注射溶脂减肥中国2005《慢性乙型肝炎防治指南》

2021年2月1日发(作者：乙脑症状)

中国《慢性乙型肝炎防治指南》最终稿完整版


中华医学会肝病学分会、中华医学会感染病学分会

联合制订



2005
年
12
月
10
日




慢性乙型肝炎是我国常见的慢性传染病之一，
严重危害人民健康。
为进一步
规范慢性乙型肝炎的预防、
诊断和治疗，
中华医学会肝病学分会和中华医学 会感
染病学分会组织国内有关专家，
在参考国内外最新研究成果的基础上，
按照循证< br>医学的原则，制订了《慢性乙型肝炎防治指南》（以下简称《指南》）。其中推
荐意见所依据的证 据共分为
3
个级别
5
个等次【
1
】，文中以括号内罗马数字 表
示。



本
《指南》
只是帮助医生对乙型肝炎 诊疗和预防作出正确决策，
不是强制性
标准；
也不可能包括或解决慢性乙型肝炎诊治中 的所有问题。
因此，
临床医生在
针对某一具体患者时，
应充分了解本病的最佳 临床证据和现有医疗资源，
并在全
面考虑患者的具体病情及其意愿的基础上，
根据自己 的知识和经验，
制定合理的
诊疗方案。由于慢性乙型肝炎的研究进展迅速，本《指南》将根据需 要不断更新
和完善。



一、病原学



乙型肝炎病毒（
HBV
）属嗜肝
DNA
病毒科（
hepadna viridae
），基因组长
约
3.2kb
，为部分双链环 状
DNA
。



HBV
侵入人体后，与肝细胞膜 上的受体结合，脱去包膜，穿入肝细胞质内，
然后脱去衣壳，部分双链环状
HBV DNA进入肝细胞核内，在宿主酶的作用下，
以负链
DNA
为模板延长正链，修补正链中 的裂隙区，形成共价闭合环状
DNA
（
cccDNA
），然后以
cc cDNA
为模板，在宿主
RNA
聚合酶Ⅱ的作用下，转录
成几种不同长短的< br>mRNA
，其中
3.5kb
的
mRNA
含有
HBV DNA
序列上全部遗
传信息，称为前基因组
RNA
。后者进入肝细胞质作为模 板，在
HBV
逆转录酶作
用下，合成负链
DNA
；再以负链
DNA
为模板，在
HBV DNA
聚合酶作用下，合
成正链
DNA< br>，
形成子代的部分双链环状
DNA
，
最后装配成完整的
HBV
，
释放至
肝细胞外。胞质中的子代部分双链环状
DNA
也可进入肝细 胞核内，再形成
cccDNA
并继续复制。
cccDNA
半寿（衰）期长，很 难从体内彻底清除【
1,2
】。



HBV
含< br>4
个部分重叠的开放读码框（
ORF
），即前
S/S
区、前< br>C/C
区、
P
区和
X
区。前
S/S
区编码大 （前
S1
、前
S2
及
S
）、中（前
S2
及
S
）、小（
S
）
3
种包膜蛋白；前
C/C
区编码
HBeAg
及
HBcAg
；
P
区编码聚合酶；
X
区编码
X
蛋白。



前
C
区和基本核心启动子（
BCP
）的变异可产生
HBeAg
阴性变异株。前C

1

区最常见的变异为
G1896A
点突变，< br>形成终止密码子
（
TAG
）
，
不表达
HBeAg。
BCP
区最常见的变异是
A1762T/G1764A
联合点突变，< br>选择性地抑制前
C mRNA
的转录，降低
HBeAg
合成【
3
】。



P
基因变异主要见于
POL/RT
基因片段（
349～
692aa
，即
rt1
～
rt344
）。
在 拉米夫定治疗中，
最常见的是酪氨酸
-
蛋氨酸
-
天门冬氨酸
-
天门冬氨酸
（
YMDD
）
变异，即由
YMDD
变 异为
YIDD
（
rtM204I
）或
YVDD
（
r tM204V
），并常伴有
rtL180M
变异，且受药物选择而逐渐成为对拉米夫定 耐药的优势株【
4
】
（Ⅰ）。



S
基因变异可导致隐匿性
HBV
感染（
occult HBV in fection
），表现为血清
HBsAg
阴性，但仍可有
HBV
低 水平复制（血清
HBV
DNA
常
<10E4
拷贝
/ml< br>）
【
5
】。



根据
HBV全基因序列差异
≥8%
或
S
区基因序列差异
≥4%
，目 前
HBV
分为
A
～
H
8
个基因型。各基因型又可 分为不同基因亚型。
A
基因型慢性乙型肝炎患
者对干扰素治疗的应答率高于
D
基因型，
B
基因型高于
C
基因型；
A
和
D
基因
型又高于
B
和
C
基因型【
6
】（Ⅰ） 。基因型是否影响核苷（酸）类似物的疗效
尚未确定。



HBV
易发生变异。
在
HBV
感染者体内，
常形成以一个优势株为主的相关 突
变株病毒群，称为准种（
quasispecies
），其确切的临床意义有待进一 步证实。



HBV
的抵抗力较强，但
65
℃< br>10h
、煮沸
10min
或高压蒸气均可灭活
HBV
。
含氯制剂、环氧乙烷、戊二醛、过氧乙酸和碘伏等也有较好的灭活效果。



二、流行病学



HBV
感染呈世界性流行，
但 不同地区
HBV
感染的流行强度差异很大。
据世
界卫生组织报道，全球约20
亿人曾感染过
HBV
，其中
3.5
亿人为慢性
HB V
感
染者，每年约有
100
万人死于
HBV
感染所致的肝衰 竭、肝硬化和原发性肝细胞
癌（
HCC
）【
7
】。



