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来月经前胸疼进行性家族性肝内胆汁淤积症的最新研究进展

作者:陕西保健网
来源:http://www.xapfxb.com/yuer
更新日期:2021-02-06 06:00

冬玉-西地碘含片

2021年2月6日发(作者:301医院地址)
进行性家族性肝内胆汁淤积症的最新研究进展

发表时间:
2010-3-22 14:35:02
来源:创新医学网


田辉

作者单位:
110034
沈阳市沈阳医学院第三临床学院感染病科


【摘要】进行性家族性肝内胆汁 淤积症(
PFIC
)是一组异质性的常染色体隐性遗传病。依特异
性肝细胞转运基因突 变的不同,
PFlC
分为
3
型。
PFIC-l
型是
ATP8B1
基因突变所致,
PFIC-2


ABCB11
基因突变所致,
PFIC-3
型是
ABCB4
基因突变所致。胆汁淤积是
PFIC
的主要临床
征象。
PFIC-1

PFIC-2
血清酌
-
谷氨酰转肽酶(酌
-GT
)活性正常,而
PFIC-3
患者血清酌
-GT
活性升高。熊去氧胆酸是所有类型
PFIC
患儿的初始治疗选择,外科胆汁分流术能减轻部分
PFIC-1

PFIC-2
患者瘙痒,延缓病情进展,但对大多数患者肝移植乃惟一有效治疗措施。


【关键词】家族性;肝内胆汁淤积症;转运蛋白


进行性家族性肝内胆汁淤积症(
progressive familial intrahepatic cholestasis

PFIC
)是一组异质性的常染色体隐性遗传病,其确切发病率不明,表现为新生儿期或
l
岁内肝细胞性胆汁淤积 ,在
儿童期或青春期可因肝衰竭致死
[1-2]
。依涉及胆汁形成的特异性肝细胞转运 基因突变的不同,
PFlC
分为
3
型。其中
PFIC-l
型最早由
Clayton
等于
19 65
年在阿米什(
Amish
)宗族中报道,
当时被称为
Byler
病。之后又将没有阿米什血统但类似
Byler
病临


床表现的病例称为
Byler
综合征,
现认为实乃
PFIC-2
型。
1996

Deleuze
等率先识别了
PFIC-3
型造成的儿童胆汁淤积。


一、病因学


(一)
PFIC-l

PFIC-l
型是由
ATP8B1
基因突变影响了
FIC1

familial intrahepatic cholestasis 1

蛋白所致。
ATP8Bl
位于常染色体18q21-22

编码
P

ATP

FIC1

FIC1
蛋白位于肝细胞毛
细胆管膜,
但在肝内却 主要由胆管细胞表达
[3]

FIC1
是氨基磷脂
(磷脂酰丝氨酸 和磷脂酰胆胺)
易位子,
负责调节氨基磷脂转入细胞内,
维持毛细胆管膜双分子层内膜 高浓度的氨基磷脂。
毛细
胆管腔内,膜双分子层脂质不对称性分布对拮抗高浓度胆盐起保护作用
[4]

PFIC-1
患者肝细胞
胆汁酸过负荷,不过
F IC1
缺陷如何进展成胆汁淤积尚不清楚。目前推断
FICI
蛋白功能异常可
间接干扰胆管胆汁酸分泌,患者胆管胆汁酸浓度降低。至于


ATP8B1
基因突变是否下调了转录因子法尼酯
X
受体(
FX R
)表达还存争议
[5]

FXR
是胆盐感
应器,调控胆汁 代谢,上调胆盐输出泵(
BSEP
)表达,下调回肠肠细胞顶端膜
Na+
依赖 性胆盐
转运蛋白(
ASBT
)表达。另外
PFIC-l
型患者胆汁分 泌受损还与胆管细胞囊性纤维化跨膜转导调
节子(
CFTR
)表达下调有关,这也是患 者出现类囊性纤维化样肝外表现的原因
[3]



ATP8B1
基因在多种器官表达,包括肝脏、胰腺、肾脏和小肠,其中表达最多的是小肠。因此
ATP8B 1
基因突变干扰胆盐的肠肝循环,导致了一些患儿出现慢性腹泻。其它肝外表现,如身
高矮小 、耳聋和胰腺炎等还表明
FIC1
蛋白具有其他的细胞生物学功能。


