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绣眉多少钱NK细胞的生物学及在肿瘤治疗中的作用

作者:陕西保健网
来源:http://www.xapfxb.com/yuer
更新日期:2021-02-05 21:39

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2021年2月5日发(作者:慢性盆腔炎的症状)
综述

NK
细胞的生物学及在肿瘤治疗中的作用


自然杀伤细胞(
natural killer cell

NK
细 胞)是一种骨髓衍化的淋巴细胞,由于在形态
上胞浆丰富,胞质内含有大型嗜天青颗粒,故又称为大颗粒 淋巴细胞(
large
granular
lymphocyte

LGL

[1,2]

1971

Cudkowizc


Bennett
首次描述了这类细胞的功能,他们
发现经放射线 照射的小鼠接受母体来源的骨髓细胞移植后发生了排斥反应
[3,4]
。传统理论认
为 ,移植抗原是共显性遗传的,
例如,亲代抗原在第一代杂种共表达,
子代能够耐受亲代的
主要组织相容性复合体(
major histocompatibility complex
MHC

[3]
。然而,
Cudkowizc


Bennett
发现
H-2
基因杂合体的第一代杂种鼠 经放射线照射后能够排斥亲代
H-2
基因纯合体
小鼠的骨髓细胞。这种现象被称为“杂 交抵抗”
。后来发现介导这种现象的细胞是一种淋巴
样细胞,对放射线不敏感,能在体外直接杀 伤肿瘤细胞,且无
MHC
限制性
[1,5-7]
。随后就将
这类细胞 命名为
NK
细胞。

T

B
细胞免疫激活过程不同 ,
NK
细胞的免疫反应是迅速的,
意味着其可在感染最初阶段清除病原体。事实上,众 多研究已表明,
NK
细胞可以清除胞内
菌和寄生虫感染,在控制一些病毒感染的过程中 也起重要作用
[8-11]
。尽管一些体内外试验表
明,
NK
细胞具 有抗肿瘤活性,但是其确切机制还不完全清楚
[12-14]


1.

NK
细胞的生物学特征

NK
细胞占外周血淋巴细胞的< br>10-15
%,也存在于脾脏、骨髓及其它组织,包括肝脏、
腹腔、胎盘
[1]

NK
细胞在肿瘤和病毒感染中发挥很重要的免疫监视作用,构成机体免疫系
统第一道防线。与免疫系统其它细胞(尤其是
T
细胞)不同,
NK
细胞不能被 抗原重复刺激
致敏而且没有长期的抗原记忆功能。
NK
细胞缺乏特异性的细胞表面分子 标志,许多标志认
为是
NK
相对特异性的,比如小鼠
NK
细胞表面的
NK1.1


DX-5

ASGM1
,人类NK
细胞
表面的
CD56

CD16
[1,15-18 ]

但是这些表面分子在某些
T
细胞亚群和其它类型细胞也有表达。
因此,
NK
细胞被定义为表达上述分子标志,同时不表达
T
细胞特异性标志如
CD3

CD4

也不表达特异性的抗原识别受体(
TCR

BCR

[1,6]
。作为一种先天性免疫分子,
NK< br>细胞
无需识别经典的
MHC
分子,其发挥细胞毒效应主要通过释放穿孔素
/
颗粒酶途径,也可以
通过
Fas
配体(
FasL
)和肿 瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(
tumor
necrosis
factor- related
apoptosis-inducing
ligand

TRAIL
)杀伤靶细胞
[19]

NK
细胞活化后还可以分泌多种 细胞因
子,
包括
γ
干扰素

gamma interferon

IFN-
γ


肿瘤坏死因子< br>(
tumor necrosis factor

TNF





-











granulocyte- macrophage
colony
stimulating
factor

GM-CSF

、粒细胞集落刺激因子(
granulocyte colony stimulating factor

G-CSF
)等
[18,20-22]

这些细胞因子可以抑制或促进造血作用,参与病毒感染后的早期免疫应 答和迟发性
T
细胞
介导的免疫应答。在
NK
细胞自身的发育、分化中 ,一些细胞因子发挥着重要的作用。白介
素(
Interleukin

IL

-2

IL-15

IL-21
三种细胞因子共 享
IL-2
受体(
IL-2R

γ
链,能够诱
导< br>NK
细胞活化和增殖,然而只有
IL-15

NK
细胞的发育 过程中起关键作用
[23-26]
。与
IL-2
缺陷鼠不同,在
IL -15
基因敲除鼠中缺乏功能性的成熟
NK
细胞
[25,26]
。将 成熟
NK
细胞输注
IL-15
基因敲除鼠中仅能存活数天,而输注正常小鼠却 能长时间存活,证明
IL-15