我国属
HBV
感染高流行区，一般人群的
HBsAg< br>阳性率为
9.09%
。接种与
未接种乙型肝炎疫苗人群的
HBsAg< br>阳性率分别为
4.51%
和
9.51%
【
8
】（Ⅲ） 。
我国流行的
HBV
血清型主要是
adrq+
和
adw2< br>，少数为
ayw3
（主要见于新疆、
西藏和内蒙古自治区）；基因型主要为C
型和
B
型【
9
】。



HBV
主要经血和血制品、母婴、破损的皮肤和黏膜及性接触传播【
7
】。围
生（产）期传播是母婴传播的主要方式，多为在分娩时接触
HBV
阳性母亲的血
液和体 液传播
（Ⅰ）
。
经皮肤黏膜传播主要发生于使用未经严格消毒的医疗器械、
注 射器、
侵入性诊疗操作和手术
【
1,10
】
（Ⅱ
-2
）
，
以及静脉内滥用毒品等
（Ⅰ）
。
其他如修足、纹身、扎耳环孔 、医务人员工作中的意外暴露、共用剃须刀和牙刷
等也可传播
（Ⅲ）
。
与HBV
阳性者性接触，
特别是有多个性伴侣者，
其感染
HBV
的 危险性明显增高（Ⅰ）。由于对献血员实施严格的
HBsAg
筛查，经输血或血
液制品 引起的
HBV
感染已较少发生。



日常工作或生活接触 ，如同一办公室工作（包括共用计算机等办公用品）、
握手、拥抱、同住一宿舍、同一餐厅用餐和共用厕 所等无血液暴露的接触，一般
不会传染
HBV
。经吸血昆虫（蚊、臭虫等）传播未被证 实。



三、自然史



人感染HBV
后，病毒持续
6
个月仍未被清除者称为慢性
HBV
感染。 感染
时的年龄是影响慢性化的最主要因素。在围生（产）期和婴幼儿时期感染
HBV
者 中，分别有
90%
和
25%
～
30%
将发展成慢性感染【< br>11
】（Ⅰ）。其
HBV
感
染的自然史一般可分为
3
个期，即免疫耐受期、免疫清除期和非活动或低（非）

2

复制期【12
】。免疫耐受期的特点是
HBV
复制活跃，血清
HBsAg
和
HBeAg
阳
性，
HBV DNA
滴度较高（
>10E5
拷贝
/ml
），血清丙氨酸氨基转移酶（
ALT
）水
平正常 ，肝组织学无明显异常。免疫清除期表现为血清
HBV
DNA
滴度
>10E 5
拷贝
/ml
，但一般低于免疫耐受期，
ALT/
天门冬氨酸氨基转 移酶（
AST
）持续或
间歇升高，
肝组织学有坏死炎症等表现。
非活 动或低
（非）
复制期表现为
HBeAg
阴性，
抗
-HBe< br>阳性，
HBV DNA
检测不到
（
PCR
法）
或低于 检测下限，
ALT/AST
水平正常，肝组织学无明显炎症。



在青少年和成人期感染
HBV
者中，仅
5%
～
10%
发展成慢性，一般无免疫
耐受期。
早期即为免疫清除期，
表现为活动性慢性乙型肝炎 ；
后期可为非活动或
低（非）复制期，肝脏疾病缓解。无论是围生（产）期和婴幼儿时期，或是 在青
少年和成人期感染
HBV
者，在其非活动或低（非）复制期的
HBV感染者中，
部分患者又可再活动，
出现
HBeAg
阳转；
或发生 前
C
或
C
区启动子变异，
HBV
再度活动，但
HB eAg
阴性，两者均表现为活动性慢性乙型肝炎。



儿童和成人
HBeAg
阳性慢性乙型肝炎患者中，于
5
和
10
年后发展 为非活
动或低（非）复制期的比例分别为
50%
和
70%
【
13,14
】（Ⅱ
-3,
Ⅱ
-2
）。在我国
和亚太地区对非 活动或低
（非）
复制期慢性
HBV
感染者自然史的研究尚不充分，
但 有资料表明，这些患者可有肝炎反复发作【
8
】。对一项
684
例慢性乙型肝 炎
患者的前瞻性研究表明，慢性乙型肝炎患者发展为肝硬化的估计年发生率为
2.1%
【
15
】。另一项对
HBeAg
阴性慢性乙型肝炎患者进行平均
9< br>年（
1
～
18.4
年）随访，进展为肝硬化和
HCC
的发生率分别为
23%
和
4.4%
【
16,17
】。发生< br>肝硬化的高危因素包括病毒载量高、
HBeAg
持续阳性、
ALT
水平 高或反复波动、
嗜酒、合并
HCV
、
HDV
或
HIV
感染等【
18-20
】（Ⅰ）。
HBeAg
阳性患者的肝
硬化发生 率高于
HBeAg
阴性者【
1,10,15
】（Ⅱ
-2
）。



慢性乙型肝炎患者中，肝硬化失代偿的年发生率约
3%
，
5
年累计发生率约
16%
【
10
】（Ⅰ）。慢性乙型肝 炎、代偿期和失代偿期肝硬化的
5
年病死率分
别为
0%
～
2 %
、
14%
～
20%
和
70%
～
86%< br>。其影响因素包括年龄、血清白蛋白
和胆红素水平、血小板计数和脾肿大等【
10
】
（Ⅱ
-2
）。自发性或经抗病毒治疗
后
HBeAg
血清 学转换，
且
HBV DNA
持续转阴和
ALT
持续正常者的生存率较 高
【
10,21
】（Ⅰ
,
Ⅱ
-3
）。



HBV
感染是
HCC
的重要相关因素，
HBs Ag
和
HBeAg
均阳性者的
HCC
发
生率显著高于单纯< br>HBsAg
阳性者【
22
】（Ⅱ
-2
）。肝硬化患者发生HCC
的高
危因素包括男性、年龄、嗜酒、黄曲霉素、合并
HCV
或HDV
感染、持续的肝
脏炎症、持续
HBeAg
阳性及
HBV DNA
持续高水平（
≥10E5
拷贝
/ml
）等【
10】
（Ⅰ）。在
6
岁以前受感染的人群中，约
25%
在成年时将发 展成肝硬化和
HCC
【
23
】
（Ⅱ
-2
）
。
但有少部分与
HBV
感染相关的
HCC
患者无肝硬化证据。
HCC
家族史也是相关因素，但在同样的遗传背景下，
HBV
病毒载量更为重要【< br>24
】
（Ⅱ
-3
）。



