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江都市人民医院胶原在生物医学领域的应用

作者:陕西保健网
来源:http://www.xapfxb.com/yuer
更新日期:2021-02-06 00:55

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2021年2月6日发(作者:怀孕生化什么意思)
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胶原在生物医学领域的应用

胶原在生物医学领域的应用

刘白灵
(
四川大学高分子研究所
)
[
摘要
]


胶原是动物体中最丰富的蛋白资源,
由于胶原具有很低的免疫原性
,
与多种宿主细胞及组织有着良好的相
互 作用
,
因而可广泛地用于制备胶原基医用材料及医用装置。


本文介绍了胶原作为医用材料的生物学优势、
胶原基生物材料在医疗领域的使用
,
以 及胶原基生物材料的
制备和注意事项。本文还对胶原基医用材料和传统用同类材料的生物医学性质进行了 对比
,
简述了采用生物
技术改善胶原基医用材料的途径和前景。

[
正文
]


胶原是动物所有结缔组织
—< br>皮、腱、韧带、软骨等的主要蛋白成分
,
是最为丰富的蛋白质之一
,
占 哺乳动
物所有蛋白质的
30%

自古以来
,
胶原一直主要作 为制革工业的基本原料。
随着时代和科学技术的发展
,
人们
在探讨胶原的化学 、物理、生物学性质的过程中
,
逐渐认识和开辟着胶原广泛应用的新领域。随着
21
世纪
我国产业结构的调整
,
制革工业的发展方向是生产的规模化、
集 约化和产品和高性能化
,
充分利用我国动物皮
生物资源
,
开发具有高 附加值的胶原新产品势在必行。


由于胶原的特殊性质和其性质上的优势,
胶原在生物医学领域有着十分广阔的应用前景。


胶原的这种优势来源于它独特的结构、生化及生物学性质。

1.
胶原作为生物材料的优势

低免疫原性


胶原作为 医用移植材料最重要的特点在于其免疫惰性。与其它具有免疫性
(immunogenicity) < br>的蛋白质相

,
胶原的免疫原性非常低。特别是在胶原以胶原组织
(t issue -based)
和纯化胶原形式使用时
,
这一优势更为
明显。
80
年代对各种胶原产品的免疫原性进行测定时发现
,
所产生的免疫应答是由 存在于胶原产品中的极少
量的非胶原蛋白引起的。产生免疫性的另一原因是材料中存在着变性胶原
,
胶原的单根肽链比天然的未遭破
坏的胶原螺旋分子表现出较高的免疫原性。这可能是因为胶 原受到破坏而变性时
,
将原来隐匿在内部的抗原
决定簇暴露出来
,
从 而引起了免疫应答。


90
年代以前
,
人们一直 认为胶原没有免疫原性。
但后来的研究发现
,
胶原可表现出一定的免疫原性。
例如
,
在制备哺乳动物胶原的单克隆抗体时
,
发现Ⅰ型胶原的免疫原性比Ⅲ型 、Ⅴ型、Ⅵ型胶原低得多。将组织胶
原的端肽
(telopeptides) ,
螺旋微区
(domain) ,
以及其它微区的免疫原性进行对比
,
发现端肽的免疫原性最强。


,
在制备可溶性胶原医用产品时
,
应除去胶原的端肽。但对以组织基使用的胶原材料
,
则应保留端肽
,
目的是
保存交联位点
,
赋予组织材料所需要的完整结构。研究还发现用戊二醛交联,
可部分降低胶原材料的免疫原
性。

细胞基质间的相互作用


胶原基材料另一优势
,
在于它与宿主细胞及组织之间良好的相互作用。


胶原基材料无论是在被吸收前作为形成新组织的骨架
,
还是被吸收同 化进入宿主
,
成为宿主组织的一部分
,
都与细胞周围的基质有着良好的相互作 用
,
表现出相互影响的协调性
,
并成为细胞与组织正常生理功能整体
的一部分。


胶原可促进不同类型细胞生长
,
如Ⅰ型胶原可 用于培养各种不同类型的细胞。
细胞与胶原之间的相互作用
机理取决于细胞的类型
,< br>相互作用可能直接通过特异性的受体
,
但更常见的是由特殊的粘结蛋白
,
如纤维结合
素等中介的相互作用。


胶原基材料的另一特点
,
是除了可增加细胞的粘结外
,
还能改善细胞的生长、分化与移动。胶原在与其它< br>胞外基质分子的缀合中
,
具有可支撑多种不同类型细胞的生长与功能的特点。这一能力促 进了胶原基生物材
料在多个领域的应用。

