内伤湿滞帕金森病的运动症状波动和异动症

2021年2月2日发(作者：甘露醇的作用)
帕金森病的运动症状波动和异动症


引言

—

在接受左旋多巴治疗
5
年的患者中有多达
50%
的患者出现运动症状 波动
(motor
fluctuations,
MF)
和异动症
[1]
。这些症状在起病早的
(
例如，起病年龄小于
50
岁
)
帕金森病
(Parkinson disease, PD)
患者中尤其常见；并且 这些症状仅见于服用左旋多巴的患者，服用其
他抗帕金森病药物不会产生症状波动和异动症。

(
参见
“
帕金森病的药物治疗
”
)
在左旋多巴治 疗的早期阶段患者通常对药物反应良好。
然而，
随着疾病进展，
左旋多巴的效
果在每剂用药后约
4
小时开始减退，
导致患者预知需要下次剂量用药。
该现象 可能由一个观
察结果来解释，
即在病程早期多巴胺神经末梢还能够储存和释放多巴胺，
随着疾病进一步进
展和多巴胺神经末梢变性增加，基底神经节中的多巴胺浓度更加依赖于血浆左旋多巴水 平。
由于左旋多巴的半衰期为
90
分钟，同时肠道对左旋多巴的吸收常常无法预测，造 成左旋多
巴血浆水平可能出现不规律的波动。

MF
为
“
开
”
期与
“
关
”
期间的变动。
“
开
”
期患者对药物反应良好；
“
关
”
期患者则又出现基础帕金
森综合征的症状。

异动症表现为异常的不自主运动，
一般表现为舞蹈样动作或肌张力 障碍性症状，
更严重时可
能表现为投掷样或肌阵挛性动作。
异动症通常在患者
“
开
”
期时出现，
可能偶尔以痛性肌张力
障碍的形式出现在患者的< br>“
关
”
期，尤其在晨醒时，此时由于整夜没有服药，服药间隔时间过
长 ，造成戒断反应，出现了足肌张力障碍性内旋
(
通常在帕金森病症状较重的一侧
)。

本专题将讨论晚期
PD
患者出现
MF
的药物治疗。
PD
的一般治疗方法将单独讨论。

(
参见
“
帕
金森病的药物治疗
”
)
手术 是晚期
PD
患者的另一种治疗选择，因为对有晚期典型的
PD
伴
MF
的特定患者，当药
物治疗无法进一步改善症状时，
对丘脑底核或苍白球的双侧深部脑刺 激似乎能改善患者的运
动功能。晚期
PD
患者的手术治疗将在别处讨论。

(
参见
“
帕金森病的外科治疗
”
)
疗效减退现象

—

晚期
PD
患者在服用一剂左旋 多巴后不到
4
小时就开始感觉到疗效减退或剂
末效应。

改变左旋多巴给药

—

如果患者用药剂量相对较小且没有副作用， 最初可通过增加左旋多巴
的剂量来治疗患者的疗效减退
[2]
。然而，加大药物剂量常 会加重副作用，却不会有效地增
加药物剂量的持续作用时间。
通常来说，
缩短用药间隔 同时每次服用较低剂量的药物是一种
更有效的方法。然而常常很难精确地逐渐调整药物剂量；并且一些患 者开始出现
“
全或无
”
反应，
因此每次服用的较低剂量导致患者没有 明显的临床反应。
这种现象的出现是因为在疾
病晚期，药物反应所需的阈值高于疾病早期。
当采用片剂难以调整给药剂量和给药间隔时，则偶尔会给予患者液体息宁
(
卡比 多巴
-
左旋多
巴
)
。然而，这种方法通常不实用，因为息宁不溶于水 ，而且目前没有商品化的液体息宁制
剂可供使用。
现已有液体息宁每日供应的制备说明，
但这种方法最好留给专业人士使用
[3]
。