ATP8B1
基因突变轻度表型也见于良性复发性胆汁淤积症
l
型(
benign recurrent intrahepatic
cholestasis

BRI C1
)及格陵兰家族性胆汁淤积症。也许
FIC1
病代表了轻度表型
BRIC1
与严重
表型
PFIC-1
之间的一种中间表型。迄今,
BRIC1

PFIC-1
患者的表型差异还未明了。突变分
析表明,
PFIC-1 ATP8B1
基因突变多是无义突变和缺失突变,严重影响了
FIC1
蛋白功能,而
BRIC1ATP8B1
基因错义突变更为常见,
FIC1
蛋白活性部分残留
[6]

基因型
-
表型相关性或许极为复杂,已证实
BRIC1
患者表型表现可呈动态变化。而且许多
FIC1 < br>病患者是复合杂合子,更
难以明辨基因型
-
表型相关性。杂合子
ATP 8B1
基因突变也可在妊娠肝内胆汁淤积症(
ICP
)病
例中出现。


(二)
PFIC-2

PFIC-2
型是由
ABCB11
基因突变影响了
BSEP
蛋白所致。
ABCB11
基因位于
常染色体
2q24
,编 码
BSEP
蛋白。
BSEP
是肝细胞毛细胆管膜胆盐转运蛋白,属
A BC
转运蛋白



ATP-Binding cassette
)超家族成员(
ABC
转运蛋白能偶联
ATP
产 生的能量,逆浓度差转运胆
盐),是胆盐依赖性胆流的主要决定者。
BSEP
蛋白缺陷致胆盐分泌降低,胆流减少,从而使得
肝细胞内胆盐积聚,造成严重损伤。


有些
BSEP
缺陷可导致
BRIC2

BSEP
缺陷也代表了
BRIC2

PFIC-2
之间的一种中间表型。
PFIC-2
基因型
-
表型相关性亦不明了,
但大多数
BSEP
突变儿童,
不论其突变类型,
肝细胞毛细
胆管膜均无
BSEP
蛋白表达。现已报道
PFIC-2
患者
BSEP
的突变可达
40
余种。严重表型常与
蛋白截断或蛋白生成衰竭基因突变有关 。
插入、
缺失、
无义和裂解突变导致患者肝细胞毛细胆管
膜极少或不能检测到
BSEP
。错义突变影响蛋白组装和运输或干扰蛋白的功能区结构
[7
8]
,导
致胆汁酸分泌缺陷。因此检测到
BSEP
表达不能除外
BSEP
功能性缺陷
[9]

BRIC2
以错义突变
为主,
多发生在含
Walker A/B
基序和
ABC
标记的核苷结合折叠

NBFs


杂和子
ABCB11

因突变也可在
ICP
、药物性胆 汁淤积和一过性新生儿胆汁淤积的病例中出现
[10]



(三)
PFIC-3

PFIC-3
型是由
ABCB4
基因突变影响了多耐药糖蛋白
3

MDR3

所致。
ABCB4
基因位于常染色体
7q21
区域,编码
MDR3
糖蛋白。
MDR3
糖蛋白主要在肝细胞毛细胆管膜


表 达,其功能产物磷脂酰胆碱转出酶(
floppase
)调节磷脂从双分子层内向外移动,是磷 脂转运
器。
胆盐只有与磷脂形成混合微粒才能发挥其对磷脂复合物的溶解功能。
胆盐微 粒与富含磷脂酰
胆碱和胆固醇的毛细胆管膜双分子层腔面相互接触,
形成胆盐
-
磷脂
-
胆固醇混合微粒。
正常情况,
胆汁的脂质分泌清理体内胆固醇,保护 胆系上皮免受胆盐损害。
PFIC-3
型患者肝损伤机制是胆
汁中缺乏磷脂。毛细胆管 和胆系上皮持续暴露于疏水性胆盐,

去污剂

样效应不再被磷脂逆转,逐渐形成胆管炎。
恰当比例的胆盐和磷脂决定了胆汁混合微粒的稳定性,
维持了胆固醇的溶 解性。
PFIC-3
是毛细胆管转运缺陷导致胆管病之范例。胆汁缺乏磷脂造成微粒不稳定, 促进胆固醇结
晶,胆汁结石形成性增加,进一步阻塞小胆道,这与组织学表现胆道增生相吻合。
PFIC-3
表型
谱从新生儿胆汁淤积到成人肝硬化不等
[11]
。已


