朴春丽抗血栓治疗指南

2021年2月2日发(作者：明治奶粉好吗)
Expert Consensus Document on the Use of Antiplatelet Agents









































摘译：
ESC Expert Consensus Eocument
Expert Consensus Document on the Use of Antiplatelet Agents

本文主要阐述抗血小板药物作用机制，明确抗血小板治疗中获益远远大于出血风险的人群。


血小板病理

血小板具有粘附于受损血管并在局部凝集的功能，这使它在正 常及病理的凝血机制中占有重要地位。一般
说来，血小板的粘附和聚集应算为生理过程。但当粥样斑块突 然破裂时，血小板激活可以导致一系列不可控制
的自身正反馈并放大激活的病理过程，最终引起腔内血栓 形成，血管阻塞，一过性缺血甚至梗死。

现有的抗血小板药物可以干预血小板激活过程中的一 些环节，包括粘附、释放、聚集，在有效地预防动脉
血栓的同时也不可避免地增加出血的危险。

讨论抗血小板治疗前，有必要重提几点：

1
．

正常生理 循环中，每天新生成
10
11
个血小板，机体有需要时这个数量可以成倍增加。

2
．

血小板在循环中最长寿命为
10
天，为无核细胞 ，以释放颗粒的形式储有化学因子，细胞因子，及生长因子
等。

3
．

血小板被激活时，很快地反应性激活磷脂酶、环氧化酶
1，
TX
合成酶，在这些酶的催化下，血小板可将膜
磷脂释放的花生四烯酸合成为前 列烷素
(
主要为
TXA2)
。新生成的血小板尚可诱导表达
COX< br>的亚型
COX-2
和
PGE
合成酶，血小板生成加速时尤其明显。
4
．

活化血小板不能重新合成蛋白，但可将预存的
mRNA
转译为蛋白，如
IL-1
β
可在数小时内合成。

因此，在 炎症及血管损伤过程中，血小板可能具有以前未曾发现的作用。抗血小板的治疗也许会影响血小
板源性蛋 白信号的传导和
/
或更深层的反应。

血小板粘附聚集的负性调控环节包括： 内皮源性前列环素
(PGI2)
，
NO
，
CD39/ecto-AD Pase
，和血小板内皮
细胞粘附分子
-1
（
PECAM-1
）
。一些抗血小板药物作用于这些环节，如阿司匹林和其它的
COX
抑制剂对
PGI2
的剂量依赖性的抑制。


抗血小板药物的作用机制及临床效果

药物致血小板功能永久性的改变
理想的抗血小板制剂对血小板的作用是：打了就跑，比如在其很短的半衰期内，失活血小板蛋白，
2 4
小时


Europeadn Heart Journal 2004 25, 166-181
- 1 -
Expert Consensus Document on the Use of Antiplatelet Agents









































的服药间期内不能重新合成，如此仍减少了药物的作用时间及范围，减少了可能的血小板外的效应。
阿司匹林和氯吡格雷均有以上特点。


阿司匹林

阿司匹林可致长时间血小板功能低下，出血时间延长。主要归因于阿司匹林失活血小板花生四烯酸代谢中
的一个关键酶，
PGH-
合成酶，
打断
PGH2
（
TXA2
前体）
的合成。人类血小板被各种途径的激动剂
（胶原，
ADP
，< br>血小板激活因子，凝血酶等）激活后，
TXA2
通过自身合成释放的方式不断放大激活信 号，并可进一步引起血
小板永久性凝集。

阿司匹林可抑制
COX2/PGE 2
合成酶，但所需浓度远远高于抑制
COX1
或称
PGH1
合成酶。 因此，对于抗炎
和抗血小板不同用途时，阿司匹林剂量不同。

近期一个大型
RCT
试验分析提示：阿司匹林对
MI
及缺血性卒中的预防机制大部分来自其对
COX1
的抑制。
这些试验对
30-1500mg/d
剂量范围内的阿司匹林的安全性和有效性进行了评价。发现：

1.