如果可获得左旋多巴
-
卡比多巴凝胶输注液，可通过经皮胃空肠造瘘置管泵给予该药物来取
代口服左旋多巴
-
卡比多巴，以缩短
“
关
”
期。一项为期
12
周的 双盲随机对照试验为该做法提
供了支持，该试验纳入了
71
例晚期
PD
患者
[4]
。结果发现，与间断给予口服左旋多巴
-
卡比
多巴速释 剂相比，持续输注左旋多巴
-
卡比多巴凝胶引起了运动症状
“
关
”< br>期平均时间
(4.0
vs
2.1
小时
)
以及无令 人困扰异动症的
“
开
”
期平均时间
(4.1 vs 2.2
小时
)
改善显著更多。该方法的
缺点包括需要手术经皮置管以及该置管的相关不良事 件。

左旋多巴持续释放
(sustained-release,
SR)
剂型
(
如息宁控释片
)
可能有助于疗效减退现象的早
期阶段 ，并且可能使左旋多巴的效力持续时间在一整天中额外增加多达
90
分钟
[5]
。但是，
以上结论的证据并不一致
[5-8]
，美国神经病学会
(Amer ican
Academy
of
Neurology,
AAN)
在
2006
年发布的实践参数总结到：
与速释剂型相比，
卡比多巴
-
左旋多巴
SR
剂型并没有减少
“
关
”
期时间[9]
。此外，息宁控释片的吸收不如息宁速释片好；因此，可能需要增加大约
30%的
个体剂量以达到相同的临床疗效。随后关于新型卡比多巴
-
左旋多巴缓释
(extended-release,
ER)
剂
(IPX066)
的一 项随机对照试验表明，
与卡比多巴
-
左旋多巴速释剂相比，
该药使一日的“
关
”
期缩短了约
70
分钟，但该试验中所用缓释
(E R)
剂型的左旋多巴最终每日总剂量平均是速释
剂型的约
2
倍
[10 ]
。

加用第二种药物

—

如果上述调整无效，则需要加用第二种药物。

多巴胺激动剂

—

多巴胺激动剂常用来减少晚期
PD
患者的
“
关
”
期时间，
并且可能减少左旋多
巴的剂量
[11-17]
。 多巴胺激动剂包括溴隐亭、普拉克索、罗匹尼罗、罗替戈汀和阿扑吗啡。

由于有潜在的心脏瓣 膜损伤风险，培高利特于
2007
年退出美国市场。卡麦角林是一种长效
的多巴胺激动 剂，
也与心脏瓣膜损伤相关。
在美国，
卡麦角林仅被批准用于治疗高催乳素血
症性疾病，不能用于治疗
PD
。因为卡麦角林在其批准的适应证中使用时剂量小，现在仍然被认为是安全的。

对不同多巴胺激动剂疗效的比较研究发现各种药物间没有显著差异，< br>或者一种药物比另一种
仅有微弱优势
[18-23]
。

当患 者突然转为
“
关
”
期时，
皮下给予多巴胺激动剂阿扑吗啡可用作快速 起效
(
通常
10
分钟内
)
救援治疗

[2 4]
。在一项随机、双盲、安慰剂对照研究中，对
29
例尽管接受了积极口服药物治疗、
“
关
”
期仍然为
2
小时或以上的晚期
P D
患者，
95%
的患者皮下阿扑吗啡注射
(2-10mg)
后，其< br>“
关
”
期状态事件得到成功改善，而接受安慰剂注射的患者中这一比例仅为23%[25]
。