四、预防



一）乙型肝炎疫苗预防



接种乙型肝炎疫苗是预防
HBV
感染的最有效方法。我国卫生部于
1992
年
将乙型肝炎疫苗纳入计划免疫管理，
对所有新生儿接种乙型肝炎疫苗，但疫苗及
其接种费用需由家长支付；自
2002
年起正式纳入计划免疫，对所有新 生儿免费
接种乙型肝炎疫苗，但需支付接种费；自
2005
年
6
月< br>1
日起改为全部免费。



乙型肝炎疫苗的接种对象主要是新生儿【
25
】，其次为婴幼儿和高危人群

3

（如医务人员、经常接触血液的人员、托幼机构工作人员、器官移植患者、经常
接受输血或血液制品者、免疫功能低下者、易发生外伤者、
HBsAg
阳性者的家庭成员、
男性同性恋或有多个性伴侣和静脉内注射毒品者等）
。
乙型肝炎疫苗全< br>程接种共
3
针，按照
0
、
1
、
6
个 月程序，即接种第
1
针疫苗后，间隔
1
及
6
个
月注 射第
2
及第
3
针疫苗。新生儿接种乙型肝炎疫苗越早越好，要求在出生后24h
内接种。
新生儿的接种部位为大腿前部外侧肌肉内，
儿童和成人为上臂三角
肌中部肌肉内注射。单用乙型肝炎疫苗阻断母婴传播的保护率为
87.8%
【
26
】
（Ⅱ
-3
）。



对
H BsAg
阳性母亲的新生儿，
应在出生后
24h
内尽早注射乙型肝炎免疫球< br>蛋白（
HBIG
），最好在出生后
12h
内，剂量应
≥100 IU
，同时在不同部位接种
10μg
重组酵母或
20μg
中国仓鼠卵 母细胞（
CHO
）乙型肝炎疫苗，可显著提高
阻断母婴传播的效果【
10,2 6,27
】（Ⅱ
-3
）。也可在出生后
12h
内先注射
1< br>针
HBIG
，
1
个月后再注射第
2
针
HBI G
，并同时在不同部位接种一针
10μg
重组酵
母或
20μgCHO
乙型肝炎疫苗，间隔
1
和
6
月分别接种第
2
和第< br>3
针乙型肝炎
疫苗（各
10μg
重组酵母或
20μgCHO< br>乙型肝炎疫苗）【
28
】。后者不如前者方
便，但其保护率高于前者。新生儿在 出生
12h
内注射
HBIG
和乙型肝炎疫苗后，
可接受
HB sAg
阳性母亲的哺乳【
29
】（Ⅲ）。



对
HBsAg
阴性母亲的新生儿可用
5μg
重组酵母或
10μgCHO
乙型肝炎疫苗
免疫；对新生儿时期未接种乙型肝炎疫苗的儿童应进行补种，剂量为
5μ g
重组
酵母或
10μgCHO
乙型肝炎疫苗；对成人建议接种
20μ g
重组酵母或
20μgCHO
乙型肝炎疫苗。
对免疫功能低下或无应答者，< br>应增加疫苗的接种剂量和针次；
对
3
针免疫程序无应答者可再接种
3< br>针，
并于第
2
次接种
3
针乙型肝炎疫苗后
1
～
2
个月检测血清中抗
-HBs
。



接种乙型肝炎疫苗后有抗体应答者的保护效果一般至少可持续
12
年，
因此，
一般人群不需要进行抗
-HBs
监测或加强免疫。但对高危人群可进行抗
-HBs监
测，如抗
-HBs<10mIU/ml
，可给予加强免疫【
30
】（Ⅲ）。



二）传播途径预防


大力推广安全注射（包括针刺的针具），对牙科器械、内镜等医疗器具应严
格消毒。医务人员应按照 医院感染管理中标准预防的原则，在接触患者的血液、
体液及分泌物时，
均应戴手套，
严格防止医源性传播。
服务行业中的理发、
刮脸、
修脚、
穿刺和纹身等用具也 应严格消毒。
注意个人卫生，
不共用剃须刀和牙具等
用品。进行正确的性教育，若性伴 侣为
HBsAg
阳性者，应接种乙型肝炎疫苗；
对有多个性伴侣者应定期检查，加强管 理，性交时应用安全套。对
HBsAg
阳性
的孕妇，应避免羊膜腔穿刺，并缩短分娩时 间，保证胎盘的完整性，尽量减少新
生儿暴露于母血的机会。



三）意外暴露
HBV
后预防【
31
】



在意外接触
HBV
感染者的血液和体液后，可按照以下方法处理：



1
、血清学检测：应立即检测
HBsAg
、抗
-HBs< br>、
ALT
等，并在
3
和
6
个月
内复查。


2
、主动和被动免疫：如已接种过乙型肝炎疫苗，且已知抗
-
HBs≥10mIU
/ml
者，可不进行特殊处理。如未接种过乙型肝炎疫苗，或 虽接种过乙型肝炎疫苗，
但抗
-HBs<10mIU/ml
或抗
-HBs水平不详，应立即注射
HBIG200
～
400IU
，并同
时在 不同部位接种一针乙型肝炎疫苗（
20μg
），于
1
和
6
个 月后分别接种第
2
和第
3
针乙型肝炎疫苗（各
20μg
）。


