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福州东南妇幼医院肿瘤的精准医疗概念、技术和展望

作者:陕西保健网
来源:http://www.xapfxb.com/yuer
更新日期:2021-02-05 21:51

双螺旋ct-润肺膏

2021年2月5日发(作者:汕大附一)
.
肿瘤的精准医疗:概念、技术和展望

杭渤
1,2
,束 永前
3
,刘平
3
,魏光伟
4
,金健
1
,郝 文山
5
,王培俊
2
,李斌
1,2
,毛建华
1

摘要
精准医疗是指与患者分子生物病理学特征相匹配的个体化诊断和治疗策略。< br>肿瘤为一复杂和多样性疾病,
在分子遗传上

具有很大
异质性,即使相 同病理类型的癌症患者,对抗癌药物反应迥异,因此肿瘤学科成为精准医疗的最重要领域之一。组学大

数据时代的来
临和生物技术的迅速发展奠定了精准医疗的可行性。
本文介绍精准和个体 化医疗的概念、基础和意义,
简述近年

来在此领域的最新进
展,以及对实施 精准医疗的方法和技术进行分析和归纳,首次将其分为间接方法(生物标志物检测及诊断)

和 直接方法(病人源性细
胞和组织在抗癌药物直接筛选的应用),最后扼要阐述精准医疗的前景和面临的挑 战。

关键词


精准医疗

个体化医疗

分子组学

生物标志物检测

病人源性细胞和组织

Precision cancer medicine: Concept, technology and perspectives
HANG Bo
1,2
, SHU Yongqian
3
, LIU Ping
3
, WEI Guangwei
4
, JIN Jian
1
, HAO Wenshan
5
, WANG Peijun
2
, LI Bin
1,2
, MAO
Jianhua
1

Abstract
Precision medicine is defined as an approach to personalized diagnosis and treatment, based on the omics
information of patients. Human cancer is a complex and intrinsically heterogeneous disease in which patients may exhibit
similar symptoms, and appear to have the same pathological disease, for entirely different genetic reasons. Such
heterogeneity results in dramatic variations in response to currently available anti- cancer drugs. Therefore, oncology is
one of the best fields for the practice of precision medicine. The availability of omics- based big data, along with rapid
development of biotechnology, paves a way for precision medicine. This article describes the concept, foundation and
significance of precision medicine, and reviews the recent progresses in methodology development and their clinical
application. Then, various current available biotechniques in precision medicine are evaluated and classified into indirect
(biomarker-based detection and prediction) and direct (patient-derived cells and tissues for direct anti-cancer drug
screening) categories. Finally, perspectives of precision medicine as well as its facing challenge are briefly discussed.
Key words
:
precision medicine

personalized medicine

omics

biomarker detection

patient-derived cells and
tissue
< br>2011
年,美国国家科学院在“迈向精准医疗:构建生物医学研究知识网络和新的疾病分类体系 ”报告中,对“精准医疗

precision medicine
)”的概念和措施 做了系统的论述
[
1
]
。报告探讨了一种新的疾病命名的可能性和方法,该方 法基于导致疾病的
潜在的分子诱因和其他因素,而不是依靠传统的病人症状和体征。报告建议通过评估患 者标本中的组学(
omics
)信息,建立新的数
据网络,
以促进生物医学研 究及其与临床研究相整合。
美国总统奥巴马在
2015

1

20
日的国情咨文中正式将“精准医疗计划”作
为美国新的国家研究项目发布,
致力 于治愈癌症和糖尿病等疾病,
让每个人获得个性化的信息和医疗,
从而“引领一个医学新时代” 。
此举措很快得到了美国政府研究机构和医学界的热烈响应
[
2
,
3
]
,当然也包括来自医学界和社会的争议。

1
精准医疗与个体化医疗
1.1
定义

什么是精准医疗(又称精确医学),其与通常所讲的个体化医疗(
personalized medicine
)又是什么关系?精准医疗就是与患
者分子生物病理学特征,如基因组信息, 相匹配的个体化诊断和治疗策略。个体化医疗利用诊断性工具去检测特定的生物标志物,尤
其是遗传性标 志物,然后结合患者的病史和其他情况,协助决定哪一种预防或治疗干预措施最适用于特定的患者。通俗地讲,个 体化
医疗就是考虑患者本身的个体差异,药物治疗因人而异,为理想化的治疗。而精准医疗着眼于一组病 患或人群(


1
),相对于个性
化医疗针对个体病患的情况更为宽 泛,更可行。两者有共同的内涵。也有医疗和研究机构将这两个概念放在一起,如杜克大学的“精
准和个 体化医疗中心”。

.....
.


