治疗冠心病间质性肺疾病的诊断与治疗

2021年2月5日发(作者：陈功)
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间质性肺疾病的诊断与治疗




间质性肺疾病是一组主要累及肺间质的复杂性肺部疾病。其中包括了特发性
肺纤维化 、过敏性肺炎、结节病、以及结缔组织病相关间质性肺疾病等。



< br>近年来，随着相关研究课题和大型随机对照试验的不断涌现，一些有望改变
间质性肺疾病治疗现状 的新疗法已开始显现。目前认为，对于某些间质性肺疾病患
者而言，其治疗的最好目标，可能仅仅是控制 症状；但对另一些患者而言，则有可
能实现其病情的稳定、甚至达到缓解。




为了对一些可提示为某种具体间质性肺疾病的特征性病史和体征加以总结，并为相关的非专科医生，提供一些间质性肺疾病诊断和管理方面的经验与建议，来
自英国
Portsmouth
市
Alexandra
皇后医院的胸部放射科顾问医师

Wallis
等，
在近期的
BMJ
杂志上发表文章，综述了间质性肺疾病在诊断和管理方面的相关问
题及研究进展。




间质性肺疾病的发病率




特发性肺纤维化是最常见的间质性肺疾病。据估计，其在英国、欧盟、和美
国发病率，分别为每
10
万人口
7.44
例、
23.4
例和
63
例。特发性肺纤维化、
过敏性肺炎、结节病、结缔组织病相关间质性肺疾病，是人们在临 床实践中最常遇
到的间质性肺疾病。而其他的间质性肺疾病则较为罕见。




间质性肺疾病的分类




间质性肺疾病是 一组具有不同预后和临床表现的异质性疾病。其中，许多疾
病具有很高的致残率和死亡率。比如，特发性 肺纤维化患者的中位生存期不足
3
年；急性间质性肺炎还可能使患者很快死亡。但也有一些 间质性肺疾病（如结节
病），可以不治而愈。

将患者早期转诊给专科医生，对于间质 性肺疾病的准确诊断、患者预后、及其适当
管理策略的实施等，具有重要意义。




但一项针对特发性肺纤维化患者的队列研究显示，相关患者从呼吸困难出现到转诊至专家中心的中位数时间长达
2.2
年。该研究还发现，转诊延迟与患者较高的死亡风险相关；而且，这种相关性与患者的病情严重程度无关。此外，间质性
肺疾病的诊断和分 类，也会影响患者进入许多目前正在进行中的药物试验的可能
性。




间质性肺疾病的分类相当复杂（表
1
），这反映了其潜在病因及组织病理 学
方面的多样性。虽然大部分的间质性肺疾病都是以不同程度的肺间质炎症或纤维化
为特征，但 也有一些间质性肺疾病，如脱屑性间质性肺炎、肺泡蛋白沉积症等，主
要表现为肺泡内的异常物质充盈。

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此外，有些 间质性肺疾病（如结节病），在病理学上以炎症表现为主；而另
一些间质性肺疾病（如特发性肺纤维化） ，则以纤维化为主，并伴有肺结构的广泛
扭曲和肺容积的减少。

表
1.

间质性肺疾病的简明分类方法



间质性肺炎（通常为特发性）




慢性纤维化：特发性肺纤维化，特发性非特异性间质性肺炎





急
性
或
亚
急
性
：
机
化
性
肺
炎
，
急
性
间
质
性
肺
炎




吸烟相关的：呼吸性细支气管炎伴间质性肺疾病，脱屑性间
质性肺炎

不可分类的

结缔组织病相关的




类风湿性关节炎，硬皮病，皮肌炎，多发性肌炎

药物相关的




氨甲喋呤，博莱霉素

吸入暴露




石棉肺，过敏性肺炎，尘肺

肉芽肿性疾病




结节病，过敏性肺炎

家族和其他遗传综合征

其他罕见的疾病



淋巴管平滑肌瘤病，朗格罕细胞组织细胞增生症




与 间质性肺疾病相关的病因，包括潜在的结缔组织病、职业或环境因素暴露
（如石棉、毒性药物、和辐射） 等。特发性间质性肺炎是一组主要基于病理发现分
类的、不明原因性间质性肺疾病，且于最近才被分为了 同一组。特发性肺纤维化即
属于该组疾病中最常见的一种（见表
1
）。而目前，隐源性致纤维性肺泡炎这一术
语，已不再用于描述特发性肺纤维化。