与血小板的相互作用

1
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胶原对血小板有凝聚作用
,
可形成血栓阻止流血
,
因而可用于制备凝血材料。血管壁的内皮层发生损伤流
血时,
靠近受伤部位的血小板便与内皮下的结缔组织直接接触
,
进而使血小板活化、释 放出颗粒成分
,
进行凝
血。
正因为如此
,
在使用胶原或胶原 复合物制备心血管装置时
,
要特别注意防止或抑制、
隐匿胶原与血小板之
间的 相互作用。


目前采用的方法之一是用戊二醛对胶原医用装置材料进行交联< br>,
这种方法可减少胶原与血小板间的相互
作用。


现 更多采用的方法是用聚合物交联以覆盖胶原表面
,
或用如肝素的化合物涂敷胶原表面
,
阻止其与血小板
的作用。

纤维的再形成性

经纯化的可溶性胶原在胶原基生物材料中占有重要地位
,
其主要性质之一是可在体外再次形 成与天然胶
原纤维相似的有序纤维状结构。
在制备可溶性胶原时
,
虽然已通过 酶的作用除去了胶原分子的端肽
,
但可溶性
胶原在体外的再形成过程仍然存在。


使用可溶性胶原的另一优势在于其免疫原性被大大减弱
,
又能形 成纤维
,
获得了与原有结构相似的堆砌
,

而有利于细胞基质间相互 作用的分子过程。利用可溶性胶原的纤维再生性质
,
还可将其制备成适合于移植用
的膏 状注射物或海绵等结构。

机械性能


以组织基胶原使用的 胶原装置
,
固有强度是其重要的优势。生物体中
,
胶原是为结缔组织提供强度 的主要
蛋白成分
,
因而可能在广泛的范围内满足肌体对机械强度的要求。
胶原 纤维具有很高的机械强度的重要原因
,
在于胶原中的天然交联
,
在制备组织胶 原装置时应尽量加以保留。
制备过程中
,
还应尽可能地保留组织基胶原
中的蛋 白多糖
,
以维持胶原固有的卷曲。
胶原的这种结构特点有利于组织在受到外力作用时能 量的耗散
,
使胶
原避免破裂。

2.
不同形式的胶原基生物材料


以胶原为主要或唯一组分制备医用材料
,
已有大量的报导与专利。



1
虽仅是部分摘录
,
但也已表明胶原基产品在多个医疗领域应用 的可能性。其中一部分已进入人体实
验、
部分限于动物实验
,
有些已步入商品 阶段。
胶原在以上某些领域使用时
,
因需求量或因其它替换材料的价
格低,
成为商品的可能性较小。但胶原的多功能性
,
特别是胶原可与其它重复物因子一 起成为复合体的特点
,
便获得了合成高分子不可替代的应用机会。



1
胶原基生物材料在医学中的应用实例

医用领域

心血管手术

牙科

皮肤科

敷料

食管手术

通用手术

神经外科

眼科

矫形外科

耳科

泌尿科

其它

应用

血管置换、心脏瓣膜

牙周接合、牙槽脊强化

组织增强增殖



增强增殖

疝修复粘合屏障止血组织粘附

神经导管神经修复

角膜移植玻璃体置换视网膜再附着

骨修复关节软骨重组十字性韧带重组

鼓膜替换

输尿管替换肾修复渗滤膜尿失禁

药物释放

材料提供方式

T
P


P
P
P T P
P P
P T P P
P P P

T
P
P P
P
T

以组织基形式提供
(tissue -based)
2
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P -
以纯化过的可溶性胶原或粉碎形式提供
(purified collagen -based)
3.
胶原基生物材料的制备


不溶性胶原


主要指以胶原组织基形式和由碾碎的胶原制备的生物医 用胶原材料。
这种胶原材料的制备比较简单
,
但要
把胶原的免疫原性降低到最 低限度
,
还需要一些其它的处理。例如
,
可用无花果蛋白酶对胶原进行温和处 理
,
除去非胶原性蛋白质。
处理时要防止胶原的降解
,
并注意不能因 除去蛋白多糖而增加了胶原装置的刚性
,
损害
胶原固有的综合机械性能。在用胶原组织 直接制备生物装置时
,
须尽可能缩短从屠宰到制备期的时间间隔
,
以减少胶原 的自溶性与降解程度。