4



四）对患者和携带者的管理



各级医务人员诊断急性或慢性乙型 肝炎患者时，
应按照中华人民共和国传染
病防治法，及时向当地疾病预防控制中心（
C DC
）报告，并应注明是急性乙型
肝炎或慢性乙型肝炎。建议对患者的家庭成员及其他密切接触 者进行血清
HBsAg
、抗
-HBc
和抗
-HBs
检测，并 对其中的易感者（该
3
种标志物均阴性者）
接种乙型肝炎疫苗。



对急性或慢性乙型肝炎患者，
可根据其病情确定是否住院或在家治疗。
患者
用过的医疗器械及用具（如采血针、针灸针、手术器械、划痕针、探针、各种内
镜及口腔科钻头 等）应严格消毒，尤其应加强对带血污染物的消毒处理。



对慢性
HBV
携带者及
HBsAg
携带者（见本《指南》
“
五、临床诊断
”
），除
不能献血及从事国家有关规定的特殊职业
（如服兵役等）
外 可照常生活、
学习和
工作，但要加强随访。



乙型肝炎患者和携带者的传染性高低，主要取决于血液中
HBV DNA
水平，
而与血清
ALT
、
AST
或胆红素水平无关。对乙型肝炎患者和携带者的随 访见本
《指南》
“
二十一、患者的随访
”
。




五、临床诊断



有乙型肝炎或
H BsAg
阳性史超过
6
个月，现
HBsAg
和（或）
HBV DNA
仍
为阳性者，可诊断为慢性
HBV
感染。根据
HBV
感染者的血清学、病毒学、生
化学试验及其他临床和辅助检查结果，可将慢性
HBV
感 染分为：



一）慢性乙型肝炎



1
、
HBeAg
阳性慢性乙型肝炎血清
HBsAg
、
HBV DNA
和
HBeAg
阳性，抗
-HBe
阴性，血清
ALT< br>持续或反复升高，或肝组织学检查有肝炎病变。



2
、< br>HBeAg
阴性慢性乙型肝炎血清
HBsAg
和
HBV DNA
阳性，
HBeAg
持续
阴性，抗
-HBe
阳性或阴性，血清
ALT
持续或反复异常，或肝组织学检查有肝炎
病变。


根据生化学试验及其他临床和辅助检查结果，
上述两型慢性乙型肝炎也可进
一步分为轻度、 中度和重度（见
2000
年《病毒性肝炎防治方案》【
32
】）



二）乙型肝炎肝硬化



乙型肝炎肝硬化是 慢性乙型肝炎发展的结果，
肝组织学表现为弥漫性纤维化
及假小叶形成，两者必须同时具备才能 作出肝硬化病理诊断。



1
、代偿期肝硬化：一般属
Child-Pugh A
级。可有轻度乏力、食 欲减退或腹
胀症状，
ALT
和
AST
可异常，但尚无明显肝功能失代 偿表现。可有门静脉高压
症，如脾功能亢进及轻度食管胃底静脉曲张，但无食管胃底静脉曲张破裂出血、
无腹水和肝性脑病等。



2
、失代偿期肝硬化：一般属
Child-Pugh B
、
C
级。患者常发生食管胃底静
脉曲张破裂出血、肝性脑病、腹水等严重并发症。多有明显的肝功能失代偿 ，如
血清白蛋白
<35g/L
，胆红素
>35μmol/L
，
ALT
和
AST
不同程度升高，凝血酶原
活动度（
PTA
）
<60%
。



亦可参照
2001
年 《病毒性肝炎防治方案》将代偿期和失代偿期肝硬化再分
为活动期或静止期【
32
】。



三）携带者



1
、慢性
HBV
携带者血清
HBsAg
和
HBV DNA
阳性，
HBeAg
或抗
-HBe
阳
性，但
1
年内连续随访
3
次以上，血清
ALT
和
AST
均在 正常范围，肝组织学检
查一般无明显异常。对血清
HBV DNA
阳性者，应动员其做肝穿刺检查，以便进

5

一步确诊和进行相应治疗。



2
、非活动性
H BsAg
携带者血清
HBsAg
阳性、
HBeAg
阴性、抗
-HBe
阳性
或阴性，
HBV DNA
检测不到（
PCR
法 ）或低于最低检测限，
1
年内连续随访
3
次以上，
ALT
均 在正常范围。肝组织学检查显示：
Knodell
肝炎活动指数（
HAI
）< br><4
或其他的半定量计分系统病变轻微。



四）隐匿性慢性乙型肝炎



血清
HBsAg
阴性，但血清和（或）肝组织中
HBV DNA
阳性 ，并有慢性乙
型肝炎的临床表现。患者可伴有血清抗
-HBs
、抗
-HBe< br>和（或）抗
-HBc
阳性。
另约
20%
隐匿性慢性乙型肝炎患 者除
HBV DNA
阳性外，其余
HBV
血清学标志
均为阴性。诊断 需排除其他病毒及非病毒因素引起的肝损伤。



六、实验室检查



一）生化学检查



1
、
ALT
和
AST
：血清
ALT
和
AST
水平一般可 反映肝细胞损伤程度，最为
常用。



2
、胆红素：通常 血清胆红素水平与肝细胞坏死程度有关，但需与肝内和肝
外胆汁淤积所引起的胆红素升高鉴别。
肝衰竭患者血清胆红素常较高，
呈进行性
升高，
每天上升
≥1
倍正常 值上限
（
ULN
）
，
且
≥10×ULN
；
也可出现胆红素与
ALT
和
AST
分离现象。



3
、凝血酶原时间（
PT
）及
PTA
：
PT
是反映肝脏凝血因子合成功能的重要
指标，
PTA
是
PT
测定值的 常用表示方法，对判断疾病进展及预后有较大价值，
近期内
PTA
进行性降至
40%
以下为肝衰竭的重要诊断标准之一，
<20%
者提示
预后不良。亦有用 国际标准化比值（
INR
）来表示此项指标者，
INR
值的升高与
P TA
值的下降有同样意义。



