治疗尖锐湿疣的医院乳腺癌生物学指标的临床意义

2021年2月1日发(作者：华旗山楂果茶)
乳腺癌生物学指标的临床意义


安徽省立医院

程广源




提示：为什么不同的人患同样一种乳腺癌， 其自然发展史、生物学行为及对治疗
的反应和结果等会有所不同？随着分子生物学与临床结合日趋紧密， 肿瘤生物学指标为人
们揭开了其神秘的面纱。


传统的肿瘤解剖分期
（包括肿瘤大小、
淋巴结转移数目等）
对于预测肿瘤复发转移是临
床上较成熟的风险 评估指标。临床证实，组织病理学看起来一样的乳腺癌，其自然发展史、
生物学行为及对治疗的反应和预 后等会有所不同。
随着分子生物学与临床结合日趋紧密，
肿
瘤生物学指标（包括
ER
、
PR
、
HER-2
、增殖指标等）为人们揭开了其神秘的面 纱，肿瘤生物
学指标不仅能够判断肿瘤的预后，
还能够预测肿瘤对治疗的反应，
并为肿 瘤的个体化治疗提
供依据，
其价值己经超过了解剖分期，
是目前临床研究的方向与重点 。
今将有关乳腺癌生物
标志物的临床意义作一概述。


一．指导乳腺癌内分泌治疗的标志物

1
．
ER
（雌激素受体）、
PR (
孕激素受体
)
：
ER
、
PR
的检测实现了内分泌预见性
的治疗。乳腺癌一 线内分泌治疗
ER
、
PR
均阳性者有效率为
60%
～
70%
。
ER
阳性
PR
阴
性或
ER
阴性
PR
阳的乳腺癌患者有效率
20%
～
30%
；
ER
阴性病人有效率仅为
5%
左右。
说明
ER
、
PR< br>阳性的乳腺癌患者对内分泌治疗尤为显著。

ER
、
PR
不仅 是一项很重要的乳腺癌内分泌治疗的预先性标志物，
而且也是一项预
示预后的标志物。恶性程度 较低的高分化乳腺癌组
ER
、
PR
阳性率明显高于低分化癌
组；淋巴 结转移组
ER
、
PR
阳性率低于无转移组；
ER
、
PR
阴性者预后差。研究表明
ER
、
PR
均为判断乳腺癌患者预后较 好的指标。

2
．
AR (
雄激素受体
)
：
AR
检测水平与孕酮类药物有效率呈正相关，而与
PR
水平
无关。乳腺癌中
AR
大多与
ER
、
PR
同时表达，只有少于
10%
的癌组织单独表达
AR
。一
般来说，
若肿瘤表达
AR
，
预后较好
.
研究表明原发性乳腺癌中
AR
的表达水平是预测肿< br>瘤对甲孕酮治疗反应的独立指标。孕酮类药物是通过
AR
而产生抑制肿瘤细胞生长的作用。
AR
水平不会因肿瘤转移而下降，因而
AR
水平是选择孕酮类药物 治疗的有效指
标。

3
．
PS2
基因
：又称雌激素 诱导基因。
PS2
蛋白是雌激素依赖细胞所分泌的一种由
84
个氨基酸组成的 蛋白
,
分子量为
7KD
，结构稳定。
PS2
蛋白是乳腺雌 激素调节系统
成员之一。
乳腺癌
PS2
阳性表达率为
43%
～
58%
。
许多研究证实
PS2
蛋白的阳性表达与
月经状态 相关，绝经前的患者较绝经后的患者
PS
2
阳性率高。这一现象被认为是绝经
前妇女的血循环中雌激素水平较高所引起。