1

精准医疗的核心
Fig. 1
Heart of precision medicine
无论是个体化或精准医疗,都涉及到个性化和标准化两个理念的平衡,这是现代医学 发展的必由之路。精准医疗的理念是把个
体化预见性治疗建立在以分子生物学特征或指标为基础的标准化 方法上的。虽然目前个性化或精准医疗的实践远落后于理论,但在医
学界已创造了一种文化氛围或理念转 变,即一种类型的药物适合于所有的病患(
one sizefits all
)的时代已经过去,没有什么治疗是
常规的(
there is nothing routine)


“精准医疗”这个概念事实上已经存在多年,
而且很早就在中国的中医实践中体现。
中医对同一个病症可以有多个不同的药方,
因为 要考虑到每一个病人的不同体质类型、心理特征和环境情况等。另外,中医将人区分为柴胡人、半夏人等,也是基 于病人的基本
体质。
而如何应用现代科学技术来解释中医这些个体化对症治疗的机制和基础,< br>尤其在肿瘤精准医疗中的应用,
则是一个非常有意义,
也是极具挑战性的现代课题。
1.2
精准医疗的发展

现代个体化医疗的时代始于
21< br>世纪初,紧随当时人类基因组计划(
human genome project
HGP
)的完成以及在
Nature

Science
杂志上人类基因组信息的发表
[
4
,
5
]
。此计 划于
1990
年由美国能源部(
DOE
)和国家卫生研究院(
NIH
)启动。本文部分笔者
所在的美国劳伦斯伯克利国家实验室(
LBNL
)是当 时能源部进行人类基因组研究的主要基地之一。其中金健博士更是直接参与者,开
发了第一代
D NA
测序技术。英国、日本、法国、德国和中国等相继加入此计划,于
2003
年成功 完成了测定人类
23
对染色体的遗传
图谱、物理图谱和约
30
亿个碱 基对的
DNA
序列的目标,被称之为生命科学的“登月计划”。当时号召来自各行各业的科学家 和科技
特长者参与此计划,包括遗传学家和分子生物学家,和来自化学、物理、工程、生物信息和伦理学 的科学家通力合作。人类基因组计
划无疑是走向精准医疗的关键第一步。而今天的精准医疗的实现,也同 样需要各类科学家和临床医生通力合作,应用和开发新的理念
方法和技术。

精准医疗 适合医学各个学科,但基于种种原因,目前肿瘤学科是实施和加强精准医疗的最佳选择领域之一。本文主要围绕肿 瘤
的精准医疗,对其概念、技术和未来进行综述。

2
肿瘤精准医疗的分子病理基础

癌症是当今危害人类健康的主要疾病。在中国,癌症发 生率正处于快速上升期,癌症已成为第一死因。人类癌症与环境因素息
息相关,其通过基因组(
genome
)的异常改变而发生和演变,使细胞发生病理改变,导致肿瘤的无限生长和转移。

越来越多的证据显示,癌症是一种复杂和多样性疾病,患者可能表现出类似的症状,并具有相同的病理改 变,却可能由完全不
同的基因变化而造成。正因为这样的异质性(
heterogeneity
)(


2
),病理同类型癌症患者对目前可用药物的反应率差别很 大。
比如对传统的放疗和化疗,患者可能有数种截然不同的反应(


3)。总而言之,某一特定治疗往往只有一部分肿瘤患者有反应,而
问题的关键是我们无法预知哪些患 者会受益。因为无法在治疗前判断不同肿瘤个体对药物的敏感性和耐药性,许多患者往往遭受不必
要的和 (或)损害性大(副作用)的治疗。由此肿瘤精准治疗的概念应运而生。

.....
.


