钟晓红(整理)弥漫性间质性肺病

2021年2月5日发(作者：石头西瓜)
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弥漫性间质性肺病

福建省立医院


陈愉生

间质性肺病是指许多急、慢性肺间实质病变导致肺泡壁、肺泡腔不同程
度的炎性和纤维素性渗出，进而发展为弥漫性肺间质纤维化的一组疾病。
其病理改变可严重影响肺泡上 皮细胞和毛细血管内皮细胞的功能及气体交
换，病程终末期出现呼吸衰竭。在正常状态下，肺间质内仅存 在少量巨噬
细胞、纤维母细胞和肌纤维母细胞，其他成分主要由细胞外基质蛋白组成，
如胶原相 关性巨分子蛋白和非胶原蛋白
（纤维结素和
laminin
）
。
在大 多数肺
间质性病变过程中，肺泡
-
毛细血管基底膜损伤后通透性增加，导致血浆内容物进入肺泡壁间质和肺泡腔内，从而通过直接损伤、炎性细胞释放炎性
或促纤维化细胞因子、以及 上皮和内皮细胞表面再生和修复等过程，呈现
特征性纤维母细胞增生和过多胶原沉积的间质性肺病的病理 表现。自从
1935
年
Hamman
和
Rich
首次描述弥 漫性特发性肺间质纤维化以来，
目前已
发现有
200
种以上与弥漫性间质性肺 病相关的病因（见表
1
）
，不仅可引起
肺泡壁结构的破坏，而且可导致细小气 道管壁和管腔的病理改变，累及肺
泡管、呼吸性细支气管和终末细支气管等。

表
1.

间质性肺病的临床病因分类

种类

风湿免疫病

相关疾病

系统硬化症、多发性肌炎
-
皮肌炎、系统性
红斑狼疮、类风湿性关节炎、混合结缔组
织病、强直性脊柱炎

抗生素
（
furantoin, sulfasalazine
）
、
抗心律失
常药（
amiodarone, tocainide, proprano lol
）
、
抗炎药物（金制剂、青霉胺）
、抗惊厥药物
（
d ilantin
）
、化疗药物（丝裂霉素、博莱霉
治疗或药物相关性疾病

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素、
susulfan
、环 磷酰胺、
chlorambucil
、氨
甲喋呤、
硫唑嘌呤、
BCN U
、
procarbazine
）
、
维生素（
L-tryp tophan
）
、放疗、氧中毒、
paraquat
、
narcot ics
职业和环境相关性疾病


吸入无机粉尘

矽肺、石棉肺、重金属肺、煤尘肺、铍尘

肺、氧化铝肺、滑石粉肺、铁尘肺、锡尘




吸入有机物颗粒
（过敏性
肺

肺泡炎）

饲鸟者肺、农民肺

原发性（未分类型）疾病


肿瘤性疾病

肺淋巴管癌病、支气管肺泡癌、肺淋巴瘤、
先天性缺陷

Kaposi
肉瘤


Gaucher’s
病、
Hermansky- Pudlak
综合征、




其他

Niemann-Pich
病、神经纤维瘤病、结节硬
化症

结节病 、嗜酸性粒细胞肉芽肿、淀粉样变、
肺血管炎、脂质性肺炎、淋巴管肌瘤病、
ARDS
、
AIDS
、骨髓移植、呼吸性细支气
管炎、嗜酸性粒细胞性肺炎、肺泡蛋白沉
积症、弥漫性肺泡出血综合征、肺泡微结
石症、转移性钙化

特发性纤维化性疾病

特发性肺间质纤维化、家族性特发性肺间
质纤维化、< br>急性间质性肺炎
（
Hamman-Rich
综合征）
、脱屑性间质性肺 炎、非特异性间
质性肺炎、淋巴细胞性间质性肺炎（干燥
综合征、结缔组织病、
AID S
、亚急性甲状
腺炎）
、自身免疫性肺间质纤维化（炎性肠
病、原发性胆管硬 化、特发性血小板减少
性紫癜、自身免疫性溶血性贫血）

第一节

临床病理类型

目前间质性肺病尚无统一的临床病理分型，
在表
1< br>和图
1
中列举的职业
性、药物性和风湿免疫病所致的间质性肺病诊断相对容易， 而对原发性和
特发性间质性肺病仅基于临床表现往往难以作出诊断，不同损伤引起的病
理类型也 不同，常需依据组织病理表现确诊。