NK

胞提供了关键性的生存信号
[27]
。与
T
细胞在胸腺中发育不同,骨髓是
NK
细胞发 育的场所
[23,28,29]

这并不意味
NK
细胞和
T
细胞在分化上完全独立,
已有研究表明,
胸腺中存在
NK/T
细胞的 共同前体细胞,提示
NK
细胞和
T
细胞为个体发育上关系十分接近的两类细胞
[30]

另外,细胞因子也可调节
NK
细胞的功能。
IL -12

IFN-
α/β
能对
NK
细胞发挥有效的刺激效应,联合应用
IL-12

IL-18
能显著提升
NK
细胞的功能
[6,31]

NK
细胞活化过程中
IL-2
也起重要作用
[1,32]


2.

“丢失自我”假说

1985
年,
Ljunggren


Karre
发现,与
MHC
依赖性的
T
细胞免疫反应不同,
NK
细胞
可以杀死不表达
MHC-I
类分子的肿瘤细胞,进而提出“丢失自我”假说
[ 33]
。该假说认为,
细胞免疫应答中
T
细胞和
NK
细胞是 相互补充的两个方面:初始
T
细胞表面的
TCR
与靶细
胞表面的抗原 肽
:MHC
分子复合物特异结合后被活化;相反,
NK
细胞能杀伤不表达MHC-I
类分子的靶细胞,一旦识别
MHC-I
类分子就产生杀伤抑制性信号< br>[34]
。研究者发现,一种不
表达鼠
MHC
分子
H-2的鼠白血病细胞易被
NK
细胞杀死,
而正常表达
H-2
的白血病 细胞则
不能被
NK
细胞杀死
[35]
。同时也发现人
NK< br>细胞可以清除不表达
MHC-I
类分子的类淋巴母
细胞系
[36]。有趣的是,
H-2
缺陷鼠白血病细胞转染了
H-2
基因,或者人白细胞 抗原(
human
leukocyte
antigen

HLA

-1
缺陷的类淋巴母细胞转染了
HLA-1
基因后,又分别恢复了 对
NK
细胞的杀伤不敏感性
[36,37]


但是,“丢失自我”
假说不能解释所有现象,
并非所有表达
MHC-I
类分子的 细胞可以避

NK
细胞的杀伤,
NK
细胞也不能杀伤所有
M HC-I
缺陷的细胞。有研究表明,
NK
细胞不
能排斥
MHC-I< br>缺陷的非造血系统组织,如皮肤移植物。该研究应用一种突变鼠,该鼠由于
β
2
微球蛋白基因突变不能表达正常
β
2
微球蛋白,不能形成
MHC-I
类分子的轻链,故缺乏功
能性
MHC-I
类分子的表达,
NK
细胞不 能有效排斥该突变鼠来源的皮肤移植物
[38]
。另有研
究表明,自体
NK< br>细胞可以杀死一些表达
MHC-I
的病毒感染细胞,并且经
IL-2
活 化后,还
可以杀死一些
NK
细胞不敏感的靶细胞
[39,40]
。因 而,
“丢失自我”假说仅仅是
NK
细胞识别
靶细胞一种解释。

3.

NK
细胞受体

NK
细胞能杀伤肿瘤细胞 和病毒感染靶细胞,对正常自身细胞无细胞毒作用,表明它们
一定具有能够识别正常自身组织细胞和异常 体内组织细胞的能力。研究发现,
NK
细胞表面
具有两种不同的受体,分别是活化和抑 制性受体。
NK
细胞通过表面活化受体与自身组织细
胞、
病毒感染细胞和某些 肿瘤细胞表面相应糖类配体结合,
可经活化信号转导途径,
产生杀
伤作用;通过表面杀 伤抑制受体与细胞表面
MHC-I
类分子结合,可产生杀伤抑制信号,抑
制其杀伤功能 。因而,
NK
细胞受这两种受体的调控,正常情况下处于一种平衡状态,当一
些因素破 坏了这种平衡,
使活化或抑制性受体占主导地位,

NK
细胞分别产生杀伤或 杀伤
抑制作用
[41]


3.1

NK
细胞抑制性受体

第一类抑制性受体首先在啮齿类动物中发现,名为Ly49
受体,可直接与经典的
MHC-I
类分子结合
[42-49]< br>。

B6
鼠体内发现超过
10
种不同的
Ly49受体,
其中有
8
种是抑制性的
[50-52]

在人体 内仅发现一种类似
Ly49
的无功能性的基因片段
[53,54]
。第二类是 杀伤细胞免疫球蛋白
样受体(
killer cell immunoglobulin- like receptor