PS2
主要在小于
2cm
肿瘤和分化好的肿瘤（组织学为Ⅰ、Ⅱ级）中表达。研究表
明
PS2
蛋白表达阳性的 乳腺癌，激素治疗敏感性高。因
PS2
基因表达与
ER
、
PR
存在
密切相关，即
ER
、
PR(+)
的乳腺癌，总的看来
PS2
也是阳性表达。
ER
、
PR(-)
而
PS2
很少呈阳性表达，仅约
4%
。选用内分泌治疗还是选用化疗，目前检测
PS2
、
ER
和
PR
已成为决定性手段。检测
PS2
可以补充ER
、
PR
的不足，
ER
、
PR
、
P S2
三者结合检测可
达到满意的效果
.
未停经患者的雌激素水平较高，能 有效诱导
PS2
的表达。
PS2
表达可以反映肿瘤
分化，
P S2
表达越高提示癌细胞分化越好，预后也好。在未停经的乳腺癌患者
PS2
的
高表达与生存期呈正相关。原发癌
PS2
的低表达或缺如，生存期短。
PS2
、
ER
、
PR
阴
性的乳腺癌预后差
.
因此PS2
的检测可作为乳腺癌抗雌激素治疗、
判断预后的一项预
测指标，尤其对未停 经患者的内分泌治疗有一定指导意义。


二．辅助乳腺癌诊断的标志物

1
．
CA
15-3

抗原
：
CA
15-3

是一种类黏蛋白膜型糖蛋白，由肿 瘤细胞分泌入血的一种
乳腺癌相关抗原，但可能存在于多种腺癌内，如乳腺癌、胰腺癌、卵巢癌、肺腺癌 、
肝癌。
CA
15-3
在健康人群血清水平参考值为
30
/ ml
。一般认为早期乳腺癌
CA
15-3
诊断阳
性率较低，
但特异性优于癌胚抗原
（
CEA
）
。
仅有个别报道早期无转移乳腺癌 病例
CA
15-3
增高。
据文献报道乳腺癌术前检测总阳性率为
27 .5%
～
65.9%
。
60%
～
80%
进展期乳腺 癌
患者的
CA
15-3
血清水平高于
30
/ml
。 低分化腺癌阳性率较高，存在恶性程度高而较敏
感的趋势。
肝转移特别是骨转移血清
C A
15-3
显著升高，
阳性率可达
100%
，
如浓度
>100
/ml
几乎可认为一定有转移。它可比临床及影像学诊断早
48
个 月发现转移、复发癌灶。
其含量升高幅度越大则存在远处转移的可能性越大。因此，检测血清
C A
15-3
能较早地
发现乳腺癌复发或转移，对监测疗效及预后判断有一定的临床意义 ，是进展期乳腺癌
的一个独立预测指标。少数非恶性乳腺疾病患者
CA
15-3
可升高，一般低于
40
/ml
，但
临床应对
CA
15-3
阳性的良性病变要高度重视。

2
．癌胚抗原
(CEA)
：对乳腺不同类型病变组织
CEA
免疫组化检测结果表明，正
常导管上皮
C EA
均为阴性，随上皮增生和异型程度加重，
CEA
表达的强度和阳性率均
逐 渐递增，至导管内癌达高峰。轻度增生仅偶见弱阳性表达，中度增生组有少量呈阳
性表达，强阳性表达主 要见于癌，偶见于重度增生组病变。重度增生组的
CEA
阳性率
水平已接近于癌，对其中
CEA
呈强阳性表达的病变应视为可疑早期乳腺癌的监测对象。

不典型增生在形态上虽不是癌，但从增殖活性角度看，它已由正常的细胞增殖过
程中逸脱出来进入增殖亢 进状态。特别是重度不典型增生，根据细胞增殖活性，提示
具有更大的癌变潜能的病变，这与上述
CEA
阳性表达是一致的。免疫组化检测
CEA
有
助于乳腺癌的早期诊断。

