标记物分析方
法和原理方面的详情。< br>
将在生物标记物（基线或从基线开始的变化）和抗肿瘤活性变量（如临床进展时
间或 总存活期）之间进行相关性分析。
试验原理：
肝动脉栓塞化疗 （
TACE
）本身并不能治愈疾病，但可引起新血管生
成因子的增加，如
VE GF-A
和
bFGF
（以及其他可能的血管生长因子，如
HGF
和
VEGF-C
），这些血管生成因子的增加很可能是由肝动脉栓塞化疗诱 导缺氧引起的
（
35
）。
获得部分缓解或完全缓解的患者的基线
VEGF
水平较低。
在Cox
多元
分析中，选择
VEGF
做为一个独立的预测因子，预测接受肝 动脉栓塞化疗的患者
的存活状况（
36
）。
在本次试验中，将对有限数量的生物标记物进行评估。
这些
生物标记物包括但不仅限于：
VEGF-
A
、
VEGF-
C
、
SC
F
、可溶性受体
(sKI
T
、
s-
ME
T
、
sVEGFR-2)
以及其他生长因子，如
HG
F
、
bFG
、
IGF-2
和
Ang-2
。
此外，还将进行血浆
DNA
的基因药理
/
遗传分析，检测特定基因的基因多态性或
表观遗传（甲基化状态）如
β-
自连环蛋白、
PI3KC
A
、或
RASSFIA
。
这些检测是
BAY 43-9006 /12918 / version 7.0, 30 Oct 2008 / page 6 of 84
Simplified Chinese Protocol for China Version 1.0 dated 06 January 2009
试验性质的，需取得伦理 委员会的核准和受试者另外签署的自愿参加本研究附加
基因药理试验的知情同意书。
4.7.4
评估阶段
治疗周期
一个治疗周期（疗程）指的是从第一次研究药物分发
/
服用开始后每四周的时间。
4.7.4.1
筛选阶段；服用研究药物前
以下资料应该在筛选阶段中收集（请参阅附录
1.1
；试验流程图）：
开始服用研究药物前的
28
天内：
?
在启动任 何和试验相关程序前必须签署知情同意书；招募进入本次试验是指签
署知情同意书
?
对于参加附加临床基因药理试验的受试者：
签署基因试验知情同意书（可
选）
?
采用
RECIST
标准进行肿瘤的放射性评估（参阅附录
10.8
）。
所有可疑病灶
都需要进行影像扫描。
如果怀疑有骨转移，则应该进行骨扫描。
?
应该将一组原始图象或图象副件送至外部的影像实验室，进行独立审查。
?
对受试者进行完整的体格检查，采集相关病史。
注意：
在招募（ 签署知情同
意书）前已经存在的相关症状和体征，并且在签署知情同意书时没有发生进
展，则应 记录在病史页面。
?
在招募（签署知情同意书）前已经存在且在签署知情 同意书时正在进展的症状
和体征，以及在招募后（甚至是在开始服用研究药物前）出现或恶化的症状和< br>体征，依据
NCI-CTCAE 3.0
版本指南应该记录在不良事件页面。
?
原始诊断的文件记录
o
对于肝硬化受试者，采用
AASLD
标准进行临床诊断即可。
BAY 43-9006 /12918 / version 7.0, 30 Oct 2008 / page 6 of 84
Simplified Chinese Protocol for China Version 1.0 dated 06 January 2009
o
对于非肝硬化的受试者，必须进行组织学证实。
o
可使用原始活检的诊断记录来进行确诊。
?
12
导联心电图（
ECG
）
?
Child-Pugh
分级
?
胸部
X-线检查（如果已进行过胸部
CT
扫描或
MRI
检查，则不要求）
?
人口统计学资料：
年龄、性别、体重、身高、种族
开始服用研究药物前
14
天内：
?
核查合格标准
?
ECOG
行为状态
?
Child-Pugh
分级
?
记录所有伴随的处方和非处方用药。
?
记录既往史和手术史，包括先前的癌症治疗情况
?
记录不良事件
开始服用研究药物前
7
天内：
?
中心实验室评估（参阅附录
10.4
）：
i.
ii.
iii.
iv.
v.