4
、胆碱酯酶：可反映肝 脏合成功能，对了解病情轻重和监测肝病发展有参
考价值。



5
、血清白蛋白：反映肝脏合成功能，慢性乙型肝炎、肝硬化和肝衰竭患者
的血清白蛋白下降或球 蛋白升高，表现为血清白蛋白
/
球蛋白比值降低。



6
、甲胎蛋白（
AFP
）：明显升高往往提示
HCC
，可用于监测HCC
的发生；
AFP
升高也可提示大量肝细胞坏死后的肝细胞再生，可能有助于 判断预后。但
应注意
AFP
升高的幅度、持续时间、动态变化及其与
ALT< br>、
AST
的关系，并结
合患者的临床表现和
B
超等影像学检查 结果进行综合分析。



二）
HBV
血清学检测



HBV
血清学标志包括
HBsAg
、
抗
-HBs
、
HBeAg
、
抗
-HBe
、
抗
-HBc
和抗
-HBc
IgM
，
目前常采用酶免疫法
（
EIA
）
、
放射免疫法
（
RIA
）
、微粒子酶免分析法
（
MEIA
）
或化学发光法等检测。
HBsA g
阳性表示
HBV
感染；抗
-HBs
为保护性抗体，其
阳性 表示对
HBV
有免疫力，见于乙型肝炎康复及接种乙型肝炎疫苗者；
HBsAg
转阴而抗
-HBs
转阳，
称为
HBsAg
血清学转换；
H BeAg
阳性可作为
HBV
复制和
传染性高的指标；
抗
-H Be
阳性表示
HBV
复制水平低
（但有前
C
区突变者例外）
；
HBeAg
转阴而抗
-HBe
转阳，称为
HBeAg血清学转换；抗
-HBc
IgM
阳性提示
HBV
复制，多见于 乙型肝炎急性期；抗
-HBc
总抗体主要是抗
-HBcIgG
，只要感
染过
HBV
，无论病毒是否被清除，此抗体均为阳性。


为了解有无
HBV
与丁型肝炎病毒
（
HDV
）
同时或重 叠感染，
可测定
HDAg
、
抗
-HDV
、抗
-HD V IgM
和
HDV RNA
。



三）
HBV DNA
、基因型和变异检测


6



1
、
HBV
DNA
定性和定量检测：反映病 毒复制情况或水平，主要用于慢性
HBV
感染的诊断、血清
HBV DNA
及其水平的监测，以及抗病毒疗效。



2
、HBV
基因分型：常用的方法有：
1
）基因型特异性引物
PCR
法；
2
）限
制性片段长度多态性分析法
（
RFLP
）
；
3
）
线性探针反向杂交法
（
INNO-LiPA
）；
4
）
PCR
微量板核酸杂交酶联免疫法；
5
）基因序 列测定法等。但目前国内尚无
经国家食品药品监督管理局（
SFDA
）正式批准的HBV
基因分型试剂盒。



3
、
HBV< br>耐药突变株检测【
33,34
】：常用的方法有：
1
）
HBV
聚合酶区基
因序列分析法；
2
）限制性片段长度多态性分析法（
RF LP
）；
3
）荧光实时
PCR
法；
4
）线性探针反 向杂交法等。



七、影像学诊断



可对肝脏、胆囊、脾脏进行
B
超、电子计算机断层扫描（
CT
）和磁共振成
像（
MRI
）等检查。影像学检查的主要目的是鉴别诊断和监测慢性乙型肝炎的病情进展及发现肝脏的占位性病变如
HCC
等。



八、病理学诊断



慢性乙型肝炎的肝组织病理学特点是：
明显的汇管区炎症，
浸润的炎症细胞
主要为淋巴细胞，少数为浆细胞和巨噬细胞；炎症细胞聚 集常引起汇管区扩大，
并可破坏界板引起界面肝炎
（
interface hepatitis
）
，
又称碎屑样坏死
（
piecemeal < br>necrosis
）。汇管区炎症及其界面肝炎是慢性乙型肝炎病变活动及进展的特征性
病变。小叶内肝细胞变性、坏死，包括融合性坏死和桥形坏死等，随病变加重而
日趋显著。
肝细 胞炎症坏死、
汇管区及界面肝炎可导致肝内胶原过度沉积，
肝纤
维化及纤维间隔形成。
如进一步加重，
可引起肝小叶结构紊乱，
形成假小叶并进
展为肝硬化。



免疫组织化学法检测可显示肝细胞中有无
HBsAg
和HBcAg
表达。
HBsAg
胞浆弥漫型和胞膜型，以及
HBcAg胞浆型和胞膜型表达提示
HBV
复制活跃；
HBsAg
包涵体型和周边型 及
HBcAg
核型表达则提示肝细胞内存在
HBV
。



慢性乙型肝炎肝组织炎症坏死的分级（
G
）、纤维化程度的分期（
S
），可
参照
2001
年《病毒性肝炎防治方案》【
32
】 。目前国际上常用
Knodell HAI
评
分系统，
亦可采用
Is hak
、
Scheuer
和
Chevallier
等评分系统或半定 量计分方案，
了解肝脏炎症坏死和纤维化程度，以及评价药物疗效【
35-38
】。< br>


九、治疗的总体目标



慢性乙型 肝炎治疗的总体目标是：最大限度地长期抑制或消除
HBV
，减轻
肝细胞炎症坏死及肝 纤维化，
延缓和阻止疾病进展，
减少和防止肝脏失代偿、
肝
硬化、
H CC
及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。



慢性乙型肝炎治疗主要包括抗病毒、
免疫调节、
抗炎保肝、
抗纤维化和对症
治 疗，其中抗病毒治疗是关键，只要有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗
病毒治疗。



十、抗病毒治疗的一般适应证【
39-42
】



一般适应证包括：
1
）
HBV DNA≥10E
5
拷贝
/ml
（
HBeAg
阴性者为
≥10E4
拷
贝
/ml
）；
2
）
ALT≥2×ULN
；如用干 扰素治疗，
ALT
应
≤10×ULN
，血总胆红素水
平应
< 2×
ULN
；
3
）如
ALT<2×
ULN
，但肝组 织学显示
Knodell
HAI≥4
，或
≥G2
炎
症坏死。



