王云杰肿瘤抑制基因p53的生物学功能研究进展和意义

2021年2月5日发(作者：毒蛇咬伤)
肿瘤抑制基因
p53
的生物学功能研究进展和意义

中华病理学杂志

2000
年第
1
期第
29
卷

讲座

作者：朱明华

单位：朱明华（上海第二军医大学病理学教研室

200433
）



肿瘤抑制基因
p53
为细胞癌基因中研究最为广泛和深入的基因 之一，有关的研究论文平均每年超过
1

000
篇，并为
Scien ce
杂志评为
1993
年度的明星分子
［
1
］
。经 过多年的研究，对
p53
基因的结构已有了明确的认识，对
p53
基因的功能 研究也取得重要进展。
p53
与多种
基因之间均存在相互调节的作用，但对其中大部分 的调节机制尚不明确。目前细胞癌基因的研究已由单一基因发展到对多基因协同作用
和相互调节机制的研 究阶段。
p53
基因的异常几乎存在于人类的所有肿瘤，故对其作用机制的研究显得尤为重要。 但对于
p53
基因及其表
达产物在正常细胞周期中的作用机制、
基因间的调节 及在肿瘤发生中的具体作用，
诸如是通过何种确切途径去启动生长停滞和细胞凋亡？
细胞
DNA
损伤时调动
p53
积聚的信号有那些等方面还存在许多有待解决的问题。


一、
p53
与
p21WAF1/CIP1


< br>p21WAF1/CIP
1
基因编码产物是一种细胞周期蛋白依赖性激酶抑制蛋白（cyclin-dependent
kinase
inhibitor,CDKI）。它通过调控细胞
周期的进程，参与细胞的生长、分化、衰老及死亡。在
p21
编码区上游
2.4
kb
和大于
8
kb
处有
2
个
p53
结合区，在上游
75
bp
处有一个
弱
p53
结合区
［
2
］
， 实验表明，在
p53+/+
的细胞中，
DNA
损伤时常有
p53和
p21
的高表达，而在
p53
－
/
－细胞，则无p21
表达，细胞也
无
G
1
期的停滞。
p21
作为
p53
的下游激活产物，执行
p53
的部分功能。当细胞
DNA
损伤后，
p53
蛋白积聚，使
p21
基因表达上调，细胞
阻 滞于
G
1
期，以赢得时间，在细胞进入
S
期前修复损伤的
D NA
。
p53
和
p21
的相互调节对于使损伤的细胞阻滞于
G
1
期是必需的。最近
Vogelstein
等
［
3
］
又报道了新的研究结果，认为细胞在
DNA
损伤后，
p53
和< br>p21
的调节作用对于细胞阻滞于
G
2
期也是必需的。
p53
和
p21
参与细胞
DNA
损伤修复机制可参阅图
1
。



二、
p53
与
mdm2
及
ARF



md
m2
为一种进化保守基因，具有转录因子功能，野生型（
wt
）或突变型（
mt
）的
p53
均可与
md
m2基因产物结合，使
p53
介导的
反式激活、抑制细胞增殖和诱导凋亡的作用受抑制 ，解除细胞
G
1
期的阻滞并重新进入细胞周期。
md
m2
蛋 白为
p53
基因激活的靶点，目
前认为野生型
p53
基因对控制细胞 周期，维持细胞遗传稳定性具有重要作用，并认为可能是通过
GADD45
（
grow th
arrest
and
DNA
dam
age
inducible
gene
）
和

md
m2< br>行使调节作用。
p53
蛋白与
md
m2
蛋白结合构成寡二聚体 复合物，
md
m2
过度表达则抑制
p53
的转录活性。
抑制 作用是通过
md
m2
与
p53
蛋白酸性活化区直接结合实现的。无论 细胞内
md
m2
是否扩增，野生型
p53
的表达都能强烈影响
md
m2
蛋
白在相同细胞中的表达。
二者不但在调节细胞分裂、增殖方面存 在一种相互调节的机制，而且非常复杂。