75-100mg/d
剂量时，
阿司匹林抗血栓的作用即达饱和，
这一点与血小板< br>COX1
体内失活试验结果相一
致。

2.

人体循 环中阿司匹林半衰期仅
20
多分钟，而观察到的其对
COX-1
的抑制可持续
24-48
小时。反映了
COX-1
的永久性失活及口服一定剂量后
TXA2
受抑制的情况。

也有试验提及阿司匹林其它的一些抗血栓机制，如抗炎作用等。

阿司匹林作为抗血栓 药，在临床中用于失活
COX1
效果是非常理想的，它在极大程度上限制了药物的抗血
小板外效应，包括使
PGI2
失活。连续低剂量的阿司匹林对
COX1
的乙酰 化作用有累积效应，这样可以解释，
阿司匹林

30-50mg/d
的最低有效剂量、

不同剂量阿司匹林对
COX 1
及
COX2
的选择性抑制与药物动力学和药效学特性有关。
对
CO X1
的抑制主要在
门脉系统，发生在肝首过效应之前。另外内皮源性的
COX2
对阿司匹林不敏感。



Europeadn Heart Journal 2004 25, 166-181
- 2 -
Expert Consensus Document on the Use of Antiplatelet Agents









































阿司匹林胃肠道反应的机制至少有两个：
TXA2
介 导的血小板功能受损及
PGE2
介导的胃粘膜保护屏障受损。
前者是非剂量依赖性的， 最小起效剂量为
30mg/
天，后者为剂量依赖性的。

阿司匹林在
75-100mg
的抗血栓剂量，可使上消化道出血的危险性增加
2
倍，这是采用任何 其它手段如肠
溶剂、
进食时服用等都不能再减少的副作用发生率。
其它非作用于
COX
系统的抗血小板药发生上消出血的危险
度相似。因此，当发生血栓性疾病的风险非常小 的时候（
<1%/
年）
，抗血栓治疗没有明显的保护作用，可不使
用抗血栓治 疗。

当阿司匹林用于抗炎止痛等用途时，其更高的剂量对
COX1
的抑制， 胃粘膜出现新的溃疡或原有的溃疡恶
化，上消化道出血的危险增加到
4-6
倍。


氯吡格雷


噻氯吡啶

这两个药都属于噻 喃磺胺类，可选择性抑制
ADP
介导的血小板凝集而对花生四烯酸代谢无影响。对胶原及
凝血酶介导的血小板凝集也有一定的抑制作用，但当增加血中这些受体的激动剂时这种作用即消失。相当于阻< br>断了由其它激动剂引起的
ADP
介导的放大效应。

两个药在体外即使 加到
500uM
的浓度亦不能抑制血小板，因此在它们在体内经过肝脏代谢激活，是发挥药效的必要过程。

氯吡格雷可导致血小板膜上的
ADP
受体
P2 Y
12
构型不可逆的改变，从而阻断该受体介导的腺苷酰环化酶对
ADP
的激 活。
氯吡格雷对血小板的抑制作用在于选择性阻断
ADP
结合部位，
但并不改 变该结合点的活性。
噻喃
磺胺类对
ADP
受体构型永久性的改变导致了这一类 药对血小板抑制的累积效应及停药后的收尾效应。

健康志愿者单次口服氯吡格雷
40 0mg
后，
对
ADP
介导的血小板凝集产生剂量依赖性的抑制作用，
约
40%
。
400mg
氯吡格雷口服后约
2H
可以检测到其 对血小板凝集的抑制，
这个作用持续
48Hr
。
健康志愿者每日口服氯
吡格雷
50-100mg
者，可在第二日检测到对血小板凝集的抑制（
25-30%
），
4-7
天后达到相对稳定的效果
(50-60%)
。噻氯吡啶< br>500mg/
天可以有相同的效果，但它的起效比氯吡格雷慢。