报道与
PFIC-3
相关的
ABCB4
突变达
30
余种,
大多数病例突变位于两个等位基因上。

1/3

例突变致截断蛋白生成,肝脏免疫染色检测不出
MDR3
糖蛋白。其原因 在于截断蛋白合成后迅
速降解以致蛋白水平极低,
或产生终止密码致
ABCB4 mRNA
不稳定和衰变。

2/3
病例为错义
突变,
多发 生在高度保守的涉及
ATP
结合的
Walker A

B
基 序。
这些氨基酸变化并不影响
ATP
酶活性与转运过程,而是造成细胞内
MD R3
糖蛋白组装错误,功能缺陷
[12]
。此外,
MDR3
糖< br>蛋白缺陷也见于
ICP[13]
、胆固醇胆石病、药物性胆汁淤积、一过性新生儿胆汁淤 积和成人特发
性肝硬化等病例
[14]

MDR3
糖蛋白缺陷也许 代表了一种临床连续统一体,
如某患者病程中表现
不同表型,开始是胆固醇胆石病,之后是ICP
,最后为胆汁性肝硬化
[15]



二、流行病学


PFIC
是罕见病,其确切发病率目前不明。估计新生儿发病率约
1/50000

1/100000
之间,占
儿童胆汁淤积原因的
10%
耀
15%
,占儿童肝移植的
10%
耀
15%

2/ 3

PFIC
病例是
PFIC-1



PFIC-2
,其余
1/3
病例是
PFIC-3
。所有类 型
PFIC
均呈世界性分布,无性别差异。


三、临床表现


胆汁淤积是
PFIC
的主要临床征象, 表现为突出的和特征性瘙痒,与黄疸程度一致,并具有反复
发作性的高直接胆红素血症。通常
P FIC-1
患儿表现为典型的新生儿胆汁淤积,可反复发作,病
程晚期呈持久性。
PFIC-2
初始表现更重,
进展更快。
PFIC-2
患儿生命的头一个月黄疸即呈持久
性,一年内迅速发生肝衰竭,甚至肝癌。这两型表型差异在于
PFIC-1
患儿有肝外 表现(身高矮
小、感音神经性耳聋、水样腹泻、胰腺炎、汗液氯化物高浓度和肝脂肪变性),
P FIC-2
患儿尚
无相应报道
[16]


PFIC-1

PFIC-2
不同的是
PFIC-3
胆汁淤积呈慢性和进行性,极少出现新
生儿胆汁淤积,约
1/3
患者胆汁淤 积出现在一岁内,其他的多在生后几年乃至成人才出现相应
表现。成人或青春期患者因肝硬化门脉高压可 发生胃肠出血。
PFIC-3
患者瘙痒常较轻,半数患
者肝移植平均年龄是
7.5
岁,目前尚无发生肝癌的病例报道。


四、辅助检查


PFIC-1

PFIC-2
实验室检查血清酌
-
谷氨 酰转肽酶(酌
-GT
)活性和胆固醇值均正常,而胆汁
酸明显升高。
PFIC -2
患儿的
ALT
和甲胎蛋白(
AFP
)水平较
PFIC-1
患儿更高。
PFIC-3
患者
血清酌
-GT
活性升高,胆 固醇正常,初级胆盐浓度中度升高。肝组织学检查,
PFIC-1
特征是毛
细胆管胆汁淤积和门脉周围肝细胞化生,但无胆管增生。
PFIC-2 肝组织结构紊乱更重,炎症程
度较高,并出现小叶及门脉纤维化。肝细胞坏死和巨细胞形成更明显, 随年龄增长而持续加重,
说明
PFIC-2
肝小叶损伤更重。
PFIC-3
确诊时显示门脉纤维化和胆管增生,混合性炎症浸润。
少数病例,出现小叶胆汁淤积,部分胆管 胆栓形成,并可见少量巨细胞形成。
PFIC-3
晚期病例,
广泛门脉纤维化,出现典型胆汁性肝硬化特征。
多数门脉系统可见小叶内胆管,
无胆管周围纤维
化及 胆道上皮损伤。