尽管使用了多学科的分类方法，但一些间质性肺疾病仍然难以归类。例如，在一项
队列研究中， 有
10%
的间质性肺疾病仍然无法分类。而这部分患者的预后较特发
性肺纤维化患 者为优，且与非特发性肺纤维化间质性肺疾病患者的预后相当。

间质性肺疾病的评估




虽然呼吸困难是大多数间质性肺疾病的典型症状，但该病的早期表现 常常缺
乏特异性。因此，为了促进其早期诊断，有必要提出一些高度提示为该病的索引性
指标。 但在某些情况下，间质性肺疾病只能通过胸片上的偶然发现而被疑及。

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此外，在转诊到专科医疗机构之前，患者被当做感染或肺水 肿治疗的情况也不少
见。所以，当患者对抗感染或减轻肺水肿的治疗反应不佳时，应考虑其为间质性肺< br>疾病的可能。


1.

症状评估

详细 的病史，不仅能为间质性肺疾病的诊断提供线索；在某些情况下，其还可以初
步确定患者所患疾病的具体 类型或病因。表
2
列出了与该病相关的关键病史。

表
2.

提示为间质性肺疾病的关键病史


间质性肺疾病的症状：呼吸困难，咳嗽（常为干咳）

非特异性症状：发热，乏力，体重减轻

反流性疾病症状

吞咽困难（结缔组织病相关间质性肺疾病）

关节疼痛，晨僵，眼睛或口腔发干，皮肤 改变，雷诺氏现象，光敏性症
状（结缔组织病相关间质性肺疾病）

神经系统症状，皮疹（结节病，结缔组织病相关间质性肺疾病）

眼部症状（结缔组织病相关间质性肺疾病，结节病）

家庭史

既往史：如自身免疫性疾病，炎症性肠病，和肾脏疾病（如肉芽肿性小
血管炎）
相关风险暴露：包括药物（如呋喃妥因、博莱霉素、氨甲喋呤），职业
（如金属、木材、或石棉工人 ），和环境（如鸟类）暴露

患者的个人特征：包括其年龄，性别，及吸烟状况等





间质性肺疾病最典型的症状为呼吸困难。而且，其呼吸困 难发展的时间轨
迹，对于区分患者的疾病类型，会有一定的帮助。例如，某些间质性肺疾病（如机
化性肺炎或急性间质性肺炎）的呼吸困难，可以快速出现；但更多类型间质性肺疾
病（如特发性肺纤维 化）的呼吸困难，常常表现为隐袭性出现的进程，且发展时间
往往超过一年。

年龄对 于患者疾病类型的鉴别也有重要意义。例如，有些间质性肺疾病（包括过敏
性肺炎、结缔组织病相关间质 性肺疾病），主要发生于
50
岁以下的患者。而特发
性肺纤维化患者的

发病年龄大多介于
60-70
岁之间。




此外，大多数结节病患者的发病年龄介入
25-40
岁之间，但其在老 年人群
中也不罕见。如，日本的一项研究就曾发现，结节病的发病呈双峰分布，约
30%
的患者是在
50
岁以后发病。



咳嗽是间质性肺疾病的常见症状，且常常表现为干咳，并可因胃食管返流的
存在而加剧（返流本身也 被认为是间质性肺疾病的发病因素之一）。患者可能会感
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到 全身不适、和身体欠佳。这在那些存在潜在结缔组织疾病和血管炎的患者、及一
些结节病患者中，更为明 显。