KIR
)家族,仅在灵长类动物中出现,啮齿
类动物中没有,
也能直接与经典的
MHC-I
类分子结合
[55-60]
大多数人体内存在
10
种不同的
KIR
基因,且并不全都是抑 制性的
[61-64]
。第三类在灵长类和啮齿类动物中均存在,由
CD94/NKG 2
异二聚体构成
[65-68]
。一些
NKG2
亚型能共享
CD94
的一段链,但仅有
CD94/NKG2A

抑制性的。
CD 94/NKG2
受体能识别
经典
MHC-I
类分子先导序列,
这种先 导
序列先与
非经典
MHC-I
类分子
(包括
HLA-E分子和鼠
Qa-1
分子)
结合后形成复合物,
再与
抑制性受体< br>CD94/NKG2A
相结合
[69-71]

这种直接或间接识别< br>经典
I
类分子的方式可能在抑制
NK
细胞功能方面互为补充
( 图
1
)。但是并非所有经典
I
类分子包含这种先导序列,能够被
HL A-E/Qa-1
识别,也并非
所有经典
I
类分子能直接被
KIR/ Ly49
识别
[72,73]


这些抑制性受体一个非常重要的特 征,就是在
NK
细胞亚群表面共表达或部分共表达,
细胞表面表达多种受体构成了NK
细胞独特的受体库。
这种受体表达的多变模式允许
NK

胞 能识别表达不同
MHC-I
类分子的细胞。例如,下调自身
MHC-I
类分子 的宿主细胞能被
NK
细胞识别杀伤,如果完全缺乏
MHC-I
类分子的表达, 则
NK
细胞的杀伤作用更加明显。
对肿瘤细胞和病毒感染细胞的研究也证实了这一点, 因为它们部分或全部缺乏
MHC-I
类分
子的表达
[74,75]


这三类受体通过胞浆区的免疫受体酪氨酸抑制基序(
immunoreceptor
tyrosine-based
inhibitory
motifs
,< br>ITIM
)转导信号,可活化
SHP
磷酸酶,抑制
酪氨酸
磷酸 化,传递抑制性信
[76-78]




1
:< br>NK
细胞能直接或间接识别
经典
MHC-I
类分子。

3.2

NK
细胞活化性受体

多年以来,
对< br>NK
细胞活化受体的认识一直落后于抑制性受体,
在此期间,
认为一些粘
附分子或共刺激分子,如淋巴细胞功能相关抗原(
lymphocyte
function
associated
antigen

LFA

-1< br>,与
NK
细胞的活化有关
[79]
。直到最近,陆续发现了一些与NK
细胞活化有关的受
体,才真正关注
NK
细胞发挥天然杀伤作用过程中 的分子机制。

NKp46, NKp30, and NKp44
代表第一类活化性 受体,它们属于免疫球蛋白超家族,统称为天
然细胞毒性受体(
natural cytotoxicity receptors

NCR

[80]
。其中
NKp46

NKp30
在静止的和
活化性
NK< br>细胞表面表达,
NKp44
仅在活化性
NK
细胞表面表达
[8 1-83]

单克隆抗体

monoclonal
antibod ies

mAbs

封闭
NCR
后可不同程度的阻断
NK
细胞杀伤多种肿瘤细胞的能力,
如果同
时封闭这三种
NCR
, 某些肿瘤能完全逃避
NK
细胞的识别杀伤作用
[84]

NKp46

NCR
中唯一
与人
NK
细胞杀伤鼠源性靶细胞过程相关的 受体,相应地在鼠体内检测到
NKp46
的类似物。
NCR
与转导衔接蛋白的 不同信号分子相互配对,包括
CD3
δ

Fc
ε
RI
γ

KARAP/DAP12
[85-87]


NKG 2D
是另一类
NK
细胞表面活化受体,
属于
NKG2
家族成 员,
可识别非经典的
MHC
I
类相关基因(
MHC
class
I
chain

MIC

,包括< br>MIC-A

MIC-B
[88]

MICA
MICB
不表

β
2
微球蛋白,在应激状态下可上调表达,且多 表达于上皮性肿瘤细胞表面,包括乳腺、
卵巢、结肠、肾、肺癌等组织
[89,90]
。近来研究表明,
ULBP

UL16-binding protein

UL16

合蛋白)是
NKG2D
的另一种配体
[91]< br>。这两种配体都存在于人类细胞表面,
NKG2D
还可以
识别另一种存在于鼠类 细胞表面的配体
RAE-1

retinoic acid early inducible 1


正常情况下,
B6
鼠可排斥表达
RAE-1
抗原的肿瘤细胞
RMA
,一旦用抗
NK1.1
单抗清除 鼠体内
NK
细胞
后,
则不能排斥表达
RAE-1
抗原的RMA
细胞
[92]


NKG2
家族其它成员不同,
NKG2D

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