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免疫病

特发性


原发性


药物性


职业性

图
1.
间质性肺病的主要分类示意图，特发性间质性肺病与其他种类的表现
均有一定重叠。

一、弥漫性肺泡损伤（
diffuse alveolar damage, DAD
）

肺泡毛细血管基底膜急性损伤后可发展为
DAD
，常见于 急性呼吸窘迫
综合症、急性间质性肺炎（又称
Hamman-Rich
综合症）
、急性放射性肺炎、
过敏性肺炎和接受细胞毒性药物治疗、或免疫功能低下患者合并弥漫性感
染性肺炎等等。血管内皮和肺泡上皮基底膜损伤后渗透性增强，血清蛋白
和红细胞进入肺泡，肺泡上皮细 胞坏死脱落、间质水肿，嗜酸性粒细胞碎
片、坏死上皮细胞、蛋白和纤维素在肺泡腔内形成透明膜。在< br>DAD
修复或
机化期，可见
II
型肺泡上皮细胞增生，透明膜和肺泡壁 内渗出的吸收及其
与周边组织的融合，同时伴有间质内纤维母细胞增殖和胶原沉积。如呈迁
延过 程或反复发生肺实质损伤，则可导致不可逆性肺纤维化和蜂窝肺。

二、隐源性机化性肺炎（
cryptogenic organizing pneumonia, COP
）

COP
常为特发性，
在病理上可 见小气道腔内结节样组织增殖和肺泡周围
与肺泡管相关的慢性炎症，病变以肺泡管为中心，远端可延伸至 肺泡腔，
近端主要累及膜性细支气管，
在腔内形成
“
水蛭样
”
闭塞性细支气管炎。
其他
病理特征包括：
（
1
）近期病变呈均一性 ；肺间质淋巴性浆细胞浸润，
II
型
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上皮细胞增生；
（
2
）肺泡结构破坏并不十分严重；
（
3< br>）病变主要位于气腔
内，呈灶状分布于细支气管周边；
（
4
）肺泡内常 见泡沫样巨噬细胞（可能
是继发于细支气管闭塞）
；
（
5
）在腔内呈 芽生状的结节样组织则由疏松的胶
原纤维及其中的纤维母细胞和肌纤维细胞组成，在一个肺泡内的病变经
Kohn’s
孔累及相邻的肺泡，形成特征性
“
蝴蝶样
”
改 变；
（
6
）继发于腔内的
结节样组织在形成细支气管阻塞的同时，往往伴随肺 泡管和肺泡腔的阻塞；
（
7
）确诊时常无严重纤维化（如蜂窝肺）
；
（
8
）巨细胞罕见或缺如，无肉
芽肿和血管炎性表现。
COP
需与进 行性阻塞性肺病，即闭塞性细支气管炎
或狭窄性细支气管炎相鉴别，后者表现为细支气管中心纤维化呈不 可逆过
程。
机化性肺炎是多种间质性肺疾病导致肺损伤后常见的一种修复过程
（表2
）
。如损伤对治疗无反应，可发展为不可逆性纤维化和蜂窝肺。

三、脱屑性间质性肺炎（
desquamative interstitial pneumonia, DIP
）

DIP
的病理表现与字面意义相悖，并非 真正呈现上皮细胞脱落，而是表
现为弥漫均一的肺泡内巨噬细胞聚集，病变累及整个肺实质，在呼吸性细
支气管周围尤为明显，无纤维化征象，仅伴有轻、中度肺泡壁增厚。与普
通型间质性肺炎不同，
DIP
无纤维化性疤痕导致肺结构重塑。
肺间质的炎症
病变在范围和程度上均 表现较轻，主要为淋巴细胞和少量浆细胞浸润。因
此有些学者认为特发性
DIP
应属于 一种特殊类型的疾病。巨细胞性间质性
肺炎（
giant cell interstitial pneumonitis, GIP
）曾认为是
DIP
的 一种特殊表现
形式，病理可见多核巨细胞伴腔内巨噬细胞聚集，已证实为吸入超硬质合
金熔炼烟 雾所致的一种重金属性尘肺的病理改变，故现已排除在特发性间
质性肺炎这一组疾病之外。

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四、
呼吸性细支气管炎相关性间质性肺病
（
respiratory bronchiolitis interstitial
lung disease, RBILD
）

