苦瓜汁减肥胶质瘤的分子病理分类和靶向治疗研究

2021年2月1日发(作者：腰间盘突出治疗偏方)
胶质瘤的分子病理分类和靶向治疗研究

江涛赵雅度

随着人类基因组计划的完成，蛋白质组计划的启动，微

阵列
(microarray)
技术的发展，对人体实体性肿瘤瘤细胞信

号传导通路有了更加深入地研究，对其表面受体变化、生长

因子、抑癌基因、癌基因变化作出的诊断，可以反映出某一具

体的肿瘤细胞恶性生物学行为，如：分化异常、无限生长、转

移侵袭、抗化疗药物与放疗敏感性等瘤细胞的相关生物信

息，是对传统病理分类诊断的重要补充¨
?
。

分子病理是对瘤细胞进行上述指标的检测，是在组织

病理基础上进行亚分类，这种分类可以指导我们对实体性肿

瘤进行个体化综合治疗∞
4 o
。多年的临床实践表明∞
o
，单纯

手术治疗胶质瘤疗效颇不理想，必须采取综合治疗方案，包

括：手术、放射治疗和化学药物治疗，手术与放射治疗临床上

都为局部治疗，而化疗 是一种全脑治疗
(
全身治疗
)
，在预防

术后胶质瘤复发、侵袭性生长起着一定作用。由于基因治疗

还有许多技术问题需要解决，尚待定论。目前，被认为最有

前途的另一种临床治疗方法为免疫治疗，这种技术在美国已

进入临床Ⅲ期，预计将会有新的进展。

人体实体性肿瘤在分子病理指导下的个体化综合治疗

方案已取得了重大进展¨’9o
。表皮生长因子受体
(EGFR)
是

目前研究最多的靶点，许多癌细胞表面有
EGFR
的表达或过

度表 达，
43
％～
89
％的肺癌患者存在
EGFR
过度表达。针 对

胶质细胞起源

．综述．

EGFR
的分子靶向治疗的药物可分为两类：一类是酪氨酸激

酶抑制剂
(tyrosine kinase inhibitor
，
TKI)
，与细胞内酪氨酸激

酶结合并其功 能抑制，
TKI
已于
2003
年在美国上市，
2005
年< br>
在我国上市；另一类是人工合成的单克隆抗体
(MAb)
，可与

EGFR
的细胞外结合区域结合，从而阻断配体与
EGFR
的结
< br>合与活化，
MAb
已于
2004
年在美国上市。这样不论细胞外

阻断
EGFR
的结合或抑制细胞内酪氨酸激酶功能，均可影响

癌细胞的信号传递系统，从而抑制癌细胞的增殖、分化、侵袭

性生长。以上两种针对
EGFR
的分子靶向治疗的药物可明

显提高患者的生存质量并改善患者的症状。另一个成功的

例子是乳腺癌的靶向治疗， 美国
FDA
新近批准的针对
HER
一

2
／
NEU
阳性的乳腺癌患者的新药群司珠单抗
(trastuzumab)
，

可以明显提高
HER-2
／
NEU
阳性乳腺癌患者的疗效。

关于胶质瘤的靶向分子治疗，也取得了重要进展。胶质

瘤从始祖细胞发生、发展为胶质母细胞瘤的主要环节¨“”
o
见图
1
：简要说明了始祖胶质瘤细胞发生、发展为胶质母细

胞的主要过程和关键基因的变化。始祖胶质瘤细胞发生、发

展为胶质母细胞瘤主要有两种起源，一种是以
EGFR
起源，

直接发展为胶质母细胞瘤，另一种是以
v53
突变，发展为间

变星形细胞瘤后者再发生肿瘤抑癌基因
PTEN
的突变，进一

步发展为胶质母细胞瘤。

LOHl7p p53
变异
(>65
％
) RGRF
过表达，倍增
LOHl7p
pDGF-A
，
PDGF
—
a p53
突变

l
过表达
(-60
％
) MDM2
倍增
(<10
％
)
J
过表达
(
～
50
％
)
星形细胞癌
(WHO
Ⅱ级
)
LOHl3q LOHl9q(
一
65
％
) p16
丢失
(30
％～
40
％
) LOHl0
／
PTEN
RB
变异●
LOH9p
(CDKN2A
／
B)
退行性变星形细胞瘤
PDGF
—
R
Ⅱ

LOH9p LOHl0
／
PTEN
PDGF
VEGF
(CDKN2A
／
B)I DCC
失表达
(
～
50
％
) LOHloq
／
PTEN(
一
80
％
)
、
i PDGFR-IX
倍增
(<10
％
) RB
变异

I
继发胶质母细胞瘤原发胶质母细胞瘤其他来源的胶质母细胞瘤

(WHO IV
级
) (WHO IV
缀
) (wHO
Ⅳ级
)
巨细胞胶质母细胞瘤

新生儿胶质母细胞瘤

其他原发的年轻患者胶质母细胞瘤

图
1
胶质细胞发生胶质母细胞瘤机制

作者单位：
100050
首都医科大学附属北京天坛医院神经外科中

心北京市神经外科研究所

通信作者：江涛，
Email
：
jiangta0369@sohu
，
eom
据图
1
所示主要基因的变化过

程，各国科学家开展了针对胶质母细

胞瘤关键基因靶向治疗的药物研究，

表
1
中所列药物已进入临床Ⅱ期研

究，相信在不远的将来，胶质瘤的靶向

药物治疗将给患者带来福音‘
14,6]
。

目前，神经分子病理诊断通过分

子生物学手段检测在某些胶质瘤治疗

中也取得了重大进展，联合丢失
1P
和

19q
的单纯少枝胶质细胞瘤患者对化

疗敏感，可以明显延长其生命周期，中

位生存期为
123
个月，其中
1P
完整存

在伴有
053
变异的患者，中位生存期

为
71
个 月；
lp
完整存在无
p53
变异的

患者，中位生存期为
16
个月。
1P
和

19q
及
053
的分子病理检测在较大的

神经肿瘤中心已经成为常规检查，可

以有效地指导少枝胶质细胞瘤的化疗

与预测少枝胶质细胞瘤患者的存活

期‘
7,15
】
。

万方数据

虫堡生< br>E
型叁圭：
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!
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表
1
目前正在研究的胶质母细胞瘤靶向治疗药物