u
u
u
u
3
．
PRL
（泌乳 素）
：近年来泌乳素与乳腺肿瘤关系的研究日益受到关注，临床和
实验研究已证明，约
70%
人乳腺癌组织中存在泌乳素受体。研究显示：①乳腺癌泌乳
素受体阳性率与腋淋巴结转移 呈正相关，腋淋巴结转移
3
个以上时，泌乳素受体阳性
率较无转移者显著增加。
表明乳腺癌泌乳素受体阳性，
预示肿瘤的侵袭转移能力较强。
②泌乳素受体阳性率与乳腺癌分 化程度呈负相关，与肿瘤大小呈正相关。表明乳腺癌
泌乳素受体阳性预示肿瘤生长、
繁殖作用力 强而迅速。
③泌乳素受体阳性率与临床
TNM
（肿瘤、
淋巴结、
远处 转移）
分期有关，
表现为临床期别越高泌乳素受体阳性率越高。

约
70%
的乳腺癌组织含有免疫活性的
PRL
，并存在自
/
旁分泌环， 乳腺癌细胞自身
也能产生
PRL
诱导蛋白分泌
PRL
，
PR L
与其受体结合可促进乳腺癌细胞的生长、繁殖，
加速其浸润和转移，促进乳腺癌的发展。有报 道血清
PRL
含量增加，可刺激乳腺癌细
胞内多种活性物增加，使其生长、代谢旺盛。 高血清
PRL
水平与肿瘤恶化，产生耐药
性及生存期缩短有关，临床上使用
P RL
拮抗剂对治疗晚期转移性乳腺癌有效。相反低
水平的血清
PRL
，对预防 乳腺癌的发生具有保护作用。

研究表明，血清
PRL
增高者
,患乳腺癌的危险性增加
2
倍多；患良性上皮增生者
的危险性增加
1.7< br>倍；患良性纤维细胞增生者的危险性增加
1
倍。提示血清
PRL
含量< br>增高是促进乳腺癌发展的重要因素。

4
．
BRCA
1
(
肿瘤易感基因
)
：< br>BRCA
1
是近年来发现的重要肿瘤抑制基因，对细胞周
期起着负调控作用。野 生型
BRCA
1
可诱导凋亡并抑制雌激素依赖型转录通路，该通路
与乳腺上皮 细胞增生有关，
BRCA
1
基因突变后抑制作用丧失可导致细胞恶性转化和肿
瘤的发生
,
与乳腺癌、
卵巢癌发生有密切关系
,BRCA
1
基因突变者患癌风险远高于普通
群体
,
且风险逐年增高。

BRC A
1
基因突变可造成乳腺癌和卵巢癌易感性增高，其遗传性状是以常染色体显
性遗传方 式遗传给子女。大约有
45%
的家族性乳腺癌和
90%
的遗传性乳腺癌检测出
BRCA
1
基因突变。
BRCA
1
突变基因携带者至
60
岁时，乳腺癌累积发病率达
54%
，卵巢癌
为
30%
。
在
70
岁以前有
82%
～
87%
可能发生乳腺 癌，
有
44%
可能发生卵巢癌。
检测
BRCA
1
基 因对于乳腺癌、卵巢癌患病风险评估、发病监测、早期筛查、早期诊断与治疗具有
重要的临床意义。
美国密执安大学等研究报道，大约有
60
万美国妇女具有易引起乳腺癌的遗传缺 陷，对
200
个家庭进行了
BRCA-1
基因缺损的筛选，研究表明如妇女带 有此种基因缺损者，其
50
岁
以前患乳腺癌的可能性将为
59%
，在
65
岁前患乳腺癌的可能性为
80%
，而对一般妇女来说，
这种可能 性分别为
2%
和
6%
。
如果病人血液或组织中含有
BRC A
－
1
基因突变，
其子女也能查
到
BRCA
－1
基因突变，
那么她的子女就处于高危险的状态。
一个含有
BRCA－
1
遗传突变基因
的人，一生中发生乳腺癌的机会大于
80
％， 发病年龄比较早，同时伴有卵巢癌的机会较多。
对具有此种基因缺损的人群定期检查，就可做到早发现和 早期治疗。