RBILD
这一临床综合症常见于吸烟或既往吸烟者，
特征性病理表现为呼
吸性细支气管腔内可见富含色素的吞噬细胞。在低倍镜下可见病变呈细支
气管中心性灶状分布。其中呼吸性细支气管、肺泡管和细支气管周围肺泡
内可见呈簇状分布的含棕色颗粒 的吞噬细胞，受累的细支气管周围或粘膜
下可见散在的淋巴细胞和组织细胞浸润。也可见部分细支气管周 围纤维组
织增生，并延伸至肺泡间隔，其表面覆盖着增生的
II
型肺泡上皮细胞和立< br>方样细支气管上皮细胞。因上述所表现的肺泡壁增厚、上皮增生和腔内含
色素性吞噬细胞增多等特 性，与
DIP
有相似之处，有学者提出
RBILD
和
DIP
是同一疾病的不同时期，但仍有待于临床研究进一步证实。

表
2.

间质性肺炎的组织病理类型和相关疾病

类型

弥漫性肺泡损伤

相关疾病

急性呼吸窘迫综合症、药物性肺损伤（ 细胞毒性、海
洛因、可卡因、百草枯、阿司匹林）
、毒性气体吸入、
放射治疗、氧中毒 、结缔组织病、感染（军团杆菌、
支原体、病毒）
、急性间质性肺炎

闭塞性 细支气管
特发性、弥漫性肺泡损伤、弥漫性肺泡出血、药物性
炎伴机化性肺炎

（乙胺碘呋酮、可卡因）
、感染、结缔组织病、过敏性
肺泡炎、嗜酸性粒细胞性肺炎、
Wegener
肉芽肿、特
发性肺间质纤维化

脱屑性间质肺炎

特发性、结缔组织病、呼吸性细支气管炎、嗜酸性粒
细胞性肉芽肿、石棉肺、重金属性尘肺（如 钴尘肺）
、
Gaucher’s
病、
Niemann- Pick
病、
Hermansky- Pudlak
综
合症、药物性（呋喃妥因、乙胺碘呋酮）

非特异性间质性
特发性、结缔组织病、药物性、过敏性肺泡炎、弥漫
肺炎

性肺泡损伤、感染、获得性免疫缺陷综合症（
AIDS
）

普通型间质性肺
特发性、结缔组织病、石棉肺、过敏性肺泡炎、淋巴
炎

细胞性间质性肺炎、慢性吸入性肺炎、慢性放射性肺
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蜂窝肺

淋巴细胞性间质
性肺炎

嗜酸性粒细胞性
肺炎

肺泡沉着症

弥漫性肺泡出血





伴
毛
细
血
管
炎








无
毛
细
血
管
炎

淀粉样沉着

肉芽肿

炎、慢性嗜酸性粒细胞性肺炎、感染、含铁血黄素沉
着症、
Hermansky- Pudlak
综合症、神经纤维瘤病、肺
泡蛋白沉着症

普通型间质性肺炎相关性疾病、结节病、嗜酸性粒细
胞性肉芽肿

特发性、低 球蛋白血症、自身免疫性疾病（包括桥本
氏甲状腺炎、红斑狼疮、原发性胆管性肝硬化、干燥
综 合症、重症肌无力和慢性活动性肝炎）
、
AIDS
、异
体骨髓移植

特发性急慢性病变、
热带丝虫病嗜酸性粒细胞增多症、
寄生虫感染、过敏性支气管肺曲 菌病、
Churg-Strauss
过敏性肉芽肿、高嗜酸性粒细胞综合症、
AIDS
、
L-
色
氨酸

肺泡蛋白沉着症、急性矽肺、铝尘肺、
AIDS
、骨髓异
常增生


Wegener
肉芽肿、显微镜下多发性血管炎、系统性红
斑狼疮、多发性 肌炎、硬化症、风湿性关节炎、混合
结缔组织病、肺移植、药物性（视黄酸、丙硫脲嘧啶、
苯< br>妥
英
钠
）
、
Behcet
病
、
冷< br>球
蛋
白
血
症
、
Henoch-Sch?
nl ein
紫癜、非免疫介导的肾小球肾炎、
免疫复合物性肾小球肾炎

