徐州男科医院先天性肾上腺皮质增生症的诊断和治疗进展(精)

2021年2月6日发(作者：食管损伤)
先天性肾上腺皮质增生症的诊断和治疗进展


























先天性肾上腺皮质增生症（
congeAnital adrenal hyper plasia
，
CAH
）是
一组因肾上腺皮质激素合成途径中酶缺陷引起的疾 病，属常染色体隐性遗传
病，新生儿发病率为
1∶20 000～1∶16 000［
1
］。由于类固醇激素合成过程
中某种酶的先天缺陷，导致肾上腺皮质束状带合成的皮质醇受阻 ，经负反馈作
用促使下丘脑
-
垂体分泌的促肾上腺皮质激素释放激素（
cor ticotropin
releasing hormone
，
CRH
）< br>-
促肾上腺皮质激素（
adrenocorticotropin
，
A CTH
）增加，导致肾上腺皮质增生，酶阻断的前质化合物如
17-
羟孕酮（
17-
hydroxyprogesterone
，
17-OHP
）增多，某 些前体经旁路代谢可转化为雄激素
［
2
］，临床上可出现肾上腺皮质功能减退症状，受 累女性新生儿可有外生殖器
男性化体征，男性则出现假性性早熟；并发的醛固酮缺失可引起以发育停滞、
血容量减少及休克为特征的失盐症状。常见的酶缺陷包括
21-
羟化酶、
11
β
-
羟
化酶、
3
β
-
类固醇脱氢酶、17
α
-
羟化酶缺陷等，其中
21-
羟化酶缺陷（
21 -
hydroxylase deficiency
，
21-OHD
）缺乏最 常见，
90%
以上的
CAH
患儿为该酶缺
陷所引起。新生儿筛查统计 ，全世界
21-OHD
发生率为
1∶13 000，北美为
1∶15 000，欧洲国家为
1∶14 000～1∶10 000，日本为
1∶15 000［
3
］，我
国上海地区发生率为
1∶20 000。




1
21-
羟化酶缺乏的临床表现与分型根据< br>21-
羟化酶缺乏程度不同，
可分为失盐型、单纯男性化型和非典型型三种类型。




1.1

失盐型（
salt wasting phenotype
）

21-
羟化酶完全缺乏，占21-OHD
患儿总数约
75%
，临床上除单纯男性化的一系列临床表现外，还可 出现
因醛固酮严重缺乏导致的失盐症状，同时伴有皮质醇合成障碍，而出现肾上腺
皮质功能不全 表现：常于新生儿期
2
～
16
天发病，表现为呕吐、腹泻、脱水、
严 重的代谢性酸中毒、低血钠、顽固性高钾血症和低血糖，如不及时治疗可因
血容量不足、血压下降、休克 、循环衰竭而死亡［
4
］。




1.2

单纯男性化型（
simple virlizing type
）

21-
羟化酶部分性
缺乏，占
21-OHD
患儿总数约
2 5%
，血醛固酮和皮质醇合成部分受阻，在反馈性
ACTH
调节下醛固酮合成正常而无 失盐症状，主要临床表现为雄激素增高的症状
和体征。女性表现为假两性畸形，男性则表现为假性性早熟 ：阴茎增大、阴囊
色素沉着。与真性性早熟睾丸增大的症状不同。患儿早期身高增长加速，超过
同龄儿，但随着骨骺提前闭合，最终身高低于正常。




1.3

非典型型（
non-classic type
）


亦称轻型或迟发型，约占
CAH
患儿总数
30%
，多见于 女性。出生后多无临床症状，随年龄增大渐出现雄激
素增高的体征［
3
］，女童月经初 潮延迟、月经过少、闭经、多囊卵巢及不孕
症；男童胡须、阴毛早现、性早熟、生长加速，但成年期最终 身高落后正常。




2

新生儿及儿童期
CAH
的诊断从临床表现、试验室检查和基因分析三
方面进行综合评价。




2.1

临床诊断


典型失盐型患儿在新生儿期（一般在生后约
2
周）
出现呕吐、腹泻、脱水，难以纠正 的电解质及酸碱平衡紊乱：低血钠、高血
钾、代谢性酸中毒，严重者血压下降、循环衰竭。女婴外生殖器 不同程度男性
化，如阴蒂增大、阴唇融合；男婴阴茎粗大；幼年时身高明显高于同龄儿；随
着年 龄增大渐出现雄激素过多症状体征：多毛、阴毛早现、声音变粗、肌肉相
对发达、皮肤及外生殖器色素沉 着。




2.2

试验室检查




2.2.1

血皮质醇测定


典型失盐型
CAH
者，皮质醇水平低于正常，
单纯男性化型其水平可在正常范 围或稍低于正常。




2.2.2

血浆肾素活性（
plasma rennin activity
，
PRA
）、醛固酮水
平测定


失盐型者，血醛固酮早期可升高以代偿失盐倾向，严重失代偿后，其
水平下降；单纯男性化型者大多正 常或轻度增高，但所有患儿其
PRA
均有不同
程度增高。




2.2.3

血
ACTH
测定


血
ACTH
水平不同程度升高，部分患儿尤其是
非典型型者可正常。




2.2.4

血
17-OHP
、孕酮、脱氢表雄酮、雄烯二酮和睾酮测定

5< br>种
均可增高，其中
17-OHP
可增高达正常的几百倍，是
21-OH D
较可靠的诊断依
据。
< 5
个月、青春期和成年期的男性患者，由于本身睾 丸产生的睾酮水平增
加，故在这些年龄阶段不能用测定睾酮来评价治疗适当与否。