具有（
1
）并有（
2
）或（
3
）的患者应进行抗病 毒治疗；对达不到上述治疗
标准者，应监测病情变化，如持续
HBV
DNA
阳性，且
ALT
异常，也应考虑抗
病毒治疗（Ⅲ）。


7



应注意排除由药物、酒精和其他因素所致的< br>ALT
升高，也应排除因应用降
酶药物后
ALT
暂时性正常。
在一些特殊病例如肝硬化，
其
AST
水平可高于
ALT
，
对 此种患者可参考
AST
水平。



十一、抗病毒治疗应答【
39-42
】



治疗应答包含多项内容，有多种分类方法。



一）单项应答



1
、
病毒学应答
（
virological response
）
：
指血清
HBV DNA
检测不到
（< br>PCR
法）或低于检测下限，或较基线下降
≥2log10
。



2
、血清学应答（
serological
resp onse
）：指血清
HBeAg
转阴或
HBeAg
血清学转换或HBsAg
转阴或
HBsAg
血清学转换。



3
、生化学应答（
biochemical response
）：指血清
ALT
和
AST
恢复正常。



4
、组织学应答（
histological response
）：指肝脏组织学炎症坏死或纤维化
程度改善达到某一规定值。



二）时间顺序应答



1
、初始或早期应答（
initial or early response
）：治疗
12
周时的应答。



2
、治疗结束时应答（
end-of-treatment response
）：治疗结束时应答。



3
、持久应答（
sustained response
）：治疗结束后随访
6
个月或
12
个月以
上，疗效维持不变，无复发。



4
、
维持应答
（
maintained response
）
：
在抗病毒治疗期间表现为
HBV DNA
检测 不到（
PCR
法）或低于检测下限，或
ALT
正常。



5
、反弹（
breakthrough
）：达到了初始应答，但在 未更改治疗的情况下，
HBV DNA
水平重新升高，
或一度转阴后又转为阳性，可有或无
ALT
升高。
有时
也指
ALT
和
AS T
复常后，在未更改治疗的情况下再度升高，但应排除由其他因
素引起的
ALT
和
AST
升高。



6
、复发（
re lapse
）：达到了治疗结束时应答，但停药后
HBV DNA
重新升
高或 阳转，有时亦指
ALT
和
AST
在停药后的再度升高，但应排除由其他因素引
起的
ALT
和
AST
升高。



三）联合应答（
combined response
）



1
、
完全应答
（
complete response< br>，
CR
）
：
HBeAg
阳性慢性乙型肝炎患者，
治疗 后
ALT
恢复正常，
HBV DNA
检测不到（
PCR
法） 和
HBeAg
血清学转换；
HBeAg
阴性慢性乙型肝炎患者，
治疗 后
ALT
恢复正常，
HBV DNA
检测不出
（
PCR
法）。



2
、部分应答（
partial
response
，
PR
）：介于完全应答与无应答之间。如
HBeAg
阳性慢性乙型肝炎患者，治疗后
ALT
恢复正常，
HBV
DNA<10E5
拷贝
/ml
，但无
HBeAg
血清学转换。



3
、无应答（
non- response
，
NR
）：未达到以上应答者。



十二、干扰素治疗



荟萃分析表明，
HBeAg
阳性患者经普通干扰素
α
（普通
IFNα
）治疗
4
～6
个月后，治疗组和未治疗组
HBV
DNA
转阴率（杂交法）分别为< br>37%
和
17%
，
HBeAg
转阴率分别为
33%< br>和
12%
，
HBsAg
转阴率分别为
7.8%
和1.8%
，其疗
效与基线血清
ALT
水平和肝组织学病变程度呈正相关< br>【
39
】
（Ⅱ）
。
有关
HBeAg
阴性患者 的
4
次随机对照试验表明，治疗结束时应答率为
38%
～
90%，但持久
应答率仅为
10%
～
47%
（平均
24%）【
40,41
】（Ⅰ）。有人报道，普通
IFNα
疗程至少
1
年才能获得较好的疗效【
42-44
】（Ⅱ）。普通
IFNα
（5MU
皮下注

8

射，每日
1
次）治疗慢 性乙型肝炎患者，其中部分患者可出现
ALT
升高，少数
患者甚至出现黄疸。
治疗代偿期乙型肝炎肝硬化患者时，
肝功能失代偿的发生率
为
<1%
【
45
】（Ⅱ）。



国
际
多
中
心
随
机
对
照
临
床
试
验
显
示
，
用
聚
乙
二
醇
化
干
扰
素
α
-2a
（
PegIFNα
-2a
）（
40K D
）治疗
HBeAg
阳性慢性乙型肝炎（
87%
为亚洲人）
48
周并停药随访
24
周，
HBeAg
血清学转换率为
32 %
【
46,47
】；
HBeAg
阴性患
者（
60%
为亚洲人）治疗
48
周后随访
24
周，
HBV DNA<2 ×
10E4
拷贝
/ml
的患
者为
43%
【
48
】，随访
48
周时为
42%
。亚太地区一项Ⅱ期临床研究显示， 每
周
1
次
PegIFNα
-2a
（
40KD
）治疗
24
周，随访
24
周时的
HBeAg
血清学转换< br>率高于普通
IFNα
（
32%
:
25%
，
P <0.05
）【
49
】。单用
PegIFNα
-2b
（12KD
）
或与拉米夫定联合应用治疗
HBeAg
阳性慢性乙型肝炎52
周，
停药后随访
26
周，
两组
HBeAg
血清学转换率均为
29%
【
6
】。
PegIFNα
-2a< br>（
40KD
）在我国已被
批准用于治疗慢性乙型肝炎患者。