特发性肺 含铁血黄素沉着症、系统性红斑狼疮、肺肾
出血综合症、弥漫性肺泡损伤、肺静脉闭塞病、二尖
瓣狭窄、淋巴管平滑肌瘤病

原发性淀粉样变、多发性骨髓瘤、淋巴细胞性间质性
肺炎

结节病、过敏性肺 泡炎、嗜酸性粒细胞性肉芽肿、矽
肺、静脉性滑石肺、铍肺、淋巴细胞性间质性肺炎、
感染

五、非特异性间质性肺炎（
nonspecific interstitial pneumonias, NSIP
）

与普通性间质性 肺炎不同，
NISP
在病理上可见肺间、实质均匀一致的
单核细胞浸润或肺间质纤维化 ，炎性细胞主要由淋巴样浆细胞和间质性巨
噬细胞组成，蜂窝肺罕见，常伴有
II
型上 皮细胞呈线性增生，仅在晚期出
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现纤维母细胞增殖和胶原蛋白沉着。

六、普通型间质性肺炎（
usual interstitial pneumonia
）

UIP
曾被认为是DIP
或
NSIP
（细胞性间质性肺炎，
CIP
）发展为终末期
蜂窝肺的过渡阶段，目前基本认为
UIP
是一种独立的疾病，是特发性肺间
质 纤维化
（
idiopathic pulmonary fibrosis, IPF
）
的病理表现，
此描述容易让人
误解为只有
IPF
才有
UI P
其组织学以低倍镜下病变部位的不均一性为特征，
即正常肺组织、间质性炎症、纤维化和蜂窝 样改变等四种形式同时存在。
病变以下肺为主，周边和胸膜下肺实质受累更明显。病变以肺间质纤维化< br>为主，病变局部可见胶原明显增多及散在的纤维母细胞增殖灶；肺间质炎
性浸润较轻，常呈灶状分 布，炎性细胞主要由淋巴样浆细胞组成，并伴
II
型上皮细胞增生；蜂窝样改变由含气的纤维囊 肿组成，其内壁常为细支气
管上皮细胞，并充满粘液；同时在纤维化和蜂窝样改变区域内，常见平滑肌纤维增殖。
在疾病进展加速期，
也可表现为
UIP
或
DAD< br>二者的共同特征。

七、淋巴细胞性间质性肺炎（
lymphocytic interstitial pneumonia
，
LIP
）

LI P
与
UIP
和
NSIP
不同，表现为肺间质和肺泡腔单一的淋巴细胞 或淋
巴样浆细胞浸润，并可见淋巴细胞聚集沿淋巴管走行或血管中心性分布，
甚或形成生发中心 样改变。其他表现可见
II
型上皮细胞增生、单核细胞间
质浸润、间质内非干酪性肉芽 肿形成及血管周围淀粉样物质沉着。有潜在
发展为低度肺淋巴瘤的可能，或为低恶性度淋巴细胞增生病的 前期表现，
故目前有许多学者提议将其排除在特发性间质性肺炎的分类之外，但由于
其临床表现 和影象学征象难以与
IIP
的其他类型进行鉴别
（如
NSIP
），
况且
也可能确实存在特发性
LIP
，因此美国胸科学会仍将其保留在< br>IIP
的范畴之
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内，也有些学者称其为细胞性
NSIP
。

八、蜂窝肺（
honeycomb lung
）

蜂窝肺为一组织学 改变，常见于普通型间质性肺炎，表明疾病已进入终
末期，呈不可逆性改变。由于大量纤维化导致肺结构 完全破坏，形成囊腔，
其表面覆盖化生的立方样上皮细胞，无气体交换的功能，囊腔内存留含有
急性炎性细胞的粘液。化生的上皮细胞有潜在癌变的可能，包括腺癌和肺
泡细胞癌。其他病理改变可见间 质平滑肌细胞增生和肺血管内膜平滑肌增
殖及中层血管壁肥厚，提示存在长期缺氧性肺血管收缩。

九、嗜酸性粒细胞肺炎（
eosinophilic pneumonia
）

嗜酸性粒细胞肺炎表现为嗜酸性粒细胞在肺间质和肺泡内浸润 ，其他特
征包括淋巴性浆细胞性间质性肺炎，以及
COP
的病理表现。如病变呈慢性< br>经过，与普通型间质性肺炎相似，发展为蜂窝肺。

十、肺泡蛋白沉积症（
alveolar proteinosis
）
肺泡蛋白沉积症病理上特征性地表现为肺泡内含有大量无形的酸性颗
粒性渗出，富含表面活性物相关 性脂类和多种蛋白质。无肺间质性炎症，
但慢性病程者可合并肺间质纤维化。