2.2.5
24 h
尿
17-KS

重要的诊断指标，是肾上腺皮质雄激素（不
包括睾酮）的代谢产物。该症尿
17-KS
水平可增高，
24 h
尿
17-OHCS
和尿四氢
脱氧皮质 醇稍减少，
17-OHP
代谢产物尿孕三醇增高。




2.2.6

血电解质水平测定


醛固酮水平下降导 致低血钠、高血钾、
代谢性酸中毒，失盐型可表现为严重而顽固的电解质紊乱及酸中毒，致命性高
钾血症可达
7
～
8 mmol/L
以上，可导致心搏骤停。




2.2.7
ACTH
刺激试验


少数患儿，尤其是非典型型者
17-OHP
可正
常或轻度增加，需 进一步做该刺激试验以助诊断。实验方法为静脉推注
0.125
mg
或
0.25 mg
α
1-24 ACTH
，检测基线值及
60 min
时
17-OHP
的血清浓度< br>［
5
］。典型型的
21-OHD
者，基础
17-OHP
可超过
60 nmol/L
（
2 000 ng/dl
）

ACTH
刺激试验后，
17-OHP
可达到
3 000 nmol/L
（
100 000 ng/dl
），血皮质醇
反应仍低下；非典 型型的
21-OHD
者，基础
17-
OHP≥6 nmol/L（
200 ng/dl
），
ACTH
刺激试验后，
17 -OHP
可达到大于
50
～
300 nmol/L
（
1 500
～
10 000
ng/dl
），血皮质醇反应正常。
CAH
杂合子与正常者此试验结果无区别。因此，
该试验可区别典型型、非典型型和
CAH< br>杂合子。




2.2.8

其他


对于外生殖器两性难辨者，进一步可做染色体核型检
查以明确真正的遗传性别。




2.3

基因缺陷诊断

P 450c21
缺乏症的基因异常约分为三大类：基
因缺失、基因突变、基因转换和点突变［6
］。
CYP21
结构基因缺失占
10%
～
21%；约
85%
基因突变属于基因转换，其中
10%
为大片基因转换，易误认 为基因
缺失，此可导致所有
CYP21B
基因转变为
CYP21A
序 列，最终引起
21-
羟化酶基
因转录功能消失，导致失盐型
CAH
； 另
75%
为微小基因转换，类似于点突变，较
常见的在
CYP21B
基因中第二个内含子的
A→G，此点突变导致阅读框架漂移或
因点突变导致翻译终止密码提前出 现均可破坏所有
21-
羟化酶活性而引起失盐
型
CAH
。因此，功能 基因缺失、终止密码提前出现、阅读框架漂移和几个氨基
酸置换与失盐型
21-OHD
密切相关。
CYP21B
内含子点突变，如
Ser268→Thr，错
义突变 ，如
Ile172→Asn
等并未完全影响
P450c21
活性，此时其酶活 性为正常
1%
，临床上导致单纯男性化型。无义突变，如
Val281→Leu（占< br>39%
，西方国家
占
60%
）、Pro30→Ser（日本多见）。其 他突变，如
Arg339→His、
Pro453→Ser，以及近来报道启动子部位点突变， 均使
P450c21
活性为正常的
20%
～
50%
，导致非 典型型
21-OHD
。




3

新生儿
CAH
筛查和产前诊断




3.1

新生儿
CAH
筛查


主要指新生儿< br>21-
羟化酶缺乏的筛查诊断。
典型失盐型
CAH
患儿往往在生后约< br>2
周出现严重的糖、盐皮质功能不足表现，
如不及时诊治易危及生命；而单纯男性化型者 ，新生儿期除了部分女婴外生殖
器两性难辨造成性别判断错误外，无其他症状，易被漏诊。为了预防危及 生命
的肾上腺皮质危象以及由此导致的脑损伤或死亡、预防过多雄激素造成的以后
身材矮小，心 理、生理生育等障碍，使患儿在临床症状出现之前及早得到诊
治，开展新生儿
CAH
筛 查是行之有效的方法。新生儿
CAH
筛查方法即是对每位
出生的婴儿在生后
2
～
5
天，于足跟采血，血滴滴在特制的滤纸片上，通过酶联
免疫吸附法、荧光 免疫法等检测方法测定滤纸血片中
17-OHP
浓度进行早期诊
断。正常婴儿出生后< br>17-OHP
可达到
>90 nmol/L
（
>3000 ng/dl
），
12
～
24 h
后降至正常。筛查时
17-OHP>500 nmol/L
为典型
CAH
；
17-OHP 150
～
200
nmol/L
可见于各种类型的
CAH
或假阳性。阳性病例需密切随访，通过测定血浆
皮质醇、睾酮、
DHEA
、
D HA
和
17-OHP
水平等以确诊，避免不必要的糖皮质激素
治疗。新生儿 筛查能使
70%
的
21-OHD
（主要为失盐型和大部分单纯男性化型）CAH
患儿在未出现临床症状前便得到早期诊断［
4
］。




3.2

产前诊断


因
CAH
是常染色体隐性遗传病，每生育
1
胎有
1/4
概率为
CAH
患者。当患儿的母亲怀孕第二胎时，为了能鉴别该胎儿是否患该病
的可能，需作产前诊 断。对每例
CAH
患儿和父母应进行
HLA
类型和基因分析，