氯吡格雷的药 代动力学与阿司匹林非常相似，如阿司匹林在停药后，血小板功能的完全恢复需要
7
天左右的时间。两者对血小板的抑制都有累积效应，表现为在很短的药物半衰期内对血小板蛋白（受体或酶）产生不
可逆性的失活作用，这样的作用在
24
小时的服药间期间不可恢复，受抑制的血小板蛋 白只能靠新的血小板生
成来替代。

这就保证了两个药的药效可以不受其短的药物半衰 期影响。初步试验表明氯吡格雷
50-100mg
可延长出血
时间
1.5-2
倍。

在
II
期及
III
期临床试验中（
CAPRIE
），氯吡格雷
75mg/d
与阿司匹林
325mg/d
相比，氯吡格雷似有更好


Europeadn Heart Journal 2004 25, 166-181
- 3 -
Expert Consensus Document on the Use of Antiplatelet Agents









































的效果，另有迹象表明氯吡格雷对患者周围动脉疾病的患者有尤其好的防止血管事件的作用。
C URE
试验中，
证明了在阿司匹林的基础上加用氯吡格雷
(
首剂
30 0mg,75mg/d)
长期用于非
ST
段抬高的
ACS
患者病情 控制的
安全性和有效性。而且，两者的联用已成为冠脉支架植入术后一个月的标准治疗。最近的
CREDO
试验证明，
PCI
后长期使用氯吡格雷
(1
年
)
可有效降低缺血性事件的发生。


药物致血小板功能可逆性抑制

不同的抗血小板药作用于至少四个不同的血小板蛋白，
引起血小板功能可逆性受抑，
如 ：
COX-1
，
GPIIb/IIIa,
PGH2/TXA2(TP)受体，及
ADP
受体
P2Y
12
。

非阿司匹 林的
NAIDS
类药对
COX-1
的抑制作用是否有临床应用价值，
对心血管疾病的预防作用尚未得到证
实。

口服
GPIIb/IIIa
受体阻滞剂对该受体部分
/
不完全的抑制作用，并没有观察到临床的预防作用，却带来了剂< br>量依赖性的出血并发症。

必须认识到，完全阻断这些蛋白质，在达到对突然破裂的粥样 斑块血栓形成的有效抑制的同时，势必带来
预存的上消化道溃疡出血的并发症。


可逆性
COX-1
抑制剂

大部分非选择性
NAIDS可通过竞争性抑制
COX-1
起到抑制血小板的作用，但在抗炎剂量时对
COX- 1
的活
性抑制也只能达到
70-90%
，这样的效应不足以作为抗血小板治疗 用。经过小样本
RCT
试验证明有抗血栓作用
的可逆
COX-1
抑制 剂有：
sulfinpyrazone
（苯磺唑酮）
,flurbiprofen（氟布洛芬）
,indobufen
（吲哚布芬）
, triflusal
（三氟柳）
.
这些药在一些欧洲国家有售，但在美国未被批准为抗血小板治疗。
< br>长期服用
ibuprofen
，而非
rofecoxib
（选择性COX2
抑制剂），
acetaminophen, diclofenac
可对小剂量阿司
匹林对血小板的不可逆性抑制有对抗作用。


口服
GPIIb/IIIa
受体阻滞剂

GPIIb/I IIa
受体阻滞剂的静脉制剂对血小板
GPIIb/IIIa
受体短效、高剂量的阻滞 作用。带来了幅射效应，
人们希望其口服制剂也能用于对
ASC
患者的长期治疗。
至今天，
已完成的五个大型
RCT(EXCITE, OPUS, SYMPHONY 1 AND 2,

BRAVO)
及对其中四个的荟萃分析，< br>共近
40000
人的结果，提示口服的
GPIIb/IIIa
受体阻滞 剂，对心血管事件的预防效果不比阿司匹林好，甚至，
当与阿司匹林合用时，
无证据证明其比安 慰剂有效，
且还增加死亡率。
有一种解释是由于首过效应使
GPIIb/IIIa

Europeadn Heart Journal 2004 25, 166-181
- 4 -