对普通
IFNα
治疗后复发的患者，
再用普通
IFNα< br>治疗仍可获得疗效
【
42,50
】
（Ⅱ），亦可换用其他普通干扰素< br>a
亚型、
PegIFNα
-2a
或核苷（酸）类似物治
疗（Ⅲ ）。



一）干扰素抗病毒疗效的预测因素



有下列因素者常可取得较好的疗效：
1
）治疗前高
ALT
水平；2
）
HBV
DNA<2×
10E8
拷贝
/ml
；
3
）女性；
4
）病程短；
5
）非母婴传播；
6
）肝脏纤维化
程度轻；
7
）对治疗的依从性好；
8
）无HCV
、
HDV
或
HIV
合并感染者。其中治
疗前HBV DNA
、
ALT
水平及患者的性别是预测疗效的主要因素
【51-54
】
（Ⅱ）
。
治疗
12
周时的早期病毒学应答 对预测疗效也很重要。



二）干扰素治疗的监测和随访



治疗前应检查：
1
）生化学指标，包括
ALT
、
AST
、胆红素、白蛋白及肾功
能；
2
）血常规、甲状腺功能、血 糖及尿常规；
3
）病毒学标志，包括
HBsAg
、
HBeAg
、抗
-HBe
和
HBV
DNA
的基线状态或水平；
4< br>）对于中年以上患者，应
作心电图检查和测血压；
5
）排除自身免疫性疾病；< br>6
）尿人绒毛膜促性腺激素
（
HCG
）检测以排除妊娠。



治疗过程中应检查：
1
）开始治疗后的第
1
个 月，应每
1
～
2
周检查
1
次血
常规，以后每月检查
1
次，直至治疗结束；
2
）生化学指，包括
ALT
、
AST
等，
治疗开始后每月
1
次，连续
3
次，以后随病情 改善可每
3
个月
1
次；
3
）病毒学
标志，治疗开始 后每
3
个月检测
1
次
HBsAg
、
HBeAg、抗
-HBe
和
HBV DNA
；
4
）其他，每
3
个月检测
1
次甲状腺功能、血糖和尿常规等指标；如治疗前就已
存在甲状 腺功能异常，
最好先用药物控制甲状腺功能异常，
然后再开始干扰素治
疗，
同 时应每月检查甲状腺功能；
治疗前已患糖尿病者，
也应先用药物控制糖尿
病，然后再开 始干扰素治疗；
5
）应定期评估精神状态，尤其是对出现明显抑郁
症和有自杀倾向的患 者，应立即停药并密切监护。



三）干扰素的不良反应及其处理【
53
】



干扰素的主要不良反应包括：



1
、流感样症候群：表 现为发热、寒战、头痛、肌肉酸痛和乏力等，可在睡
前注射
IFNα
，或在注射干扰素 同时服用解热镇痛药，以减轻流感样症状（Ⅲ）。
随疗程进展，此类症状可逐渐减轻或消失。



2
、一过性骨髓抑制：主要表现为外周血白细胞（中性粒细胞）和血小板 减
少。如中性粒细胞绝对计数
≤1.0×10E9/L
，血小板
<50×10E9/L
，应降低
IFNα
剂

9

量 ；
1
～
2
周后复查，如恢复，则逐渐增加至原量。如中性粒细胞绝对计数≤0.75×10E9/L
，血小板
<30×
10E9/L
，则应停药。 对中性粒细胞明显降低者，可
试用粒细胞集落刺激因子
（
G-CSF
）
或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子
（
GM-CSF
）
治疗（Ⅲ）。



3
、精神异常：可表现为抑郁、妄想症、重度焦虑等精神病症状。因此， 使
用干扰素前应评估患者的精神状况，
治疗过程中也应密切观察。
抗抑郁药可缓解此类不良反应（Ⅲ），但对症状严重者，应及时停用
IFNα
。



4
、干扰素可诱导产生自身抗体和自身免疫性疾病：包括抗甲状腺抗体、抗
核抗体和抗胰岛素抗体。
多数情况下无明显临床表现，
部分患者可出现甲状腺疾
病（甲 状腺功能减退或亢进）、糖尿病、血小板减少、银屑病、白斑、类风湿关
节炎和系统性红斑狼疮样综合征 等，严重者应停药。



5
、其他少见的不良反应：包括肾脏损害 （间质性肾炎、肾病综合征和急性
肾衰竭等）、心血管并发症（心律失常、缺血性心脏病和心肌病等）、 视网膜病
变、听力下降和间质性肺炎等，发生上述反应时，应停止干扰素治疗。



四）干扰素治疗的禁忌证



干扰素治疗的绝对禁忌证 包括：妊娠、精神病史（如严重抑郁症）、未能控
制的癫痫、未戒断的酗酒
/
吸毒者、 未经控制的自身免疫性疾病、失代偿期肝硬
化、
有症状的心脏病、
治疗前中性粒细胞计 数
<1.0×
10E9/L
和治疗前血小板计数
<50×
10E9/ L
。



干扰素治疗的相对禁忌证包括：甲状腺疾病、视网膜病、 银屑病、既往抑郁
症史、未控制的糖尿病、未控制的高血压、总胆红素
>51μmol/L特别是以间接胆
红素为主者。



十三、核苷（酸）类似物治疗



一）拉米夫定（
lamivudine
）



国内外随机对照临床试验表明，每日口服
100mg
可明显抑制
HBV DN A
水
平，
HBeAg
血清学转换率随治疗时间延长而提高，治疗
1< br>、
2
、
3
、
4
和
5
年后
H BeAg
血清转换率分别为
16%
、
17%
、
23%
、
28%
和
35%
【
55
】；治疗前
ALT水平较高者，一般
HBeAg
血清学转换率也较高【
56-60
】。长期 治疗可以减轻
炎症，降低肝纤维化和肝硬化的发生率【
1,2
】。随机对照临床试验表 明，本药
可降低肝功能失代偿和
HCC
发生率【
21
】。在失代偿期 肝硬化患者也能改善肝
功能，延长生存期【
61-63
】。国外研究结果显示，拉米夫 定治疗儿童慢性乙型
肝炎的疗效与成人相似，安全性良好【
64,65
】。