五、诊断与诊断方法


对有胆汁淤积病史的儿童,
除外其他原因
(胆道闭锁、
Alagille
综合征、

1
抗胰蛋白酶缺乏症、
囊性纤维化、硬化性胆管炎和肝 外胆道阻塞)后病因不明者均应疑及
PFIC
。高血清胆汁酸能除
外原发性胆汁酸合成 紊乱。
PFIC-1

PFIC-2
患儿的酌
-GT
值正常,

PFIC-3
患者酌
-GT
值升
高。
PFIC-3
患者胆汁淤积极少 出现在新生儿期,而是在婴儿期后期和儿童期,甚至成人后,凭
此可与
PFIC-1

PFIC-2
相鉴别。结合了临床、生化、放射及组织学检查,建议诊断
PFIC

方法如图
1
,这将有助于筛选准备行分子学诊断的
PFIC
候选者。
PFIC
患者首先必须行肝脏超
声检查,以排除胆道疾病。通常超 声显示基本正常,也有胆囊增大者,有时可伴发胆系结石。胆
道造影显示胆树正常,同时还能收集胆汁进 行脂类分析
[17]
。肝组


织学检查对诊断极其重要。
PFIC-3
患者肝组织学检查可见胆道阻塞征象,对此 必须行胆道造影
来排除硬化性胆管炎。采用
MDR3

BSEP
抗体行肝组织学免疫染色,缺乏或轻微的毛细胆管
膜染色支持基因遗传性缺陷之诊断。
然而,< br>需要注意的是基因突变可致功能丧失而合成和定位均
正常,故正常染色并不能除外基因缺陷。通过 电镜检查胆汁超微结构能鉴别
PFIC-1

PFIC-2[18]
。电镜 下
PFIC-1
患者见毛细胆管膜粗糙颗粒状胆汁沉积,
PFIC-2
则示 毛细胆管膜非
晶形胆汁沉积。
应用胆囊胆汁或纯胆总管胆汁(十二指肠吸取收集的胆汁)
可行脂类分析。
但胆
囊穿刺者血液污染胆汁,
以及十二指肠吸取胆汁者胆汁稀释或其 它磷脂污染胆汁均能歪曲脂类分
析结果。
PFIC-1
胆汁胆盐浓度轻度降低

3
耀
8mM


PFIC-2
胆汁胆盐浓度 显著降低
(约
1mM



PFIC-3
胆汁胆 盐浓度正常,但磷脂水平明显下降(由正常占胆汁总脂类的
19%
耀
24%
降 至
1%
耀
15%
)。
PFIC-3
胆汁磷脂水平与
MDR3
突变严重度相关,严重突变者(无义突变和移码
突 变)约
2%
,错义突变者逸
2%
,预测熊去氧胆酸(
UDCA
)治疗
PFIC-3



者阳性应答的阈值约为
7%

常用
DNA
测序
27
个外显子和他们之间的剪接接头完成基因分析。
对于沉默或内含子 突变病例,
电子杂交有助于推断剪接缺陷,
证实必须靠
RNA
分析

RT-PCR

测序)
[19]
。专用的 遗传性胆汁淤积重测序芯片将促进基因突变的辨别
[20]
。至于磁共振波谱

MPS

分析是否能成为定性毛细胆管膜转运缺陷的有价值的非侵袭性工具,
还有待 于进一步评

[21]
。受累儿童应采用基因分型证实
PFIC
诊 断,其父母是杂合子可用于产前诊断。产前诊断
PFIC
需要临床和生化鉴定
[14]



六、鉴别诊断



-GT
正常类似
PFIC
样肝病有原发性胆汁酸合成缺陷、家族性阿米什高胆烷血症和关节 弯曲
-
肾功能失调胆汁淤积综合征等。
原发性胆汁酸合成缺陷罕见,
是一系列 胆汁酸生物合成酶病因性
突变所致,约占婴儿胆汁淤积原因的
2%
。其中内质网
3

-
羟基
C27-
类固醇脱氢酶(
HSD3B7

基因突变是胆汁酸生物合成紊乱的最常见形式,
能引发新生儿黄疸,肝脾肿大,
脂 肪泻,轻微瘙
痒,
生长不良及脂溶性维生素缺乏。
由于症状类似于
PF

IC

此病又被部分学者称为
PFIC-4
型。
患者血、
尿胆汁酸升高,
主要是异常结合的非氧化前体
2

3
羟基
-

-5-
胆烷酸。
这种胆汁 酸难
以通过毛细胆管膜转运,干扰了
ATP
依赖性初级胆盐石胆酸转运
[22]
。家族性阿米什高胆烷血

冬玉-西地碘含片


冬玉-西地碘含片


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