可溶性胶原


用酶处理 已绞碎的皮肤组织
,
通常使用的是酸性蛋白酶胃蛋白酶。
胃蛋白酶可切去胶原肽链端肽 的交联区
,
而且在胃蛋白酶作用所需的酸性
pH
条件下
,
胶原组织将发生膨胀、
进而溶解。
再提高反应体系
pH
至中性
,< br>使胃蛋白酶失活
,
或在对胶原进行纯化的过程中除去胃蛋白酶。
实验室中最常见 的纯化方法是
:
在酸性或碱性
pH
条件下
,

NaCl
对胶原进行分级沉淀。酸或碱处理也可用来制 备可溶性胶原
,
缺点是这种方法易引起胶
原螺旋区结构的断裂
,
而且 不能有效地除去端肽
;
而酶处理却可通过降低非胶原污染物或从胶原分子上除去
端肽< br>,
从而降低胶原的免疫原性。


增强胶原基材料的强度


天然的胶原组织都有很高的强度
,
但是当胶原基装置由可溶性胶原制 备时
,
强度则很低。


因而通常采用交联
,
在胶原分子间引入新的化学键
,
以使产品获得适当的强度而用于特定的情况。交联的
另一目的
,
是减少天然的、
未经处理的胶原基体的免疫原性。
此外
,
还可用交联来控制胶原基生物材料的使用
寿命
,
交联在制备实用性的胶原基生 物材料中具有十分重要的作用。


对胶原进行交联可采用物理交联与化学交联 两种途径。
在对胶原进行交联处理时
,
不仅要考虑所用方法的
交联强度
,
更重要的是要考虑所用方法产生的稳定性、毒性、趋钙化以及抗酶降解性能等。

可使用的化学交联剂有
:
甲醛、双醛淀粉、戊二醛、其它双醛、二异氰酸酯
(
特别是六亚甲基二异氰酸酯
)

水溶性碳化二亚胺、脂肪族环氧化物、氰尿酰氯、酰 基叠氮
,
以及由染料中介的光氧化反应等。


与化学法相比
,
物理法的通用性较差
,
仅限于对纯化胶原重组产品 的交联处理。物理交联法的优点是没有
引入任何有毒物质。已有研究表明
,
采用高能辐 射、紫外辐射、干热处理等都可十分有效地实现某些反应
,
而且不会在蛋白分子中引入新的基团
,
只是作用机理还待研究。

4.
胶原基生物材料的应用


心脏瓣膜


用机械瓣膜置换第一大动脉和左房室瓣膜的首例手术始于
60
年代初
,不久便引入了大主动脉的同种移植
瓣膜。
之后
,
由于研制出了组织状胶原 基装置商品
,
为特定的患者提供了能有效代替机械装置的多种异种移植
,
猪的 大主动脉瓣膜是使用最广泛的天然组织心脏瓣膜的替代物。

心包装置主要由牛心包组织构成< br>,
切割牛的心包组织并将其排列成心瓣状
,
主要为三小叶状
,
并与天然的瓣膜
结构相近。
与大主动脉瓣膜相比
,
主动脉瓣前尖的厚度较大< br>,
而且联结的轮廓清晰。
这些装置的胶原结构轮廓
分明
,
在加 工过程中也出现了与猪瓣膜相似的变化
,
所有组织基瓣膜都经过戊二醛的交联化处理。
为了避免产
品过度硬化
,
戊二醛的使用浓度应比较低。

< br>这两种胶原基医用装置的主要优点是
:
强度高、
耐久性长。
虽然它们也 会随着时间的推移而出现变质现象
,
但变化速度缓慢
,
不会象机械装置发生突 然损坏。


生物瓣膜的另一突出优点是引发血栓栓塞并发病的频率比较低,
患者不必进行长期的抗凝治疗。
在目前对
心血管疾病的治疗中
,
常同时使用生物型与机械型的装置
,
到底选择那一种装置取决于患者的特定情况。
比 如
为了避免抗凝治疗
,
妊娠中的妇女倾向于使用生物型装置
,
因为用 于抗凝治疗的药物常可通过胎盘进入婴儿。


生物型装置的缺点之一是植入人 体后的钙化问题
,
据统计
,
使用生物型装置
,
易发生的事故 中
,86%
是因钙化
所致
,
而且大部分起因于钙化和瓣尖撕裂的双重 作用。钙化一般随着移植后时间的延长而增加。在大多数患
者中
,
钙化在移植
3
年后便明显起来
;
但在某些患者身上
,
移植后历经
10
年还没有任何症状。

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