对乙型肝炎肝移植患者，移植前用拉米夫定；移植后，拉米夫定与
HBI G
联
用，可明显降低肝移植后
HBV
再感染，并可减少
HBIG剂量。



随用药时间的延长患者发生病毒耐药变异的比例增高（第< br>1
、
2
、
3
、
4
年分
别为
14%
、
38%
、
49%
和
66%
）【
5 5,66,67
】，从而限制其长期应用。部分病
例在发生病毒耐药变异后会出现病情加重，少 数甚至发生肝功能失代偿【
68
】。
另外，部分患者在停用本药后，会出现
H BV
DNA
和
ALT
水平升高【
69
】，个
别患 者甚至可发生肝功能失代偿。我国
SFDA
已批准拉米夫定用于肝功能代偿
的成年慢性 乙型肝炎患者。



二）阿德福韦酯（
adefovir dipivoxil
）



目前临床应用的阿德福韦酯是阿德福韦 的前体，
在体内水解为阿德福韦发挥
抗病毒作用。阿德福韦酯是
5'-
单磷酸 脱氧阿糖腺苷的无环类似物。随机双盲安
慰剂对照的临床试验表明，在
HBeAg
阳性 慢性乙型肝炎患者，口服阿德福韦酯

10

可明显抑制
HBV DNA
复制
【
70
】
，
应用
1
、
2
、
3
年时的
HBV DNA
转阴率
（
<1000
拷贝
/ml
）分别为
28%
、
45%
和
5 6%
，
HBeAg
血清学转换率分别为
12%
、
29%和
43%
；其耐药发生率分别为
0%
、
1.6%
和3.1%
【
71
】；治疗
HBeAg
阴性者
1
、
2
、
3
年的耐药发生率分别为
0%
、
3.0%< br>和
5.9%
～
11%
【
72-74
】。本药对拉米夫定耐药变异的代偿期和失代偿期肝硬化患者均有效【
75,76
】。在较大剂量
时有一定肾毒性，
主要表现为血清肌酐的升高和血磷的下降，
但每日
10mg
剂量
对肾功能影响较小【
77
】，每日
10mg
，治疗
4 8
～
96
周，约有
2%
～
3%
患者血
清肌 酐较基线值上升
>0.5mg/dl
（
44.2μmol/L
）。因此，对应 用阿徳福韦酯治疗
者，应定期监测血淸肌酐和血磷。



阿德福韦 酯已获我国
SFDA
批准用于治疗慢性乙型肝炎，其适应证为肝功
能代偿的成年慢性乙 型肝炎患者。
本药尤其适合于需长期用药或已发生拉米夫定
耐药者。



三）恩替卡韦（
entecavir
）


< br>恩替卡韦是环戊酰鸟苷类似物。
Ⅱ
/
Ⅲ期临床研究表明，
成人每日口服
0.5mg
能有效抑制
HBV DNA
复制，疗效优于拉米夫定【
7 8,79
】；Ⅲ期临床研究表明，
对发生
YMDD
变异者将剂量提高至每日< br>1mg
能有效抑制
HBV DNA
复制
【
80
】。
对初治患者治疗
1
年时的耐药发生率为
0
，但对已发生
YMDD
变异患者治疗
1
年时的耐药发生率为
5.8%
【
81
】。我国
SFDA
已批准用于治疗慢性乙型肝炎患
者。



四）应用核苷（酸）类似物治疗时的监测和随访



治疗前检查：
1
）生化学指标包括
ALT
、
AST
、胆红素、白蛋白等；
2
）病
毒学标志包括
HBeAg
、抗
-HBe
和
HBV
DNA
的基线状态或水平；
3
）根据病 情
需要，检测血常规、磷酸肌酸激酶和血清肌酐等。另外，有条件的单位治疗前后
可行肝组织学 检查。



治疗过程中应对相关指标定期监测和随访，以评价疗效和提高依 从性：
1
）
生化学指标治疗开始后每月
1
次，连续
3
次，以后随病情改善可每
3
个月
1
次；
2
）
病毒 学标志治疗开始后每
3
个月检测
1
次
HBsAg
、
HBeAg
、
抗
-HBe
和
HBV
DNA
；3
）根据病情需要，检测血常规、血清磷酸肌酸激酶和肌酐等指标。



无论治疗前
HBeAg
阳性或阴性患者，
于治疗
1
年时仍可 检测到
HBV DNA
，
或
HBV
DNA
下降
< 2log10
者，应改用其他抗病毒药治疗（可先重叠用药
1
～
3
个 月）。但对肝硬化或肝功能失代偿患者，不可轻易停药。



十四、免疫调节治疗



免疫调节治疗是慢性乙型肝炎治疗的重要 手段之一，
但目前尚缺乏乙型肝炎
特异性免疫治疗方法。胸腺肽
α1
可增强非 特异性免疫功能，不良反应小，使用
安全，对于有抗病毒适应证，但不能耐受或不愿接受干扰素和核苷（ 酸）类似物
治疗的患者，有条件可用胸腺肽
α11.6mg
，每周
2
次，皮下注射，疗程
6
个月
（Ⅱ
-3
）。



十五、其他抗病毒药物及中药治疗



苦参素
（氧化苦参碱）
系我国学者从中药苦豆子中提取，
已制成静脉内和肌
肉内注射剂及口服 制剂。
我国的临床研究表明，
本药具有改善肝脏生化学指标及
一定的抗
HBV
作用
【
82-84
】
。
但其抗
HBV
的确 切疗效尚需进一步扩大病例数，
进行严格的多中心随机对照临床试验加以验证。



中医中药治疗慢性乙型肝炎在我国应用广泛，
但多数药物缺乏严格随机对照
研究，其抗病毒疗效尚需进一步验证。


11