此外，相关患者还可能存在与结缔组织病相关的症状，其中包括雷诺氏现象、干燥
症状（眼睛干涩、吞咽困难）、指端硬化、关节痛等。

咯血是间质性肺疾病的少见症状，其 出现，常提示患者存在感染、肺栓塞、肿瘤、
或肺血管炎等并发症。




对于已知患有结缔组织病的患者，如果其呼吸道症状出现加重，应将其转至
呼吸科专 家处寻求帮助。但肺疾病也可能成为那些先前没有结缔组织病临床特点患
者的首发表现（如，类风湿性关 节炎），而其关节症状可能会较晚出现；所以，对
此类患者，尤其是那些
CT
显示为普通型间质性肺炎的患者，需要积极寻找其是否
存在结缔组织病相关的线索。

吸烟不仅与特发性肺纤维化相关，其与呼吸性细支气管炎伴间质性肺疾病、以及罕
见的间质性肺 疾病（如朗格罕细胞组织细胞增生症、及脱屑性间质性肺炎）等，也
存在关联；此外，吸烟还容易造成间 质性肺疾病与肺气肿的共存。

有回顾性研究发现，胃食管反流病与肺纤维化的发病机制有关； 并提示反流所致的
反复误吸，可能会导致间质性肺疾病的发生或加重。所以，对间质性肺疾病患者，应仔细询问其有无胃食管反流病的症状，包括其非酸反流等。

2.

药物与相关危险因素暴露的评估

应详细了解患者在药物、职业、和其他危险因素方面的暴露史。表
3
列出了与过
敏性肺炎相关的几种重要职业和环境危险因素。

表
3.

与过敏性肺炎相关的职业和环境因素


职业因素

1.
难以枚举：其中包括“农民肺”（通常为嗜热放线菌和曲霉菌引
起
）、和 “饲鸟肺
”（检查鸽子、相思鹦鹉、或鹦鹉沉淀抗原）

2.
其他高风险职业 ：包括暴露于动物的职业（如兽医、农业）；面包师
或磨坊工人；木工或造纸工（包括中密度纤维板制造 工）；纺织工人；
塑料、油漆、或电子行业工人，或暴露于任何雾状有机化学品的工人；
金属
工
人
等

3.
石棉高风险职业：包括管道工人、电器 、建筑、造船、及铁路相关工
人等（暴露可能发生在很多年以前）

环境因素

1.
吸入水雾化的变应原，如游泳池、热水浴缸、空调机、加湿器水雾。
其内的过敏原 包括嗜热放线菌、曲霉菌、肺炎克雷伯菌、和棘阿米巴属
微生物等

2.
羽绒床上用品：应询问患者是否购置并使用了羽绒被和羽绒枕头等用
品

3.
家中呈高湿度环境模式或经常在花园内接触堆肥（曲霉菌属细菌）

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很多处方药、非处方药、以及非法药物，都存在肺毒性（表
4
）。在开始或确定为< br>患者使用新的相关药物时，应该告知患者相关的风险，并注意评估其呼吸道症状的
发展状况。药物 所致肺毒性的发生机制包括：肺泡受损、并进展为纤维化（胺碘
酮、博来霉素等），过敏反应（氨甲喋呤 等），或机化性肺炎（呋喃妥因等）。

表
4.
已知可引起肺毒性的药物


治疗类风湿性疾病的药物：氨甲喋呤（即使是长 期用药者，也可以在
其剂量或剂型改变后发生肺毒性反应），金制剂，

来氟米特，柳氮
磺胺吡啶，青霉胺

化疗药物：博莱霉素，苯丁酸氮芥，酪氨酸激酶抑制剂（如，伊马替
尼），环磷酰胺

生物制剂：抗肿瘤坏死因子（依那西普，英夫利昔单抗）

选择性
5-
羟色胺再摄取抑制剂：西酞普兰，氟西汀

抗生素：呋喃妥因，头孢菌素类

心脏药物：胺碘酮，血管紧张素转换酶抑制剂，他汀类药物

其他：滑石粉，非法药物 （包括可卡因、以及用来切割许多药物的滑
石粉），硫唑嘌呤，干扰素

任何其他的药物都有可能引起肺毒性。当有疑问时，可查阅相关网站

鉴于有些此类患 者，在停用或改换相关的药物后，其肺毒性可完全消退，所以，当
怀疑患者的间质性肺疾病是由药物所致 时，最好及时将其转至专科医生处诊治，以
便及时停药或换药。

3.