一项综述总结到，
皮下给予单剂阿扑吗啡引起运动症 状反应的程度和模式与口服左旋多巴相
当；
4mg
剂量可以使
75%
的患者获得显著临床改善
[26]
。

卡麦角林在减少晚期
PD患者的
“
关
”
期时间方面可能有一些效用，
但数据有限。
一项单中心、
为期
24
周、纳入
37
例患者
(19
例活性药，
18
例安慰剂
)
的研究发现，与安慰剂组相比，卡
麦角 林
(
平均剂量
5.4mg/d)
治疗组的每日
“
关
”
期时间显著减少
[
卡麦角林组
2
小时

vs
安慰剂
组
0.7
小时
(40% vs 18%)][27]
。
然而，
由于两组间在
“
关
”
期持续时间方面可能有混杂的 基线差
异，导致该项研究的结果受到限制
[9]
。另一项单中心、针对
27< br>例患者
(17
例活性药物，
10
例安慰剂
)
、
为期
24
周的研究中，
卡麦角林治疗组的患者
(
平均剂量
4.9mg/d)“
开
”
期时间增加
[2.7
小时，
(30 %)]
，
“
关
”
期时间减少
[3.3
小时，
(59%)][28]
，但是该研究未提供安慰剂组关于
这些指标的数据
[9]。

在这些试验中，卡麦角林治疗没有增加异动症
[27,28]
。然而 ，一项纳入
210
例
PD
患者的回
顾性病例对照研究发现，
卡麦角林的高累积剂量及长期治疗与经胸超声心动图发现的心脏瓣
膜病的风险增加有关
[29]
。

在一项随机对照试验中，与安慰剂相比，溴隐亭减少了
“
关”
期时间
(
溴隐亭为
8%
vs
安慰剂
为< br>3%)
，差异不具有统计学意义
[19]
。

COMT
抑制剂

—

儿茶酚氧位甲基转移酶
(Catechol-O-methyl
transfera se,COMT)
抑制剂
(
如托卡
朋和恩他卡朋
)
，当和一 剂左旋多巴一起给药时，可能会延长和加强左旋多巴的药效并减少
“
关
”
期时 间
[2]
。其最终结果是使症状波动的患者左旋多巴的药效增加。
COMT
抑 制剂可以使
左旋多巴每日总剂量减少多达
30%
。

(
参见
“
帕金森病的药物治疗
”
)
托卡朋的起始 剂量是
100mg
，一日
3
次；临床症状改善很快。

恩他 卡朋的剂量是一片
200mg
的片剂，和每剂左旋多巴一起服用，每日最多服用
8剂恩他
卡朋。

这些药物最常见的副作用是由多巴胺能刺激增强引起的，包括异动 症、精神症状
(
主要是视
幻觉
)
、恶心、腹泻以及直立性低血压。这 些不良反应通过加用托卡朋或恩他卡朋之前或之
后减少左旋多巴的剂量而得到处理。这两种药物也可能导 致尿液变成褐黄色。

在临床试验中，在
1%-3%
服用托卡朋的受试者中出 现短暂的、无症状的转氨酶
[
谷草转氨酶
(aspartate aminotransferase, AST)
和谷丙转氨酶
(Alanine transaminase, ALT)]
升高
[30]
。
据报道有
3
例使用托卡朋的患者死于肝毒性，导致托卡朋从加拿大和欧洲退市
[30]
，但是目 前在美国
托卡朋仍可用，推荐其应用于治疗
MF
，但仅限于其他方法无效时，并且在治 疗的最初
6
个
月要严密监测
ALT
和
AST
水平。 至今，恩他卡朋没有发现与肝脏毒性相关。

在服用托卡朋治疗时，必须采用肝功能检查
(liver function tests, LFTs)
监测肝酶：首先在基线
时监测
1
次，然后在托卡朋治疗的第一年每
2
周监测
1
次，在接下来的
6
个月每
4
周 监测
1
次，此后每
8
周监测
1
次。如果托卡朋的剂量增加到
200mg
，一日
3
次，则
LFT
监测应该重
新以 先前的频率进行。
如果
ALT
或
AST
超过正常上限，
或者 如果临床症状或体征提示出现肝
衰竭，则应停用托卡朋。

MAO B
抑制剂

—

雷沙吉兰是一种选择性单胺氧化酶
(monoamine oxidase, MAO)B
抑制剂。由
于它不可逆地作用于
MAO B
受体，所以它对多巴胺传递具有潜在的长期作用。