2

乳腺癌的异质性
Fig. 2
Heterogeneity of breast cancer
应用
PAM50

258
个乳腺癌人分为
5
个分子类型



3

放疗和化疗的多样性反应
Fig. 3
Diverse responses to radiotherapyand
chemotherapy
可以说,目前肿瘤精准治疗的 主要基础无疑是与肿瘤遗传相关的易感癌基因的发现和在分子水平对这些基因变化的检测,由此
提供生物 指标和信息,
从而达到个体化和预见性的治疗。
这些基因包括癌基因

onc ogenes

和抑癌基因

tumor suppressor gene s


而癌基因的激活和抑癌基因的失活是肿瘤发生的关键因素。目前发现的癌相关基 因已超过
400
个。毛建华等也发现了数个癌相关基因
和其功能,如
AURO RA-A
[
6
]

FBXW7
[
7
]
HIPK2
[
8
]

PTEN
[
9
]
等,其中有的已经被应用于临床实践,如
FBXW7
。在肿瘤发生和发展< br>的不同阶段,
这些癌相关基因的突变

mutation


扩增

amplification

和过度表达

overexpression

以及抑癌基因的缺失

loss

和低表达(
low expression
)等形式特征变化与肿瘤的发生、演进和 转移密切相关。每个肿瘤都与特定癌基因的突变和相关信号通路
的异常相关联


4


而这些信息是用来确定药物治疗靶点和干扰通路的基础,
如同时应用
IGF-1R

ALK
抑制剂的联合靶向治疗,
有效提 高了对含有
ALK
融合基因的肺癌治疗效果
[
10
]
。近年 来靶向治疗(
targeted therapy
)已经在很多医院开展,多个靶向治疗癌症< br>药物已经在美国和欧洲上市,还有很多正处于临床试验阶段。而很多这种靶向治疗或药物都伴随有相应的分 子生物学标志,即伴随生
物标志物(
companion biomarker
),或 相关配套诊断试验,以确定病人对药物反应或发生副作用的可能性
[
11
]




4
EGFR/RAS
通路及其相应的靶向抗癌药物
Fig. 4
EGFR/RAS pathway and
corresponding targetedanticancer drugs
目前支持个体化或精准医疗的理论和实践基础就是个体间在分子遗传上的差异,后者被认为是人类疾病易感性和 药物反应的决
定性因素。早期的例子充分证明了遗传与肿瘤精准医疗的关系:靶向抗癌药物吉非替尼(< br>Iressa
)和厄洛替尼(
Tarceva
)最初上市时
,
在肺癌患者中应用的药品副作用虽较化疗有很大提高,
但药效并不是非常显著,
仅仅作为肺癌治 疗的二线药物。
但其后发现在携带
EGFR
特定基因突变的肺癌患者中,吉非替尼和 厄洛替尼治疗效果优异,现在已成为临床治疗这类患者的一线标准治疗药物。这证明了肿瘤
基因突变与药 物和治疗反应的相关性,而根据基因突变的信息和组合来决定患者的靶向治疗方案是精准医疗的大方向。

近年来,
毛建华等
[
7
]
研究结果也显示了肿瘤基因突变状 态以及在靶向治疗上的成功应用。
他们首先发现了
FBXU7

P53
依赖性
肿瘤抑制基因,而其功能意义在于与哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(
mammalian target of rapamycin

mTOR
)结合并使之降解。现有
研究表明,
mTOR
在细胞的增殖、生长、分化和凋亡过程中起着中心调控点的作用。毛建华 等
[
12
]
发现
FBXW7
在多种人类肿瘤中发生
.....
.
突变和
/
或缺失,并使肿瘤细胞系对雷帕霉素治疗特别敏感 。正是利用此特性,匹兹堡大学肿瘤所的医生们应用雷帕霉素成功治疗了一
位具
FBXW7突变的肺癌患者
[
13
]
。此患者为
EGFR