家族史评估

间质性肺疾病的发病机制相当复杂。目前已有证据显示，遗传因素和环境 因素的强
烈相互作用，与患者的发病相关。例如，一些罕见的遗传综合征（如
Hermansky-
Pudlak
综合征）和该病的发生密切相关；一些间质性肺疾病在特 定的种族群体中
更常见（如黑人结节病的发病率要高于白人族群）；还有些间质性肺疾病具有家族
性等。

家族性间质性肺炎是指，患者家族中有两个或更多的家庭成员患有某种特发性间质< br>性肺炎。据研究，有
40%
以上此类家庭中的受累成员，存在多种类型的纤维化，< br>表明其具有同样的遗传易感性。此外，至少有
20%
的特发性肺纤维化患者存在相
关的家族史。

对间质性肺疾病（尤其是特发性 肺纤维化）遗传基础的认识，具有重要临床意义。
其或将使相关疾病的临床基因检测、及其前瞻性筛查， 成为可能。

4.

体征评估

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双侧肺底部细小的吸气 末爆裂音，是间质性肺疾病患者肺部检查时的最典型
体征，但肺部听诊也可能有其他的发现。例如，过敏 性肺炎伴发毛细支气管炎的患
者，可出现高调的吸气末哮鸣音。朗格罕细胞组织细胞增生症、及淋巴管平 滑肌瘤
病等合并囊性肺疾病的患者，可能出现气胸体征。

结缔组织病相关间质性肺疾 病、及淋巴管平滑肌瘤病患者，有时可出现胸腔积液
（结节病患者偶尔也会出现）特征。而类风湿性关节 炎、系统性红斑狼疮患者，有
时可闻及胸膜摩擦音。此外，尽管结节病患者的病情有时很严重，但其胸部 体征往
往相对较少。

间质性肺疾病患者还可有多种肺外体征存在。据研究，杵状指可 见于半数以上的特
发性肺纤维化患者，且常与患者较差的预后相关。但其也可见于其他的间质性肺疾病，如脱屑性间质性肺炎、或存在肺癌等并发症的患者。结节病患者一旦出现杵状
指，常表示其存在 进行性加重的严重肺纤维化。




一项荟萃分析发现，患有结 缔组织病相关间质性肺疾病的白人患者，具有较
高的肺动脉高压发生率。其相关的体征包括，明显的肺动 脉和肺静脉波动、第二心
音增强、二尖瓣和三尖瓣听诊区的反流性杂音、以及外周水肿等。此外，有些间 质
性肺疾病具有更高的心脏受累风险，其中包括结节病（心肌病合并传导障碍）和结
缔组织病相 关间质性肺疾病（心肌炎、心包炎、心包积液）等。

结缔组织病和风湿病所致的肺纤维化患者 ，可存在多种皮肤方面的表现。此外，结
节病患者的结节性红斑、皮肌炎患者的淡紫色皮疹、以及硬皮病 患者的钙质沉着症
等，在临床上也较常见。表
5
列出了间质性肺疾病患者的其他查体表现。


表
5.
间质性肺疾病的关键体征


双肺底部吸气末的爆裂音（纤维化）

吸气性哮鸣音（过敏性肺炎）

杵状指

胸腔积液（结缔组织病，淋巴管平滑肌瘤病，结节病）

肺动脉高血压（特别是结缔组 织病）：可见肺动脉（
A
）和肺静脉
（
V
）波动，三尖瓣或肺动脉瓣 返流杂音，外周水肿

关节炎（结缔组织病，结节病）

皮肤体征：结节性红 斑（结节病），雷诺现象
/
指端硬化
/
毛细血管扩
张症（系统性硬皮 病）

淋巴结肿大和肝脾肿大（结节病）

神经系统体征（结节病，血管炎，结缔组织病）

眼部体征（结节病，结缔组织病）

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此外 ，通过查体，还可以对患者的病情严重程度（以紫绀程度为特征），做出初步
的判断。

辅助检查的选择

1.