靶点部位药物

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂
Gefitinib，
Erlotinib
磷酸肌醇三激酶抑制剂
CCI-779
，
RAD-001
转移酶抑制剂
SCH66336
，
RI 15777
血管内皮生长酪氨酸激酶抑制剂
SU5416
，
PTK787
整合素拈抗剂
Thalidomide
，
EMDl21974
内皮素受体拮抗剂
Atrasetan
金属蛋白酶基质受体拮抗剂
Mari mastat
，
Metastat
，
Prinomastat
蛋白体抑制因子
PS341
环氧合酶抑制剂
Celecoxib
世界卫生组织
(WHO)
于
1979
、
1993
、
2000
年先后颁布

了三版《神经系统肿瘤组织学分类》¨
?
。< br>1979
年版分类是

以肿瘤的纯形态学改变为基础，
1993
年版分类特点是免疫

组织化学技术广泛应用到了神经系统肿瘤的病理诊断中，使

得胶质瘤的诊断和鉴别诊断更加精确，也增补了一些新的肿

瘤类型。
2000
年版分类特点是在内容上增加了大量的分子

病理学研究结果。

2000
年版修订的神经系统肿瘤的分类改变了过去单纯

的组织学分类和病理分级的形式，形成了以临床病理学为基

础、与分子病理学相互联系的分类∞川。例如，星形细胞瘤

弥漫浸润性生长，手术很难做到全部切除，术后容易复发，肿

瘤的恶性程度可能升级。分子病理学的研究结果表明，这类

患者的预后并不完全相同。分化较好的星形细胞瘤演变成

胶质母细胞瘤，关键基因变化是
p53
发生突变，是继发胶质

母细胞瘤发生的始动基因。年轻的胶质瘤患者，
p53
发生突

变，对放疗与化疗相对敏感，相对存活期长；而
EGFR
过度表

达的胶质母细胞瘤的老年患者，对放疗与化疗反应差，存活

期短㈣。

传统病理学主要是以形态学为基础，虽然借助于很多高

新技术，如免疫组化学、透射电镜、免疫电镜、形态学分析等

手段，但是，所能提供的信息局限于瘤与非瘤、良性瘤与恶性

瘤、肿瘤的来源、分类与分级等。随着社会和医学的发展，这

些信息已经满足不了患者和医生的需要，患者及其家属希望

了解肿瘤的预后、生存期长短及生存质量等，医生希望获得

可依据的信息，以便对个体设计切实可行的治疗方案¨
o
。如

上所述，形态学上诊断相同的同一种肿瘤，其命运是不同的，

包括预后、是否适合手术治疗、对放疗和化疗是否敏感等都

存在很大的差异，这些与肿瘤的基因和
(
或
)
蛋白水平上的

改变，即肿瘤的生物学行为有关，由此对肿瘤分子病理学的

需要突湿出来‘
2
’
0
’
7
’
”
’
”
o
。分子病理学通过个体化肿瘤细胞

的免疫组化标志物、染色体标志物、基因标志物，在基因和

(
或
)
蛋白水平上对肿瘤细胞的受体、生长因子、抑癌基因、

癌基因等变化进行检测，依据这些指标，精确地判断某一具

体肿瘤细胞的生物学行为，有针对性地设计不同的治疗方

案，因此，这种治疗方案是在分子病理指导下的个体化综合

治疗方案。举例说明：如：
ki-67
是一种细胞增殖核抗原，也

是目前较为肯定的核增殖标志基因，属非组蛋白，近核仁区。

分子病理检测，某一肿瘤标本
ki-67
表达阳性，说明胶质瘤处

于
s
期细胞较多，这类患者在治疗上，不宜于手术后放疗，而

应在放疗之前选择对
s
期细胞敏感的化疗药物，先杀灭
s
期

细胞后，再进行放疗，形成一种新的序贯疗法，它有别于传统

的恶性胶质瘤序贯疗法，即：手术、放射治疗、化学治疗。

目前，神经分子病理在临床上的应用尚未获得
WHO
的

认同，但实际上，有些较大的神经肿瘤治疗中心，已在广泛应

用分子病理诊断，并作为传统组织病理诊断的重要补充旧
1
。

WHO
没有采纳分子病理诊断的一个重要原因是：肿瘤细胞

是一种突变的异常细胞，这种异常细胞在基因水平上的改变

使其表达发生紊乱，导致同一类肿瘤的生物学行为的个体差

异较大，在制定共同诊断与判断预后标准方面存在很多困

难Ⅲ
1
。在这里，我们强调传统的形态病理学诊断是金标准，

坚持分子病理不能与传统的常规病理分离，要以常规的
HE
染色为基础，配合特殊染色、免疫组化和肿瘤细胞的增殖动

力学检测、染色体检测。因此，今后胶质瘤治疗的发展方向

将是：加强胶质瘤的分子病理研究，开发出靶向治疗的药物，

采取个体化综合治疗方案，以提高胶质瘤疗效。

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