全血细胞计数（
CBC
）
化学分析
电解质分析
凝血分析
尿液分析
BAY 43-9006 /12918 / version 7.0, 30 Oct 2008 / page 6 of 84
Simplified Chinese Protocol for China Version 1.0 dated 06 January 2009
vi.
vii.
甲胎蛋白（
AFP
）
将对有生育能力的女性受试者进行血清妊娠试验。
至少
1
年
无月经的绝经后女性或手术绝育的女性，不需要进行妊娠试
验。
?
还将进行生物标记物样本收集（用于随机化前的基线分析）。
请参考《生物
标志物手册》，以获得样本收集、处理、和运输方面的说明。
?
检查生命体征（血压和脉搏）
会采用相同的方式使 用人工袖袋血压计对受试
者同一手臂进行血压测量，每次测量前受试者应先休息
5
分钟 。
治疗阶段
第
1
个疗程第
1
天
?
随访时，在拜访医师
/
医生前，填写
FACT-Hep
问卷
?
随访时，在拜访医师
/
医生前，填写
EQ-5D
问卷
?
核查合格标准
?
简要体格检查和生命体征检查
?
ECOG
行为状态
?
Child-Pugh
分级
?
中心实验室评估：
（参阅附录
10.4
）
i.
全血细胞计数（
CBC
）
ii.
化学分析
iii.
电解质分析
iv.
凝血分析
v.
尿液分析
?
在服用第一剂研究药物前收集生物标记物样本。
请参考《生物标志物手
册》，以获得样本收集、处理、和运输方面的说明。
BAY 43-9006 /12918 / version 7.0, 30 Oct 2008 / page 6 of 84
Simplified Chinese Protocol for China Version 1.0 dated 06 January 2009
?
12
导联心电图
?
记录不良事件
?
伴随用药（包括开始
/
停止日期、剂量、用药频率、用药途径和适应证）
?
随机分组
/
药物分发
开始服用研究药物后
3-7
天内：
?
进行结合
DC
Bead
的肝动脉栓塞化疗。
请参阅《肝动脉栓塞化疗操作手
册》，以了解操作方法。
如果受试者出现任何与
DC
Bead
肝动脉栓塞化疗有
关的禁忌症，如离肝血流，那么受试者则需要退出试验。
?
中心实验室血液样本将在进行
TACE
治疗当天
TAC E
治疗前、
TACE
治疗后
24
小时和治疗后
48
或
72
小时、以及出院当天进行采集。
如果受试者在
TACE治疗后的
72
小时内出院，那么血液样本应在进行
TACE
治疗当天TACE
治疗前、
TACE
治疗后
24
小时和
72小时进行采集。
?
生物标记物样本同样也是在
TACE治疗当天（
TACE
前）、
TACE
治疗后
24
小时和
TACE
治疗后
48
或
72
小时采集（和上述时间点相同） 。
应该在服用
上剂药物后
12+1
小时（上午采样）或
6+1
小时（下午采样）采集生物标记物
样本。
若在上午采样，受试者需暂停服用上午的药物，直到血液样本采集完
毕方可服用。
< br>上午采样的时间应该在前一晚间服用药物后
12
小时（
+1
小时）进行。
下午采样时，受试者应该按往常一样服用早上的药物。
请参考《生物
标志物手册》，以获得样本收集、处理、和运输方面的说明。
自第
2
疗程起各疗程的第
1
天（
±
3
天）
在治疗阶段，在每次新疗程随访（每
4
周）时，将进行以下评估：
?
简要体格检查和生命体征检查
BAY 43-9006 /12918 / version 7.0, 30 Oct 2008 / page 6 of 84
Simplified Chinese Protocol for China Version 1.0 dated 06 January 2009
阿莫西林克拉维甲酸-匹多莫德
阿莫西林克拉维甲酸-匹多莫德
阿莫西林克拉维甲酸-匹多莫德
阿莫西林克拉维甲酸-匹多莫德
阿莫西林克拉维甲酸-匹多莫德
阿莫西林克拉维甲酸-匹多莫德
阿莫西林克拉维甲酸-匹多莫德
阿莫西林克拉维甲酸-匹多莫德
本文更新与2021-02-06 06:38，由作者提供，不代表本网站立场，转载请注明出处：http://www.xapfxb.com/yuer/444147.html
-
上一篇：最新青春期健康知识讲座资料
下一篇：中学生青春期健康教育