初步的辅助检查

对于 怀疑为间质性肺疾病的患者，应及时将其转至专家服务中心就诊。但基层医生
在转诊前，可以先做一些初 步的辅助检查，以便于相关专家对患者的病情及并发
症，做出快速的诊断与评估。

常 规的血液检查，可以为医生提供支持其炎症或合并因素的证据，如结节病患者的
高钙血症等。英国胸科协 会指南建议，应将全血细胞计数、尿素和电解质检测、肝
功能试验、血钙水平、血沉和
C < br>反应蛋白检测等，作为相关患者初步的辅助检
查。而其他辅助检查的选择，一般应根据患者的临床 状况，由间质性肺疾病专科医
生来安排。

尿液分析对于怀疑为血管炎的患者很有帮助 。间质性肺疾病患者在社区医院进行肺
功能检查时，可表现为限制性通气障碍，但其也可能表现为正常或 阻塞性通气障
碍。这是因为，许多肺气肿患者也可出现纤维化，而这
2
种具有截然 不同生理影
响疾病的共存，对患者肺功能的影响很难确定。但有研究认为，肺气肿与纤维化并
存 患者，更容易出现肺动脉高压。所以，在社区医院进行的肺功能检查，对于患者
鉴别诊断的意义不大。< br>
2.

影像学检查

(1)

胸部
X
线拍片：胸片诊断间质性肺疾病的敏感性与特异性均很差，但作为
一个简便易行的检查手段，其在确定患者潜在疾病的线索方面，仍具有不可忽视的
作用。对系列胸片的复 习，有助于明确患者是急性还是慢性病程。病变在肺内的分
布模式（如上肺或下肺为主），有助于识别某 些特定的疾病或其潜在的病因，如石
棉胸膜斑等。

此外，胸片还有助于肺水肿或肺部 感染的排除、以及恶性肿瘤等并发症的筛查。特
发性肺纤维化的典型胸片，多表现为网格状改变和肺容量 的降低（图
1
）。

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1

图
1.

胸片显示特发性肺纤维化患者的肺容量降低和网格状改变（
*
）

(2)

高分辨率
CT
：目前，高分辨率
CT 是疑似间质性肺疾病患者的标准辅助检
查。在某些情况下（例如有病史支持），该项检查可以为医生 提供明确的诊断，而
不需进行经支气管镜或手术活检。




特发性肺纤维化患者的高分辨率
CT
检查结果，多表现为「普通型间质性肺
炎」的肺纤维化模式，常并伴有蜂窝状改变。而这类蜂窝状改变，主要是因为邻近
肺泡受到纤维化破坏 后，继发了远端细支气管的囊状扩张所致。

但普通型间质性肺炎并非是特发性肺纤维化的独有 表现，其在结缔组织病相关间质
性肺疾病、石棉肺、和结节病等其他间质性肺疾病中也可见到。此时，患 者的临床
特征及其相关的影像学表现，如石棉肺患者的胸膜斑块、硬皮病患者的食管扩张
等，或 有助于区分其潜在的病因。




放射科医生可能将相关病变在高分辨率
CT
上的表现模式，描述为以下类
型，即：典型的普通型间质性肺炎、可能的普通型间质性肺炎、或非典型的普通型
间质性肺炎，这些分型 对于临床医生的决策会有一定的帮助。图
2
给出了临床最
常见间质性肺疾病，在高分辨率
CT
上的典型表现。图
3
、图
4
分别为普通型间
质性肺炎、和非特异性间质性肺炎的典型
CT
图像。