ALK
野生型,应用雷帕霉素前多种特异性疗法均无法阻止其肿瘤的进展。

3
精准医疗相关技术

正如它的名称所示,精准医疗需要精准的诊断工具和相应的标准, 例如遗传测试、鉴定与疾病相关的药物靶点(


4
),影像
分析和 选择合适的患者做临床试验。笔者认为所有能够满足临床上进行个体化治疗且提高疗效,减少副作用的方法和技术 都可以划为
精准医疗的范畴,因而适用于精准医疗的方法和技术并没有什么限定。从方法学上来讲可分为 间接的和直接的两大类(


5
)。间接
方法是指由基因(生物标记 )检测及诊断并通过统计
/
数学信息模型选择治疗方案,生物大数据和知识背景是此方法的奠基 。目前处于
大数据年代,此方法也讨论的最多;直接方法是指将患者肿瘤细胞或组织通过
2D
细胞培养或
3D
组织或类器官培养(
3D organoid
culture
)或病人源性异种移植(
patient- derivedxeno graft

PDX
)模型来进行抗癌药物的直接筛选从而选择最佳治疗方案。



5

间接的和直接的适用于精准医疗的方法和技术
Fig. 5
Direct and indirect
methodologies and technologies for precision medicine
近几年来循环肿瘤细胞(
circulating tumor cell

CTCs
)和游移
DNA

cell-free DNA
)的发现和应用为肿瘤无创诊断、精准
治疗和实时疗效监控等方面提供了更便捷的途迳。 目前仍然迫切需要研发可以被用来更好地预测癌症患者对药物反应(敏感性或抗药
性)的新方法和新技术 。

3.1
生物大数据和信息库

近年来肿瘤分子病理、
基因检测等现代分子生物学领域的进展颇丰,
临床数据的采集和积累也突飞猛进,
但对这些数据 的挖掘、
评估、整合和应用还亟待加强。可喜的是生物信息技术方面突飞猛进的发展,特别是在各种组学 方面,为我们提供了前所未有的机会
去进行大数据处理来认识肿瘤的遗传特征和发病分子机理,并对癌症 的个体性预防或治疗带来准确且强大的指导。下面介绍两个具有
重要意义的癌症基因组研究计划:

1
)癌症基因组图谱(
the cancer genome atlas

TCGA
)项目。该项目于
2006
年启动,任务是创制
33< br>种不同癌症基因和分
子变化的综合全景图,以对癌症生物学、发病分子机理和治疗获得更好地了解 。此“10000
个癌症基因组计划”已宣告完成。在数据
生成方面,该项目已经取得无可争议 的成功。

2


国际癌症基因组联盟(
international cancer genomeconso rtium

ICGC
)计划。该计划正联合各国科学家对癌症基因组
开展研 究,绘制较为完整的人类癌症基因图谱,包括
50
种不同类型的癌症,每种癌症
500
个标本,总共
25000
个癌症患者的基因图
谱。从基因组学、表观遗传学、 转录等方面分析癌症的发生发展,并希望得到所有与癌症相关的基因突变的图谱。在此计划中,中国
负责 胃癌的基因组测序,而美国负责脑癌、卵巢癌和胰腺癌等。

价值和意义:
1
)创立一个免费使用的基因组大数据。这将有助于加速癌症研究,比如笔者利用
TCGA
数据总 结了
12
个癌基因
在中国
8
大常见肿瘤中的突变率(

6
),可以清楚看出这些基因在不同癌症的突变情况以及不同基因在同一癌症的突变组合 图谱。
每种癌症都是不同的。就
RAS
基因来说,在约
30%
的非 小细胞肺癌、
50%
的结肠癌、
10%
的胃癌发现其突变激活;
2< br>)用于精准医
疗。数据被用来将癌症基因组学和临床更好的整合,直接鉴定基因型—临床表型的相 关性,开发更好的计算模型,从而选择最佳治疗
方案;
3
)基因大数据用来寻找新的基 因突变并开发相应的新药,即新的靶向治疗药。比如,治疗慢性髓样白血病的一线药物格列维克

Gleevec
)为人类历史上第一个成功研制的小分子靶向药物并首个被批准应用于临床。此病的发 生是由于两个不同的染色体断裂且
.....

双螺旋ct-润肺膏


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