随机临床试验显示雷沙吉兰似乎 对
PD
的运动并发症有效
[31,32]
。
其中，
一项为期
18
周的多
中心
LARGO(Lasting effect in Adjunct therapy with Rasagiline Given Once daily)< br>试验评估了
687
例
PD
患者，
这些患者尽管接受了最佳的左 旋多巴
/
多巴脱羧酶治疗，
每日仍至少有一小时的
MF[31]
。< br>这些患者被随机分配至雷沙吉兰
(1mg/d)
、
恩他卡朋
(
每剂左旋多巴加
200mg
恩他卡
朋
)
或安慰剂的辅助治疗。
与安慰剂组相比，
雷沙吉兰和恩他卡朋都使平均每日
“
关
”
期时间
(
主
要结局指标
)
减少了大约
1
小时，并且都增加 了每日无令人困扰异动症的
“
开
”
期时间。雷沙
吉兰的有益作用与年 龄
(<70
岁

vs ≥70
岁
)
无关，与是否同时辅助服用多巴胺激动剂无关。

在这些 研究中，雷沙吉兰的耐受性很好
[31,32]
。在
LARGO
试验中，雷沙 吉兰组的多巴胺能
不良事件的发生率与恩他卡朋组和安慰剂组相近
[31]
。

司来吉兰是另一种选择性
MAO
B
抑制剂。与雷沙吉兰不同，司来吉兰被代 谢为苯丙胺衍生
物。尽管司来吉兰可能延长左旋多巴的作用，但其临床获益通常相对轻微
[33 ]
。一项小型随
机对照试验的结果提示，
口服司来吉兰崩解片也可能有益，
但 是该研究没有报道左旋多巴剂
量的改变
[34]
。

其他策略

—

抗胆碱能药物和金刚烷胺治疗疗效减退效应不是很有 效，并且考虑到有其他更
有效的选择，所以它们极少适用于此目的。

初步研究提示， 根除螺杆菌定植
(
大约存在于人群的一半中
)
可能是
PD
患 者中增加左旋多巴
吸收从而减少
MF
的有用方法
[35,36]
。但 是该结果尚需要得到更大型的临床试验的确证，之
后才能在
PD
患者中推荐幽门螺杆菌 常规检测和抗生素根治。

在早期研究中，伊曲茶碱
(
一种腺苷
A2 A
受体拮抗剂
)
辅助治疗似乎有一定的前景
[37,38]
，但是一项更大型的试验发现其对减少
“
关
”
期时间的益处很轻微
[ 39]
。已经停止了对此药的进一
步开发。

治疗
“
关
”
期的指南推荐

—
2006
年
AAN
发布的循证实践参数，对伴
MF
的
PD
患 者的
“
关
”
期
治疗做出了如下推荐
[9]
：

●
恩他卡朋
(
参见上文
‘COMT
抑制剂
’< br>)
和雷沙吉兰
(
参见上文
‘MAO B
抑制剂
’)
被确定有效，
应该
用于减少
“
关
”
期时间< br>
●
普拉克索、罗匹尼罗
(
参见上文
‘
多巴胺激动剂
’
)
和托卡朋
(
参见上文
‘COMT
抑制剂
’
)
很可能有
效，应被考虑用于减少
“
关
”
期时 间。其中规定托卡朋的不良反应
(
肝毒性
)
使得在使用托卡朋
时要谨 慎并进行监测

●
阿扑吗啡、
卡麦角林
(
参见上文
‘
多巴胺激动剂
’
)
和司来吉兰
(
参见上文
‘MA O B
抑制剂
’
)
可能有
效，可以被考虑用于减少
“
关
”
期时间

●
与速释型卡比多巴
-
左旋多巴相 比，
SR
型卡比多巴
-
左旋多巴
(
参见上文
‘改变左旋多巴给药
’
)
不减少
“
关
”
期时间； 与安慰剂相比，溴隐亭
(
参见上文
‘
多巴胺激动剂
’
)不减少
“
关
”
期时间；这
两种药物均不被考虑用于减少
“
关
”
期时间