十一、弥漫性肺泡出血（
diffuse alveolar hemorrhage
）

许多原因，尤其是免疫因素，均可导致肺泡毛细血管膜损伤 ，引起弥漫
性肺泡出血。肺泡可见红细胞和含铁血黄素的吞噬细胞聚集。肺毛细血管
炎相关性弥 漫性肺泡出血者，肺泡壁常有明显的中性粒细胞浸润，后者往
往导致纤维素样坏死。同时肺泡出血如吸收 不完全可引起机化，如反复发
作则可发展为肺间质纤维化。

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十二、淀粉样沉积（
amyloid deposition
）

与继发性淀粉样变相反，肺内淀粉样沉积为原发性病理改变 。光镜下
可见肺泡壁、肺小动脉和肺动静脉壁有无形物质浸润，免疫组化染色为免
疫球蛋白轻链 沉着。电镜扫描显示沉积物主要集中于肺泡毛细血管基底膜。
刚果红染色后在偏差光显微镜下呈特征性苹 果绿双折光显像。

十三、肉芽肿性肺炎（
granulomatous pneumonitis
）

肉芽肿形成是由于机体局部对外源性抗原产生的强烈反应 ，聚集的单
核
-
吞噬细胞分化成熟形成上皮样细胞，并机化形成上皮样肉芽肿，其中单
核
-
吞噬细胞融合形成巨核细胞，肉芽肿周边可见淋巴细胞浸润。同时肉芽
肿 内也可见不同类型的包涵体，如星状小体、草酸盐结晶、胆固醇小体和
Schaumann’s
小体。虽然这些特征在不同的肉芽肿性肺病中并无特异性，但
对某些疾病仍有提示作用。大多数干酪样坏 死提示为肉芽肿性感染。支气
管中心分布的肉芽肿则多见于过敏性肺炎和嗜酸性粒细胞肉芽肿，而铍肺< br>和结节病性肉芽肿多沿淋巴走行分布。这些疾病中除了肉芽肿样反应外，
也可见细胞性间质性浸润 、
COP
和普通型间质性肺炎等病理改变。

十四、肺淋巴管癌病（
pulmonary lymphangitic carcinomatosis, PLC
）

肺内转移癌常常表现为肺内多发结节、肺门和纵隔淋巴结肿大、以及胸
膜转移等形式。

肺淋巴管癌病

(PLC)
是一种较少见的特殊类型的肺内转
移癌 ，大约占肺内转移瘤的
6
～
8
％。该病常见于肺癌、乳腺癌及胃癌的肺
内弥漫性转移，也可见于胰腺癌、结肠癌、前列腺癌、胆囊癌、甲状腺癌、
宫颈癌等肺内转移。由于肺 淋巴引流位于支气管血管束、小叶间隔及肺胸
膜内，故
PLC
在大体上可见前述结构增 厚，显微镜下表现为以肺内淋巴管
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内肿瘤细胞 呈团块状生长为特征，伴不同程度的水肿、纤维化、炎性浸润。
病变的分布多为双肺弥漫性改变，在疾病 的早期也可局限于某一段叶。

第二节


临床表现
间质性肺病的主要表现是干咳、进行性呼吸困难、胸片异常和肺功能
障碍，但有
5%-10 %
的间质性肺病患者，在疾病初期胸片显示正常。
部分呼
吸困难患者，不论胸片有无异 常，其常规肺功能也可表现正常（包括流速、
容积和弥散功能）
；此时，运动试验可发现动脉血 气异常改变。对于胸片和
肺功能表现正常而存在间质性肺病高发潜在可能的患者来说，
高分辨< br>CT
和
支气管肺泡灌洗液检查可发现某些异常，如结缔组织病、石棉接触史、过
敏性肺炎及药物性肺损伤等。

一、症状


进行性呼吸困难通常为 最常见的症状，但有时则以咳嗽为主要表现，如
肺淋巴管癌病患者因支气管周围淋巴管被癌细胞所浸润主 要表现为咳嗽。
结节病患者如肉芽肿病变累及气道，也可有明显咳嗽。同样，对病变累及
小气道 或以支气管中心分布为主的间质性肺病，咳嗽也十分明显，如呼吸
性细支气管炎、
COP
、嗜酸性粒细胞性肉芽肿和过敏性肺炎等。


胸骨后疼痛对大多数间质性肺病来说 并不常见，但可见于结节病患者。
结缔组织病和药物相关性间质性肺病可伴有胸膜性胸痛。因气胸引起的 突
发性胸痛可见于嗜酸性粒细胞性肉芽肿、淋巴管平滑肌瘤病、结节硬化症
或神经纤维瘤病。哮 鸣是间质性肺病的少见症状，但有些报道指出肺淋巴
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