怎么去下眼袋细胞自噬与肿瘤治疗

2021年2月5日发(作者：姿美堂左旋肉碱)
细胞自噬与肿瘤治疗


自噬
（
autophagy
）
是胞质内大分子物质和细胞器在膜包囊泡中大量降解的生物学过程，
普遍存在于真核生物的 生命活动中
1,
2
。
自噬性程序性细胞死亡是区别于凋亡
（
I
类程序性细
胞死亡）的另一种程序性细胞死亡（
II
类）方式，是
Caspase
非依赖的。根据细胞内容物
运送到溶酶体途径的不同，
自噬分为微自 噬
（
microautophagy
）
、
巨自噬
（
macroautophagy
）
和分子伴侣介导的自噬（
chaperone- mediated autophagy, CMA
）
。微自噬是在溶酶体或酵
母液泡 表面通过突出、
内陷或分隔隔离细胞器的膜来直接摄取胞质、
内含物和细胞器的自噬
形 式，
是溶酶体膜自身变形，
包裹吞噬细胞质中的底物。
CMA
是蛋白水解的溶 酶体途径之一，
不同于其他类型的自噬过程，
是一种有选择性和独特性的细胞自噬机制。
巨自噬指膜
（大部
分为双层膜）结构包裹部分胞质和细胞内需要降解的蛋白质、细胞器，形成 自噬小泡
（
autophagosome
）
,
自噬小泡的外膜与溶酶 体（
lysosome
）膜融合，形成自噬溶酶体
（
autolysosom e
）
，
降解包裹的内容物，
以维持机体的内环境稳态
。
自噬 形成的过程可分为
诱导阶段、起始阶段、延长阶段和成熟降解阶段
。调节自噬的分子中起关键作 用的是
mTOR
复合体和
beclin-1
复合体，
beclin- 1
复合体在自噬形成的早期阶段发挥重要作用
。
Atg12-Atg5-Atg16< br>泛素样蛋白系统和
LC3-II-PE
泛素样蛋白系统参与自噬膜的延长阶段。
很多因素能激活自噬，如饥饿、缺氧、内质网应激、药物、微生物感染、蛋白质聚集等
。
自噬是细胞组分降解与再利用的过程，在肿瘤的发生、发展、
转移中发挥重要作用，对
肿瘤 存在抑制和促进双重作用
7, 8
5
6
5
4
3
。一 方面，自噬清除细胞中长寿命蛋白质、衰老的细胞器
9, 10
与部分细胞质，维持细胞基因组 的稳定性，促进损伤细胞衰老，起到抑癌作用
。自噬的
抑癌作用还体现在当细胞内自噬过量时，
会引起细胞自噬性死亡。
因此，激活自噬，可以诱
导肿瘤细胞发生自噬性死亡。

另一方面，细胞在应激条件（如饥饿、能量缺乏、药物）下，可以通过自噬获得生存必
需的 能量和物质，自噬成为肿瘤细胞适应恶劣的微环境和药物抵抗的生存机制
11, 12
。因此，
抑制自噬，
可以提高肿瘤细胞对应激的耐受能力，
增加肿瘤细胞对抗肿瘤药物的敏感性 ，
提
高抗癌治疗效果。这提示，自噬可能是肿瘤细胞对抗肿瘤治疗（如化疗、分子靶向治疗、放
疗）耐药的机制
。多个临床试验证实，联合自噬抑制剂氯喹（
CQ
）
/
羟氯喹（
HCQ
）可以提
高抗肿瘤治疗药物的敏感性
（
/
）
。
大量体内外实验数据提示抑
制自噬能够增加化疗药物（顺铂、阿霉素）和 靶向药物（索拉菲尼、西妥昔单抗）的抗肿瘤
1

13
作用
14-17
。

大量临床前研究发现，
应 用自噬抑制剂
（氯喹、
羟氯喹）
或敲除自噬关键基因
（
beclin -1
、
Atg12
、
Atg5
）抑制自噬，能够提高抗肿瘤药物杀伤 能力，说明自噬在抗肿瘤治疗过程中对
癌细胞起保护作用
18-22
。
同样，
在临床试验中也发现自噬抑制剂能够增强抗肿瘤药物疗效
，
23
这为自噬抑制 剂联合抗肿瘤药物治疗提供了理论依据。
一项随机、
双盲临床试验表明，
胶质
母细胞瘤患者在接受传统治疗方法基础上联合氯喹，患者中位生存期延长至
24
个月
。

总之，自噬对细胞是把“双刃剑”，一方面，在低氧、营养缺乏等应激状态下，自噬发
挥细胞保护作用，
使肿瘤细胞逃避抗肿瘤治疗以维持细胞存活；
另一方面，
自噬程度 过强可
以导致肿瘤细胞发生
II
型程序性死亡，即自噬性死亡
可以诱导肿瘤细 胞发生保护性自噬

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