Kamijo
等［
4
］
和
Velculescu
等
［
5
］
报道，
肿瘤抑制基因
INK4a-ARF
的编码蛋白
p19AR F
与
p53
、
md
m2
均存在功能上的相互调节作用，ARF
与
p53
之间存在直接的相互作用关系，通过提高
p53
功能稳定性或其他尚未知的机制调节细胞功能。




图
1

p53
和
p21
参与细胞损伤修复的分子途 径
(
参考文献［
5
］
)


三、
p53
与最近发现的几种基因产物的
关系



Sch
male
等
［
6
］
于
1997年从大鼠的表皮细胞中克隆了一种基因，命名为
Ket
，在
C-
末端的第
498
～
606
氨基酸残基部位与人
p53
高度
同 源。该基因具有
p53
所具备的生物学功能，属于一种分化、发育相关的基因，可能还具有组织 特异性分化的功能。
Ket
基因的出现，为
p53
基因的研究又提出了新的课 题。



Nishimori
等
［
7
］
克隆了一种含
1 < br>584
个氨基酸残基的基因，命名为
BAI1
，特异性在脑组织中表达，可以抑 制胶质瘤组织中的血管生
成。目前发现，
BAI1
是
p53
调节的靶 基因。



Israeli
等
［
8
］< br>克隆了一种长
7.5

kb
的基因
PAG608
。该 基因编码一种核内的锌指蛋白，中等表达量即可使细胞核形态改变，过度表达
时能诱导细胞凋亡。研究发 现，
PAG608
在细胞
DNA
损伤时
mRNA
表达和蛋白 质表达增加都依赖于
p53
的调控，为一种
p53
的靶基因。



Si
mons
等
［
9
］
于< br>1997
年报道了命名为
PACT
的基因克隆和特征。该基因的克隆是以
p53
作探针从表达文库中得到，编码相对分子质
量
250
000
的核内蛋白。应用免疫沉淀和免疫吸附试验，证明
PACT
蛋白能与野生型
p53< br>和
Rb
蛋白结合，与
p53
蛋白结合后，能
影响
p< br>53
基因的特异性
DNA
结合功能。有关
PACT
基因及其产 物的生物学功能仍有待更多的研究探索。



Osada
等
［
10
］
在
1998
年克隆到一个新基因命名为
p51< br>。其后又发现几个与
p53
高度同源的新基因如
p73A
、
p 73B
、
p51A
、
p51B
、
p63
等。这些基 因与
p53
除了结构上高度同源外，在功能上也存在非常复杂的联系，所以把这一类基因称作为
p53
基因家族，其生物学功能
和意义以及在肿瘤发生中的作用正在研究之中。



四、
p53
与
DNA
肿瘤病毒蛋白的相互作用



p53
基因产物为核内磷酸化蛋白，具有蛋白质－蛋白质和
DNA
－蛋白质结合的功能。
p53
蛋白不仅可与双链
DNA
结合，也具有与单链
DNA
结合的能力，除了能与细胞内某些基因产物蛋白结合，还可与一些肿瘤病毒转化蛋 白结合并使
p53
功能失活。

研究认为除
p53
突变外， 肿瘤病毒蛋白与
p53
结合是
p53
改变与肿瘤发生关系中最主要的原因。目 前已报道的能与
p53
结合的细胞内蛋白有
CBF
、
E6-A
P
、
ERCC3
、
HSP70
、
md
m2
、
RPA
、
SP1
、
TAF
Ⅱ
40
、< br>TAF
Ⅱ
60
、
TBP
和
W
T1
等 ；能与
p53
结合的
DNA
肿瘤病毒蛋白有腺病毒
E1B
、
E
BNA5
、
HPV-E6
、
SV40T
和
HBxAg
。
p53
基因与肿瘤病毒相互作用的生物学机制如图
2
所示。



注：方框内为最终结果

图
2

p53
与肿瘤病毒蛋白相互作用与